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1、TS-MF-1005-00曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片）工艺规程山西信谊制药质量确保部二OO二年目 录1、 产品名称、剂型、规格和性状2、 处方和依据3、 生产工艺步骤4、 操作过程及工艺条件5、 设备一览表及关键设备生产能力6、 工艺（环境）卫生、技术安全及劳动 保护7、 原辅料消耗定额、技经指标及计算方法8、 包装要求、说明书、贮藏方法9、 原辅料、中间产品及成品质量标准和技术参数10、 劳动组织和岗位定员11、 支持文件曲克芦丁羟丙茶碱片（双塞通片）工艺规程1、产品概况：1.1 产品名称：复方维脑路通片（曲克芦丁羟丙茶碱片）汉语拼音：Fufang Weinaolutong Pian英文名
2、称：Compound Vinoruton Tablets商品名：双塞通片1.2 规 格：每片含维脑路通（曲克芦丁）45mg、二羟丙茶碱60mg、香豆素2.5mg1.3 实施标准：山西省药品标准1990年版剂 型：薄膜包衣片1.4 含量程度：维脑路通吸收度应在0.15以上,二羟丙茶碱吸收度应在0.52-0.69之间。1.5 性 状: 本品为深红色薄膜包衣片,除去外层，基片显黄色。1.6 使用期: 三年2、处方和依据（见下页）4.1 处方: 原辅料名称 用量 原辅料处理 维脑路通 450.0g 二羟丙茶碱 600.0 g 过80目筛 香豆素 25.0 g 淀 粉 600.0g 过100目筛 70%
3、乙醇 170ml 硬脂酸镁 10.0g 过40目筛 滑石粉 10.0g制成10000片，再薄膜包衣4.2 每片成份及含量:序号成 份每40万片处方量每80万片处方量每片含量1维脑路通18.0kg36.0kg45.0mg2二羟丙茶碱24.0 kg48.0 kg60.0 mg3香 豆 素1.0 kg2.0 kg2.5 mg4淀 粉24.0kg48.0kg60.0mg5硬脂酸镁0.4kg0.8kg1.0mg6滑 石 粉0.4 kg0.8kg1.0mg7薄膜包衣料0.8 kg1.6 kg2.0 mg总 量68.6 kg137.2 kg171.5 mg2.3 制粒处方：序号原辅料名称每40万片处方量每2
4、00万片处方量1234567维脑路通二羟丙茶碱香豆素淀粉75%乙醇硬脂酸镁滑石粉18.024.01.024.04000ml0.40.4185=90.0245=120.01.05=5.0245=120.04000ml5=20l0.45=2.00.45=2.0总 量67.867.85=339.02.4 依据:山西省药品标准1990版二部。3、生产工艺步骤图：3.1 生产工艺总步骤图:（见下页）薄膜包衣塑瓶包装12片/板外包装3板/小盒 5小盒/中盒装箱40中盒/纸箱分析室成品入库压片8.0平凹型园冲前处理(原辅料)制粒沸腾干燥法QA抽样(颗粒)QA抽样(片芯)QA抽样(半成品)QA抽样(成品)3.
