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1、目 录8.1处方8.2处方依据及处方筛选过程8.3生产工艺84工艺步骤图85所用设备8.制剂处方及工艺研究资料及文件资料8.1处方克拉霉素 250g淀粉 32g羟丙基纤维素（L-HPC） 6g微粉硅胶 4.5g硬脂酸镁 1.5g淀粉浆(10%) 适量 制成 1000粒8.2处方依据及处方筛选过程8.2.1处方依据依据中华国药典第二部克拉霉素胶囊，规格0.25g/粒。 淀粉本方中为玉米淀粉，色泽好，吸湿性弱，产量大，价格低；为白色细微粉末，不溶于水和乙醇，在空气中很稳定，和大多数药品不起作用，吸湿而不潮解，遇水膨胀，为最为广泛稀释剂和崩解剂，本方中关键用作稀释剂崩解剂。羟丙基纤维素（L-HPC）
2、本品为白色或白色或结晶性粉末，在水中不溶但可吸水溶胀，因为L-HPC粉末有很大比表面积和孔隙率，故有较大吸湿速度和吸水量，增加了膨胀性。本品用量，通常可为1%-5%左右，本方中用量为2%。微粉硅胶，本品为轻质白色粉末，无臭无味，不溶于水及酸，化学性质稳定，和绝大多数药品不发生反应，良好流动性，对药品有较大吸附力，亲水性能强，有利于药品吸收，本品用量通常仅为0.15%-3%，因为主药克拉霉素流动性差，本方中用于改善颗粒流动性，用量为1.5%。硬脂酸镁为白色粉末，细腻轻松，有良好附着性，颗粒混合后分布均匀而不易分离，仅少许即可显示出良好润滑作用，通常见量为0.3%-1%，本方中用量为0.5%。8.
3、2.2处方筛选过程：设计以下三个处方（1000粒）规格：0.25g/粒 表1-1处方1处方2处方3作用克拉霉素250g250 g250 g主 药淀粉40.5 g36 g32 g稀 释 剂羟丙基纤维素（L-HPC）6 g崩 解 剂微粉硅胶4.5 g4.5 g助 流 剂淀粉浆（10%）适量适量适量粘 合 剂硬脂酸镁1.5 g1.5 g润 滑 剂滑石粉2.5 g润 滑 剂累计300 g300 g300 g 根据以上三个处方试制样品，并进行以上处方筛选试验。、进行溶出度试验、测定方法按中国药典第二部克拉霉素胶囊溶出度测定法(附录XC第二法)操作，以0.1mol/L醋酸盐缓冲液（取无水醋酸钠82g加水7
4、500ml，用冰醋酸pH值至5.0，加水使成10000ml）为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，按时取溶液经0.8m微孔滤膜滤过，取续滤液在482nm处测定吸收度，计算溶出百分率。、溶出度测定结果分别取供试品，按测定方法测定溶出度，取样时间5，10，15，20，25，30，45，60min，结果见表1-1表1-2 三个处方溶出度测定结果片号 时间510152025304560110.716.054.260.170.885.590.895.4211.419.357.264.573.789.293.497.8处310.112.551.162.370.085.188.293.0方411.215.6
5、53.955.772.681.692.396.5一510.513.852.458.669.183.190.693.6610.718.656.160.768.988.489.596.0平均溶出（%）10.816.054.260.370.985.590.895.4标准偏差（S）0.470.262.33.01.92.91.91.8114.427.159.865.477.687.194.496.3216.129.962.467.779.489.996.898.5处312.924.957.062.875.984.392.094.0方416.027.361.966.776.888.496.397.4二51
6、3.425.458.963.978.786.094.294.6614.828.858.565.877.886.993.597.0平均溶出(%)14.627.259.865.477.787.194.596.3标准偏差(S)1.31.92.11.81.31.91.81.7116.551.265.786.895.299.198.097.8219.353.168.189.498.0101.3100.099.3处313.949.463.684.292.496.796.196.1方418.049.966.289.295.498.397.898.3三516.352.364.485.096.798.999.3
7、97.0615.451.667.086.393.4100.297.098.5平均溶出(%)16.651.365.886.895.299.198.097.8标准偏差(S)1.91.41.72.12.11.61.41.1依据上表对应溶出度结果见表1-3及图1-4表1-3 溶出度测定结果（n=6 XS） 溶 出 度 （%）处方 5 10 15 20 25 30 45 60处方1 10.70.5 16.02.6 54.22.3 60.33.0 70.91.9 85.52.9 90.81.9 95.41.8 处方2 14.61.3 27.21.9 59.82.1 65.41.8 77.71.3 87.1
