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1、紫杉醇有机全合成 创作者：ppt制作人时间：2024年X月目录第第1 1章章 简介简介第第2 2章章 紫杉醇全合成路线紫杉醇全合成路线第第3 3章章 桂皮内酯法全合成桂皮内酯法全合成第第4 4章章 右旋柠檬酸法全合成右旋柠檬酸法全合成第第5 5章章 Red-Al Red-Al全合成全合成第第6 6章章 总结总结 0101第1章 简介 课件概述课件概述本课件将带您了解紫杉醇，包括其化学结构、生物活性，以本课件将带您了解紫杉醇，包括其化学结构、生物活性，以及重要的全合成方法。及重要的全合成方法。紫杉醇的简介紫杉醇的简介紫杉醇是一种具有广泛生物活性的二萜类天然产物。它具有紫杉醇是一种具有广泛生物活性
2、的二萜类天然产物。它具有强烈的抗癌作用，因此在临床治疗肿瘤方面具有极高的价值。强烈的抗癌作用，因此在临床治疗肿瘤方面具有极高的价值。紫杉醇的全合成紫杉醇的全合成历史历史自从紫杉醇在自从紫杉醇在19801980年代被发现后，其全合成方法就备受研究年代被发现后，其全合成方法就备受研究者的关注。历经多次尝试和改进，现在已经有了一系列高效、者的关注。历经多次尝试和改进，现在已经有了一系列高效、精确的合成方法。精确的合成方法。紫杉醇全合成的意义全合成紫杉醇可以大幅提高供应量，从而为更多的病患提供有效治疗手段。越来越多的病患受益全合成紫杉醇的成功，也为开发更多的抗癌药物提供了思路和可能。推动抗癌药物研发全
3、合成紫杉醇的研究和生产，也具有显著的经济效益和社会效益。经济效益显著 紫杉醇全合成的方法青蒿素与丁酸酐酯经过酶促的环合成和还原，最后通过几步反应合成紫杉醇。Holton方法利用环加成的方法从caryophyllene开始合成C-13段，最后与Taxol连接。Nicolaou方法将citronellal undergo a 45 step diastereoselective(Wittig,Grignard)reaction sequence。Kozmin方法 HoltonHolton方法方法HoltonHolton方法是最为著名的紫杉醇全合成方法之一。这种方法方法是最为著名的紫杉醇全合成方法之
4、一。这种方法从青蒿素出发，经过多步反应，最终得到紫杉醇。从青蒿素出发，经过多步反应，最终得到紫杉醇。青蒿素与丁酸酐酯经过酶促的环合成。环合成0103醇基被氧化为酮体，同时产生一个碳氧化产物。氧化02环合成功能团还原为醇基。还原NicolaouNicolaou方法方法步骤相对简单，但效率较低。步骤相对简单，但效率较低。可以利用已有的化合物作为中可以利用已有的化合物作为中间体。间体。需要进行多次还原反应和分离需要进行多次还原反应和分离纯化。纯化。KozminKozmin方法方法步骤繁琐，但产率高。步骤繁琐，但产率高。需要用到多种昂贵的试剂。需要用到多种昂贵的试剂。可以在常温下完成反应而无需可以在常
5、温下完成反应而无需加热。加热。总结总结三种方法各有优缺点，可以根三种方法各有优缺点，可以根据实际需要选择合适的方法。据实际需要选择合适的方法。不同的方法也会带来不同的经不同的方法也会带来不同的经济效益和社会效益。济效益和社会效益。各方法的对比HoltonHolton方法方法步骤繁琐，但产率高。步骤繁琐，但产率高。需要用到多种昂贵的试剂。需要用到多种昂贵的试剂。需要进行多次类似的反复操作。需要进行多次类似的反复操作。0202第2章 紫杉醇全合成路线 紫杉醇全合成的紫杉醇全合成的基本原理基本原理紫杉醇是一种具有重要药理活性的天然产物，具有抗癌、免紫杉醇是一种具有重要药理活性的天然产物，具有抗癌、免