5、2 制粒生产工艺步骤图(40万片/锅)维脑路通 淀粉 二羟丙茶碱 香豆素 75%乙醇QA抽样混合30分钟高效湿法混合制粒沸腾干燥称量 0.4过40目筛称量18.0称量24.0计量湿整粒14目筛称量24.0称量1.0过100目筛过80目筛溶解混合20分钟混合5分钟混合机混合20分钟称量 0.4干整粒16目筛混匀硬脂酸镁 滑石粉 进风温度 40均匀加入3.3 薄膜包衣工艺步骤图:备素片40万片称量1.3称量0.06计量7.6溶解混合溶解胶体磨回打胶体磨回打称量0.32包衣锅出锅QA抽样过100目筛包衣温度40转速:12转/分每锅6-7小时包完趁热用川蜡打光复方维脑路通片 纯水 聚乙二醇 95%乙醇
6、 HPMC 其它包衣料称量0.484、操作过程及工艺条件：4.1 原辅料予处理4.1.1 按前处理SOP实施。4.1.2 硬脂酸镁过40目筛后使用。4.1.3 二羟丙茶碱过80目筛后使用。4.1.4 乙醇配成75%后备用。4.1.5 分锅配料。4.2 配料4.2.1 按配料SOP操作。4.2.2 依据工艺处方正确计算每料原辅料用量，双人复核正确配料。每料40万片，用维脑路通18.0,二羟丙茶碱24.0,香豆素1.0,淀粉24.0,75%乙醇4000 ml。4.2.3配料结束,立即结算用料,余料,如有出入,停止下一步操作,立即查找原因。4.3 粘合剂配制:4.3.1 粘合剂配比:辅料名称 用量9
7、5%乙醇 3160 ml纯 水 840 ml总 量 4000 ml4.3.2 粘合剂配制:将计算量95%乙醇和纯水放在一起混合均匀即可。4.4 制粒4.4.1 按制粒SOP实施。4.4.2 混合4.4.2.1 将称量好二羟丙茶碱和淀粉全量加入高效湿法混合制粒机锅中，搅拌干混10分钟。4.4.2.2 将香豆素全量溶入全量75%乙醇溶液中,再将该溶液全部倒入干混锅中,进行搅拌湿混15分钟。4.4.2.3 加入维脑路通全量，继续混合搅拌5分钟左右，即做好了软材。4.4.3 制粒:4.4.3.1 起动制粒器，先慢后快,功率直到12.0-14.0kw,搅拌制粒维时约10-15分钟,使成均匀、细碎颗粒，停
8、机放料。需要时, 湿颗粒过14目尼龙筛进行湿整粒。4.4.4 干燥：将湿颗粒放入沸腾干燥器内进行干燥,进风温度控制40,干燥时间不超出5分钟,即可出料。4.4.5 整粒:将硬脂酸镁0.4和滑石粉0.4初混后,均匀加入干颗粒中，混合15分钟， 12目尼龙筛网整粒。4.4.6 总混:将整粒后干颗粒(第一、第二锅)吸入三维混合运动机中,混合20分钟,交中间站,QA抽样送验。4.4.7 制粒工艺参数及注意事项：工艺参数：序号项 目参 数备注12345678辅料混合原辅料湿混制粒搅拌时间搅拌功率湿粒筛目干燥温度(进风)干燥时间干燥筛目总混时间30分钟5分钟10分钟12.0-14.0kw14目尼龙筛405
9、分钟12目筛(镀锌铁网)20分钟不宜时间长不宜时间长注意事项:加入维脑路通粉后,搅拌时间不宜长,因维脑路通吸 湿性强。干燥时间不宜长,温度不宜高，控制在40即可,因香豆素易升华。4.4.8 颗粒质量标准: 吸收度：维脑路通0.15(350nm波长) 二羟丙茶碱 0.52-0.69(270 nm波长) 水 份： 5.0-6.0% 外 观：土黄色颗粒4.5 压片(工艺参数及工艺要求)4.5.1 依据颗粒含量和本批颗粒总重量,计算出应压片重和应压万片数。4.5.2冲头规格:直径为8.00mm浅凹平园冲。4.5.3 片芯脆碎度: 符合要求4.5.4 片芯外观:土黄色4.5.5 崩解时间:15分钟4.5
