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1、双酚A对胚胎干细胞及其向乳腺上皮细胞早期分化的影响杨淋清罗凌凤2龚春梅3吴德生黄海燕刘建军张文昌2庄志雄1*1、深圳市疾病预防控制中心现代毒理学重点实验室、深圳市卫生毒理学重点实验室，广东，深圳, 5180552、福建医科大学公共卫生学院职业与环境卫生学系，福建，福州，3500043、深圳市慢性病防治中心,广东，深圳，518020*通讯作者：目的双酚A(bisphenol A ,BPA)广泛存在于人类生存环境中，动物实验研究表明一定剂量的 BPA可以抑制胚胎发育，并且围生期接触BPA可以导致子代实验动物乳腺发育异常，进而增加成年 后罹患乳腺癌的风险。本研究拟通过体外研究的手段探讨BPA尤其在其
2、低剂量条件下对胚胎干细胞 及其定向分化为乳腺上皮细胞过程的影响，为全面评价BPA安全性提供实验基础材料和方法本 研究应用小鼠胚胎干细胞(mouse embryonic stem cell, mESC)和人类胚胎干细胞为研究对象，开展 系列相关的体外实验观察双酚A的潜在毒性效应，首先应用胚胎干细胞实验方法(embryonic stem cell test, EST)评价BPA的胚胎毒性，同时观察双酚A对小鼠胚胎干细胞形成的拟胚体中三个胚层标志 基因表达的影响；进一步建立人类胚胎干细胞定向分化为乳腺上皮细胞的体外模型，并观察低剂量 BPA对人类胚胎干细胞及其定向分化为乳腺上皮细胞过程的影响。结果E
3、ST结果显示BPA具有一 定的胚胎毒性，低剂量BPA可以影响中胚层标志基因Flk-l、Gata-1的表达，提示其胚胎毒性的主 要靶器官可能与中胚层起源的器官相关；成功建立人类胚胎干细胞定向分化为乳腺上皮细胞的体外 模型，并发现虽然低剂量BPA对人类胚胎干细胞及其相关分子标志无明显影响，但可以影响其定向 分化为乳腺上皮细胞的过程，可以导致分化后的乳腺上皮细胞多能性标志OCT4和NANOG蛋白表 达水平上调，同时乳腺上皮细胞特征性标志/乳腺癌特异性抑癌基因E-cadherin蛋白表达下调。结论 综上所述，我们应用体外研究的方法证实BPA具有一定的胚胎毒性，同时低剂量BPA对乳腺早期 分化过程具有一定的影响，结果提示乳腺上皮细胞早期分化过程接触低剂量BPA可以使癌变风险增 高。关键词：双酚A胚胎干细胞乳腺上皮细胞乳腺癌基金项目：国家自然科学基金(，)，深圳市科技研发资金基础研究计划项目(JCA),深圳市科技 计划项目()