6、疫调节等功效。其全合成路线包括多种方法，其中最常用的疫调节等功效。其全合成路线包括多种方法，其中最常用的是桂皮内酯法和右旋柠檬酸法。在全合成过程中，需要克服是桂皮内酯法和右旋柠檬酸法。在全合成过程中，需要克服复杂的立体化学问题和反应条件的优化，才能得到高产率和复杂的立体化学问题和反应条件的优化，才能得到高产率和高选择性的产物。高选择性的产物。桂皮内酯法全合成丙酮和甲醛缩合步骤1磺酸氯化铵催化环化步骤2酸催化的溴化反应步骤3 右旋柠檬酸法全合成柠檬酸的磷酸二甲酯酯化步骤1环氧化反应步骤2羟基化反应步骤3 Red-Al全合成Red-Al的还原步骤1阿尔松-艾克曼反应步骤2傅-克反应步骤3 优缺点比
7、较优缺点比较桂皮内酯法和右旋柠檬酸法是较为常用的紫杉醇全合成方法，桂皮内酯法和右旋柠檬酸法是较为常用的紫杉醇全合成方法，Red-AlRed-Al法则是新近发现的方法，虽然具有较高的合成效率和法则是新近发现的方法，虽然具有较高的合成效率和产物纯度，但仍需进一步完善和改进。桂皮内酯法具有反应产物纯度，但仍需进一步完善和改进。桂皮内酯法具有反应条件温和、合成效率高等优点，但也存在立体化学难题和还条件温和、合成效率高等优点，但也存在立体化学难题和还原反应产物难以分离等问题。右旋柠檬酸法的优点是选择性原反应产物难以分离等问题。右旋柠檬酸法的优点是选择性好、步骤简单，但毒性较大且容易发生副反应。因此，要根
8、好、步骤简单，但毒性较大且容易发生副反应。因此，要根据不同的需求和条件选择合适的全合成路线，以充分发挥紫据不同的需求和条件选择合适的全合成路线，以充分发挥紫杉醇的药理活性和应用价值。杉醇的药理活性和应用价值。右旋柠檬酸法右旋柠檬酸法选择性好选择性好步骤简单步骤简单毒性大毒性大容易发生副反应容易发生副反应Red-AlRed-Al法法合成效率高合成效率高产物纯度高产物纯度高仍需完善和改进仍需完善和改进 各路线优劣比较桂皮内酯法桂皮内酯法反应条件温和反应条件温和合成效率高合成效率高存在立体化学难题存在立体化学难题还原反应产物难以分离还原反应产物难以分离丙酮和甲醛缩合步骤10103酸催化的溴化反应步骤
9、302磺酸氯化铵催化环化步骤2立体化学难题紫杉醇全合成在立体化学上存在许多难题，其中最大的挑战来自于其C13位的立体异构体。由于该位点上羟基的位置取向，需要通过合适的反应路线和立体控制手段得以克服，否则会出现产物的立体异构体不同，从而影响其药理活性和应用价值。0303第3章 桂皮内酯法全合成 桂皮内酯的制备桂皮内酯是一种有机化合物，它的制备方法有很多种，包括一些传统的化学合成方法和生物合成方法。其中，桂皮内酯法是一种比较常用的全合成方法。下面将介绍桂皮内酯法的反应路线和反应机理。桂皮内酯法的反应路线桂皮内酯法是一种全合成方法，通过若干步反应将一些简单的化合物转化为桂皮内酯。具体的反应路线包括：