10、.6 平均片重:171.0mg5%( n=20)4.5.7重量差异:7.0%(n=20)4.5.8吸收度: 维脑路通 (350nm波长) 0.15 二羟丙茶碱 (270 nm波长) 0.52-0.694.5.9 片芯要符合外观质量标准通则要求。4.5.10 开机试压,按要求进行片重、片重差、外观等检验。4.5.11 符合要求后,正式开机生产,每30分钟检验一次片重及外观。4.6 包衣4.6.1 薄膜包衣配方:序号辅料名称80万片用量12345678羟丙基甲基纤维素聚乙二醇三氧化二铁 蒽麻油吐温80二乙酯95%乙醇纯 水1.6kg0.3kg1.2kg0.4kg0.3 kg0.4kg38kg6.5
11、.kg总 量48.7kg4.6.2 薄膜液配制:在3895%乙醇加入1.6羟丙基甲基纤维素搅拌,再加入0.3聚乙二醇,搅拌均匀后密封放置二十四小时后,加入全量三氧化二铁、蒽麻油、吐温80、二乙酯及纯水,搅拌均匀过胶体磨二遍,使细度达成100目,备用。4.6.3 薄膜包衣4.6.3.1按包衣SOP实施。4.6.3.2 备素片40万片/锅。4.6.3.3 依据荸荠式包衣锅操作规程操作。4.6.3.4 按下列包衣参数进行包衣:序号项 目参 数123456789喷雾高度喷嘴型号喷枪压力转 速包衣温度包衣液量包衣液温度增 重薄膜片重20-254号0.4-0.6Mpa12转/分钟4024.0室湿片面色泽均
12、匀、不露原色0.170-0.175g10打光(川蜡、硅油)趁热0.5小时11工 时6-7小时4.6.4 操作关键点:4.6.4.1 控制包衣温度不应超出40。4.6.4.2 注意包衣片色由浅渐深,结合包衣液量消耗,最终包成均匀深红色。4.6.4.3 每锅包衣结束,应清除包衣锅上全部结膜片,以免粘在片面上影响外观。4.6.4.4 往锅内加适量川蜡和硅油,趁热打光。4.6.5 复方维脑路通薄膜衣片质量标准:外观: 呈深红色薄膜衣片平均片重: 0.167-0.172g 4.7 包装:4.7.1 包装材料卡编号。4.7.2 按包装SOP 实施。4.7.3 按DPB250E型铝塑包装机操作规程实施。4.
13、7.4 包装规格:12片/板,板型尺寸:56-81（）。4.7.5 包装质量要求:应符合片剂外观包装标准 (附件)。5、设备一览表及关键设备生产能力:（见下页）工作区域装备名称型号台数生产能力前处理粉碎机旋涡振荡筛粉机电子台称GF-300XZS500RCS-60112100-300kg/h100-350kg/h制粒高效湿法混合制粒机可倾式搅拌配料锅摇摆颗粒机沸腾干燥器快速粉碎整粒机三维运动混合机LM-250QP-300GFG120FZ-300SYH-600111111100 kg/批300 kg/批300 kg/h100 kg/h300 kg/h压片旋转式压片机ZP-3516-15万片/批包衣
14、（荸荠式糖衣锅）高效包衣机胶体磨GBJ-150BGB-150E11150/批150/批包装铝塑包装机2捆扎机SK-1A16、 工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护6.1 工艺(环境)卫生:6.1.1 生产车间内除拆包间、除尘间、外包材料存放间、大包间、一更外，均为三十万级洁净区。6.1.2 生产环境、设施依据GMP要求，房顶、墙壁清洁无颗粒状剥落，通风良好。6.1.3 操作人员进入洁净区，必需实施“洁净制度”和“人流SOP”。6.1.4 前处理:场地四壁无尘、干燥，用吸尘器吸墙壁、地面和屋顶之尘。6.1.5 制粒:料车使用和清洁,按其SOP进行。6.1.6 压片:生产场地不应有和生产无关物品。