8、1.9 94.51.8 96.31.7处方3 16.61.9 51.31.4 65.81.7 86.82.1 95.22.1 99.11.6 98.01.4 97.81.1 结果表明：处方3在20分钟溶出度可达成86.8%，30分钟溶出度几乎达成最大。处方1、处方2在20分钟吸光度仅有60分钟60%，30分钟时溶出度为85%。依据中国药典在30分钟时溶出度达成80%，它们全部符合药典要求。由此可见，处方3中低替换羟丙基纤维素（L-HPC）用量仅为2%，溶出速率显著快于处方1、处方2，可见本方3中加入L-HPC以后，有利于胶囊崩解而加紧了主药克拉霉素溶出。、休止角试验： 按处方1、2、3制成颗粒
9、，经口径7cm长颈漏斗流下，并呈圆锥形状，测其休止角，结果见表1-2表1-2序号处方1处方2处方3休止角33.930.530.3可见处方2、3休止角小于处方1，说明处方2、3流动性好于处方1。结论：微粉硅胶能显著改善颗粒流动性能。总而言之，处方3溶出度、流动性好于处方1、2，所以选定处方3。8.3生产工艺8.3.1制备方法制法：称取处方量克拉霉素、淀粉、和L-HPC混合，过60目标筛三次，混合均匀；加入10%淀粉浆适量制软材，用16目制粒，600C干燥，用16目整粒后，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，用0号胶囊制成1000粒。8.3.2工艺条件筛选按处方进行试制1000粒样品。1、堆密度试验将
10、试制颗粒装入100ml量筒中，以一定高度落下两次，（每次保持条件一致，松紧适宜，称其重量计算其堆密度，结果见表2-1表2-1堆密度试验数据(n=3)颗粒重g体积ml堆密度g/ml146.11000.461245.61000.456345.91000.459平均值45.81000.459所以，依据以上数据可知，颗粒平均堆密度是0.46g/ml，每粒装量要求为0.3g，所以选择0号胶囊2、吸湿性试验考察环境湿度对胶囊填充过程中影响程度，为此测定了颗粒吸湿性。称取颗粒12份，每份约2g，精密称定，将其置于不一样相对湿度环境下放置7天，测其重量改变，结果见表2-2及吸湿曲线表2-3表2-2吸湿性测定数
11、据表(n=2)H2SO4:H2O(V:V)59.2:100 49.1:100 38.9:100 28.7:100 18.5:100 8.4:100编号RH 40% 50% 60% 70% 80% 90%颗粒重水份重吸水率2.05980.029871.452.09120.03451.652.07830.04192.012.05730.05342.592.03940.05852.872.01640.07443.69颗粒重水份重吸水率2.07890.02741.322.09540.03291.572.10230.03991.902.05330.04952.412.04670.06112.992.06
12、490.07873.81平均吸水率（%） 1.39 1.61 1.96 2.50 2.93 3.75 可见，相对湿度在40-90%条件下颗粒重量基础没有改变，吸湿性没有显著增加。所以，可确定该品种相对湿度要求不严格，在通常生产环境下能够生产。不会因为水分对药品性质及稳定性造成影响。833放大中试试验处方：克拉霉素 2500g 淀粉 320 gL-HPC 60 g 微粉硅胶 45 g硬脂酸镁 15 g 淀粉浆（10%） 适量制成 10000粒制备方法：、前处理称取处方量经检验合格克拉霉素2500g、淀粉320g、L-HPC60g、微粉硅胶45g、硬脂肪酸镁15g分别过筛80目，备用。粘合剂制备：
13、将60g淀粉缓缓加入60g纯化水中，边加边搅拌，使分散均匀，在搅拌下冲入480g沸腾纯化水，搅拌至半透明糊状，配成10%淀粉浆，作为粘合剂，备用。混合将中克拉霉素2500 g、淀粉320 g、L-HPC60 g混合，过60目三次，加入混合机中混合10分钟。、制粒将中10%淀粉浆适量加入3中，混合机中混大约20分钟，手捏成团，轻压即散即可，加入摇摆式颗粒机中，用16目不锈钢制粒。、干燥、整粒将上面所制湿颗粒，沸腾制粒机烘干，烘干温度控制在600C左右，水份控制小于3%，用16目不锈钢整粒。、总混将处方量微粉硅胶45 g、硬脂肪酸镁15 g混合均匀，加入5中，在混合机中混合10分钟，装桶、称量，备
14、用。、装胶囊将经总混颗粒，填充于0#空心胶囊中，每粒填充0.3g，抛光，备用。、包装将胶囊制成6粒/板铝塑板，用铝塑复合膜封装，装纸盒，1板/盒，装箱，入库。根据上述制备方法，进行中试试验，试制三批，批号分别为：*、*、*，按本品质量标准检验均符合要求。84工艺步骤图配料、过筛预混 配料、过筛克拉霉素L-HPC L-HPC 淀粉 制粒 80目 淀粉浆(10%) 16目干燥60C整粒 16目 总混过筛 硬脂酸镁 80目 微粉硅胶 80目填充 空心胶囊内包装内包装材料外包装 外包装材料 入库85所用设备中试试验中所用设备见表2-3表2-3设备名称规格型号生产厂家漩涡振动筛SXZ515成全部永康制药化工机械厂多向运动混合机HDJ180成全部永康制药化工机械厂沸腾制粒机FL-120江苏常州一步干燥设备厂摇摆式颗粒机YK160常州创宏设备全自动硬胶囊充填机CFM1200辽宁省丹东市胶囊机厂药品抛光机YPJ-C瑞安市鑫隆包装机械厂自动颗粒包装机DXDK40II天津市轻工包装机械厂-铝塑泡罩包装机DPP170北京双鹤制药装备有限责任企业喷码机LINX6200广州领新达嘉包装机械工业企业试验单位：*试验责任人：*试验者：*试验起止日期：200X.X.XX200X.X.X