10、（1）双氧水氧化反应；（2）砌块化学合成法等。下面将详细介绍这些反应方法。双氧水氧化反应双氧水氧化反应是桂皮内酯法中的关键反应之一。这个反应利用双氧水将苯丙酮等化合物氧化为对应的酮醇化合物，而这个酮醇化合物是后续反应的重要中间体。砌块化学合成法砌块化学合成法通过化合物片段的逐步连接，通过化合物片段的逐步连接，形成目标分子的过程形成目标分子的过程这种方法可以避免一些常规合这种方法可以避免一些常规合成方法中的问题，例如反应失成方法中的问题，例如反应失控和副反应的问题。控和副反应的问题。桂皮内酯法的反应路线双氧水氧化反应双氧水氧化反应利用双氧水将苯丙酮等化合物利用双氧水将苯丙酮等化合物氧化为对应的酮
11、醇化合物氧化为对应的酮醇化合物桂皮内酯的制备桂皮内酯的制备桂皮内酯是一种有机化合物，它是一种烷基芳香族化合物，桂皮内酯是一种有机化合物，它是一种烷基芳香族化合物，是桂皮树皮中的活性成分。桂皮内酯法是一种比较常用的全是桂皮树皮中的活性成分。桂皮内酯法是一种比较常用的全合成方法，通过双氧水氧化反应和砌块化学合成等步骤来合合成方法，通过双氧水氧化反应和砌块化学合成等步骤来合成目标分子。成目标分子。将苯丙酮等化合物氧化为对应的酮醇化合物双氧水氧化反应0103包括酰基转移反应、还原反应等其他反应02通过化合物片段的逐步连接，形成目标分子的过程砌块化学合成双氧水氧化反应将苯丙酮等化合物氧化为对应的酮醇化合
12、物双氧水氧化反应产生的酮醇化合物是后续反应的重要中间体反应机理需要用氧化剂双氧水和催化剂醋酸等辅助反应反应条件 砌块化学合成通过化合物片段的逐步连接，形成目标分子的过程砌块化学合成可以避免一些常规合成方法中的问题，例如反应失控和副反应的问题优点需要用到一些化学试剂和催化剂反应条件 总结桂皮内酯法是一种常用的化学合成方法，通过若干步反应将一些简单的化合物转化为桂皮内酯。其中，双氧水氧化反应和砌块化学合成法是两个关键步骤。这种方法可以避免一些传统合成方法中的问题，例如反应失控和副反应等。0404第4章 右旋柠檬酸法全合成 右旋柠檬酸的制备右旋柠檬酸的制备方法有多种，其中常用的方法是采用苏丹法或硫酸
13、法。苏丹法是指以苏丹为指示剂，将苯丙烯酸通过碳酸钠中和至pH值为8.5，然后加入苏丹的甲醇溶液，直至出现橙色后，过滤、洗涤并干燥，即可得到右旋柠檬酸。硫酸法则是将柠檬酸在硫酸和乙醇的存在下加热分解，然后酸化并结晶，最终得到右旋柠檬酸。右旋柠檬酸法的反应路线右旋柠檬酸法是指以右旋柠檬酸为起点，经过一系列反应步骤，最终得到紫杉醇的有机合成方法。反应路线大致分为以下几步：1、通过HWE反应合成柠檬酸二甲酯；2、通过酸催化酯水解得到甲酸柠檬酸；3、经过烷基化反应得到甲基柠檬酸；4、通过酸催化酯水解得到左旋异柠檬酸；5、经过还原反应得到异柠檬醇；6、通过烷化反应得到异柠檬醇二甲酸酯；7、经过脱保护反应得
14、到紫杉烷醇二甲酸酯；8、脱酸反应得到紫杉烷醇。HWE反应HWE反应全称为Horner-Wadsworth-Emmons反应，是一种合成烯烃和烯醇的方法。在紫杉醇的有机合成中，HWE反应是非常重要的一步，用于合成柠檬酸二甲酯。HWE反应的反应物包括磷酸三苯酯、卤代烷烃和两个碳基的羰基化合物，其中卤代烷烃可以是溴苯、溴甲烷等。反应时，磷酸三苯酯会被卤代烷烃置换，形成磷酸酯中间体，然后再和羰基化合物发生缩合反应，产生烯醇或烯烃。HWE反应反应条件温和，反应产物收率高，是有机合成中常用的重要反应之一。酯化反应酯化反应是有机合成中常用的一种重要反应，可以将醇和羧酸或其衍生物缩合成酯。在右旋柠檬酸法中，酯