15、做好定置安放工作，保持工作台整齐。使用冲模，按其管理制度实施。6.1.7 包装:进入生产车间包装材料必需整齐、采取除尘方法，任何废弃物必需立即投入废弃袋中。6.1.8 中间站:保持中间区域,公共通道清洁。保持每个货位堆放整齐。周转桶必需按定位要求堆放，清洗洁净后备用，立好状态标志牌，注明日期，在时限内按优异先出程序使用。6.1.9 包装材料仓库：必需保持整齐。6.1.10 生产设备、生产容器、生产工具使用和清洁，按工艺装备操作SOP、工艺装备清场SOP、生产容器清洁SOP等实施。6.1.11操作前生产场地必需符合清洁标准,并持有QA签证清场所格证。6.1.12 交班前必需做好地面、机器、工具等
16、清洁工作，并按其SOP实施，擦净周围门窗、玻璃，保持下水管道通畅。6.1.13前处理：制粒、压片、包衣、包装、辅助工段操作按各工序岗位SOP实施。6.1.14 调换品种按设备、场地清洁SOP进行（品种暂停时，须立即清场，不得超出二十四小时）。6.1.15 清洁时用真空吸尘系统或真空吸尘器除尘后,用抹布,拖布清洁。6.1.16 清场标准:6.1.16.1 无上一品种任何遗留物。6.1.16.2 场地四壁整齐无尘,装备无尘。6.1.16.3 由组长检验后,再由QA检验,确定达成标准后,签发清场所格证。6.1.17 定时做好技术廊清洁、除尘工作。6.1.18 运货车、垫仓板使用和清洁依据装备SOP进
17、行。6.1.19 衡器使用按衡器使用SOP进行。6.1.20 非操作人员不得私自进入工作室。6.1.21 操作人员要定时进行身体检验,符合健康标准者才能上岗。6.2 技术安全、劳动保护：6.2.1 操作人员必需经技术培训、安全教育后，方能上岗。6.2.2 各工序全部设备,在运转时均勿将手伸入,以免发生伤亡事故。6.2.3 生产中使用乙醇、油类、纸张、包材等易燃易爆品，要安全存放，立即清理。6.2.4 车间岗位严禁烟火,需动火时必需事先办理动火手续,方可进行,以免发生火灾。6.2.5 各工序全部设备，按工艺装备操作SOP，工艺装备清场SOP实施。加、点油量要到位，做好生产过程中各设备保养工作。6
18、.2.6 加强对电气设备管理，安全用电,严禁用水冲淋马达或用湿布擦抹开关、插头等。7、原辅料消耗定额、技经指标及其计算方法：7.1 原辅料消耗定额原辅料名称消耗定额(kg/万片)原辅料名称消耗定额(kg/万片)维脑路通二羟丙茶碱香豆素乙醇（75%）硬脂酸镁滑石粉淀粉0. 45640. 60850. 02540. 081250. 010140. 010140.6085羟丙基甲基纤维素聚乙二醇三氧化二铁蒽麻油吐温80二乙酯95%乙醇0.02200.00410.01650.00550.00410.00550.52257.2 技经指标及其计片算方法:项 目计算方法指 标颗粒成品率压片成品率包装成品率产
19、品成品率产品优级品率应压片重/理论片重压片总重量/颗粒总重量入库数/实际万片数入库数/投料万片数优级品数/入库数99.8%99.5%99.3%98.6%50.0%8、包装要求、说明书，贮藏方法8.1 包装要求8.1.1 用 铝塑包装机包装(12片/板),板面尺寸：8156。8.1.2 每3板和说明书一起装入小盒。8.1.3 每5小盒装入一个中包盒。8.1.4 每40个中包盒装一瓦楞纸箱,用印有商标和厂名封箱带封口。8.1.5用打包带将纸箱打成平行两道。8.2 包装材料规格、尺寸、型号，参考包装材料卡。8.3 说明书等内容应和国家药监局统一下发一致。8.4 贮藏方法:密避、遮光干燥处保留。8.5
20、 使用期：三年。9、原辅料、中间产品及成品质量标准和技术参数：9.1 原辅料质量标准:原辅料名称质量标准产 地维脑路通二羟丙茶碱香 豆 素乙 醇淀 粉硬脂酸镁滑 石 粉山西省地方标准（90版）CP-CP级CP-CP-CP-CP-山东聊城山东聊城广西桂林9.1.1 辅料控制项目（见下页）品 名控制项目淀 粉硬脂酸镁乙 醇滑石粉判别,干燥失重14% 菌检50个判别,含量:MgO应为6.5-7.5%测相对密度（0.8129）判别,铁盐、菌检9.2 中间产品质量标准:9.2.1 前处理质量标准:项 目质 量 标 准细 度外 观淀粉: 80目,硬脂酸镁: 40目薄膜包衣液：100目异黑点6个(平板法)9
21、.2.2 制粒质量标准:项 目质 量 标 准吸收度维脑路通0.15, 二羟丙茶碱0.52-0.69水份5.0-6.0%外观土黄色颗粒,无黑点异物及变色粒,细粉率均匀稳定9.2.3 片芯质量标准：项 目质 量 标 准片芯外观脆碎度平均片重重量差异崩介时限吸收度土黄色(参考附件：片剂外观包装等级标准通则)。符合要求171.0mg5mg5.0%(n=20)20分钟维脑路通(350nm)0.15,二羟丙茶碱(270 nm) 0.52-0.699.2.4 薄膜衣片质量标准项目质量标准平均片重外 观0.168-0.171 g1. 桔红色2. 参考附件:片剂外观包装等级标准通则。9.3 半成品检验方法:9.
22、3.1 前处理9.3.1.1 QA在抽取原辅料样品时,目测判定原辅料外观质量应符合质量标准：无异物、杂黑点符标。9.3.1.2平板法:称取样品20g,置白色背景下,铺成10cm用清净玻璃板压平,在光亮处观察,如有杂黑点就拣出,然后翻动样品再压平,如此检验三次,累计拣出杂黑点数6点为合格。9.3.1.3 检验原辅料细度,应符合标准。9.3.2 颗粒:9.3.2.1 目测:粒径分布均匀,松密度、色泽（包含杂黑点）适宜。9.3.2.2 QC分析:含量、水份、理论片重、压片片重，应符合标准。9.3.3 片芯检验方法:9.3.3.1 随机抽取正常运转中压片机左右路轨各10片。9.3.3.2 用已查对“O
23、”点“扭力天平”称量，检验片芯重量是否在标准范围内。9.3.3.3 目测片芯外观(参考附件:片剂外观包装等级标准通则)。9.3.3.4 控制片芯硬度kg(以硬度计测试);控制片芯崩解度：20分钟（崩解仪测试）9.3.4 薄膜衣片检验方法: 目测:取干燥后薄膜衣片数百粒,平摊于一不锈钢平盘上,观察其外观质量是否符合附件:片剂外观包装等级标准通则。9.4 过程控制(附技术标准、质量标准)，QA依据维脑路通片技术标准、质量标准及每道工序SOP检验，负责生产全过程监控。9.4.1 前处理:9.4.1.1 检验清仓SOP实施情况。9.4.1.2 检验清场SOP实施情况。9.4.1.3 检验筛圈、筛目是否
24、符合要求。9.4.2 配料:9.4.2.1 检验岗位SOP实施情况。9.4.2.2 检验清场SOP实施情况。9.4.2.3 检验计量器具使用期、校零工作。9.4.2.4 检验原辅料称量、配比等正确性。9.4.2.5 检验批生产统计,要求完整、正确、整齐。9.4.3 制粒:9.4.3.1 检验岗位SOP实施情况。9.4.3.2 检验清场SOP实施。9.4.3.3 检验工艺装备SOP实施情况。9.4.3.4 检验工艺装备清场SOP实施情况。9.4.3.5 检验批生产统计、复核制度实施情况。9.4.3.6 检验分锅配料、混合、薄膜包衣液等配制情况。9.4.3.7 检验工艺参数是否符合要求。9.4.3
25、.8 检验房间状态标志是否和批生产统计一致。9.4.3.9 混合后,抽样送检。9.4.4 压片:9.4.4.1 以QC化验结果合格为依据,黄牌翻绿牌。9.4.4.2 检验岗位SOP实施情况。9.4.4.3 检验清场SOP实施情况。9.4.4.4 检验工艺装备SOP实施情况。9.4.4.5 检验工艺装备清场SOP实施情况。9.4.4.6 检验复核制度、状态标志及批生产统计填写情况。9.4.4.7 开车检验:9.4.4.7.1 确定片重、硬度、崩介度。9.4.4.7.2 确定外观标准(附件:片剂外观包装等级标准通则)。9.4.4.7.3 确定车速。9.4.4.8 正常生产中检验:9.4.4.8.1
26、 检验开车时各项内容。9.4.4.8.2 QA每班循回检验二次(不稳定时不定时抽查)。9.4.4.9 该批结束前抽样送验。9.4.5 包衣：9.4.5.1 以QC化验结果合格为依据,黄牌翻绿牌。9.4.5.2 检验岗位SOP实施情况。9.4.5.3 检验清场SOP实施情况。9.4.5.4 检验工艺装备SOP实施情况。9.4.5.5 检验工艺装备清场SOP实施情况。9.4.5.6 检验复核制度、状态标志、批生产统计填写情况。9.4.5.7 检验包衣液配料是否符合要求。9.4.5.8 检验工艺参数是否符合要求。9.4.5.9 检验外观是否符合标准（参考附件：片剂外观包装等级标准通则）。9.4.5.
27、10 抽样送验。9.4.6 包装（附件：包装材料卡）:9.4.6.1 以QC化验结果合格为依据，黄牌翻绿牌。9.4.6.2 检验岗位SOP实施情况。9.4.6.3 检验清场SOP实施情况。9.4.6.4 检验工艺装备SOP实施情况。9.4.6.5 检验工艺装备清场SOP实施情况。9.4.6.6 检验复核制度、状态标志、批生产统计填写情况。9.4.6.7 开车检验，确定铝塑泡罩质量（参考附件：药品铝塑包装标准）。9.4.6.8 正常生产检验:9.4.6.8.1 检验开车时各项内容。9.4.6.8.2 QA每班循回检验二次(不稳定时、不定时抽查)。9.4.6.9 外包装:9.4.6.9.1检验装量
28、，不许可有缺粒混入。查对品名、规格、批号。9.4.6.9.2 检验批号、生产日期、使用期正确和清楚。9.4.6.9.3 留样。9.4.7 装箱:9.4.7.1 检验岗位SOP实施情况。9.4.7.2 检验装箱工作统计。9.4.7.3 检验内外包装是否一致、装量是否正确。9.4.7.4 检验箱内是否有产品合格证、装箱代号。9.4.7.5 检验印刷内容是否正确，字迹是否清楚、整齐、封箱是否牢靠。9.5 片剂质量控制点:（见下页）工序质量控制点质量控制项目前处理原辅料粉碎过筛配料异物细度、异物品种、数量制粒颗粒粘合剂浓度及用量、混合时间、物料温度、吸收度、水份、干得率压片片芯平均片重、片重差异、脆碎
29、度、崩介时限、吸收度、外观包衣包衣物料温度（包衣温度）、喷液速度、包衣液量、外观包装塑瓶包装外观装小盒装量、说明书、批号、生产日期、使用期、装中盒小盒数量、批号、生产日期、使用期装箱数量、装箱单、产品合格证、印刷内容、批号、生产日期、使用期9.6 成品质量标准:此略(见附件)。10、劳动组织和岗位定员：（见下页）岗 位人数车间主任、工艺员制 粒 组 长筛 粉颗 粒中 间 站压片组长压 片包衣组长包 衣包装组长包装工人211221212115合 计3011、支持文件11.1 支持文件:文件1: 岗位SOP文件2: 清场SOP文件3: 工艺装备操作SOP文件4: 工艺装备清场SOP11.2 附件:附件1:批生产统计附件2:包装材料卡附件3:片剂外观包装等级标准通则附件4:技术标准、质量标准。附件5：固体制剂QA控制步骤图。附件6：批件。附件7：药品铝塑泡罩包装标准。