15、化反应包括酸催化酯水解和烷基化两个步骤。在酸催化酯水解中，甲酸柠檬酸和左旋异柠檬酸先分别与甲醇和异丙醇缩合成酯，然后通过酸的作用使酯水解成相应的醇和羧酸。在烷基化反应中，异柠檬醇与卤代烷烃反应，形成对应的烷基酯。酯化反应是紫杉醇的有机合成中不可或缺的一步。合成柠檬酸二甲酯HWE反应0103合成异柠檬酸异丙酯烷基化反应02制备甲酸柠檬酸和左旋异柠檬酸酸催化酯水解右旋柠檬酸法反应机理磷酸三苯酯和卤代烷烃在碱的存在下缩合成磷酸酯中间体，然后与羰基化合物发生缩合反应，产生烯醇或烯烃HWE反应醇和羧酸或其衍生物缩合成酯，然后通过酸的作用使酯水解成相应的醇和羧酸酸催化酯水解醇和卤代烷烃发生SN2反应，形成
16、烷基酯烷基化反应通过酸催化脱除保护基，得到紫杉烷醇二甲酸酯脱保护反应酯化反应酯化反应合成酯合成酯需要酸或碱催化需要酸或碱催化反应条件较严反应条件较严HWEHWE反应反应以两个碳基的羰基化合物为反以两个碳基的羰基化合物为反应物应物反应物较特殊反应物较特殊反应前需进行预处理反应前需进行预处理酯化反应酯化反应以醇和羧酸或其衍生物为反应以醇和羧酸或其衍生物为反应物物反应物较常见反应物较常见反应前处理较简单反应前处理较简单HWE反应与酯化反应的比较HWEHWE反应反应合成烯醇或烯烃合成烯醇或烯烃反应条件温和反应条件温和反应产物收率高反应产物收率高右旋柠檬酸法反右旋柠檬酸法反应机理图应机理图右旋柠檬酸法反
17、应机理非常复杂，其中涉及到多种有机化合右旋柠檬酸法反应机理非常复杂，其中涉及到多种有机化合物的缩合和反应，如物的缩合和反应，如HWEHWE反应、酸催化酯水解、烷基化等。反应、酸催化酯水解、烷基化等。整个反应过程需要通过多步反应逐渐合成紫杉烷醇。整个反应过程需要通过多步反应逐渐合成紫杉烷醇。酯化反应的机理醇和羧酸或其衍生物缩合成酯缩酯反应酯被酸或碱水解成相应的醇和羧酸水解反应 0505第5章 Red-Al全合成 Red-Al反应的原理Red-Al反应是一种亲核取代反应，其反应机理是通过还原-环合方式进行的。首先，Red-Al试剂（LiAlH4+Et3N）被加入反应体系中，与底物中的羰基化合物发生
18、反应，经过加成和还原步骤生成中间体。然后，中间体和底物中的另一分子再次发生加成和还原步骤，形成产物。Red-Al法的反应路线Red-Al法是一种常用于合成紫杉醇的方法。其反应路线包括：硼酸酯保护、氢化、Red-Al反应、脱保护、环氧化、开环、脱苄基、烯基化、脱保护、亲核取代等步骤。这种方法的优点是反应条件温和、反应时间短、产率高，但同时也有一些缺点，比如需要使用金属还原试剂，容易出现危险，需要高纯度反应底物等。反应中可能出现的问题产物中可能存在杂质或者底物残留产物不纯操作危险，需要加强操作安全金属还原试剂易发火反应时间过长，可能导致产物不能得到充分转化反应时间过长可能是由于底物或试剂质量不佳，
19、或是反应条件不当所导致产率偏低全合成中的副反全合成中的副反应和后续处理应和后续处理在紫杉醇全合成中，有时候会出现副反应的情况，比如氧化、在紫杉醇全合成中，有时候会出现副反应的情况，比如氧化、加成、消除等。针对这些问题，我们可以采取不同的后续处加成、消除等。针对这些问题，我们可以采取不同的后续处理方法。例如，可以进行某些还原反应、加成反应、分子筛理方法。例如，可以进行某些还原反应、加成反应、分子筛剥离、分子筛催化反应等，来保障全合成的顺利进行。此外，剥离、分子筛催化反应等，来保障全合成的顺利进行。此外，调整反应条件、控制反应物质量、提高反应底物和试剂的纯调整反应条件、控制反应物质量、提高反应底物
20、和试剂的纯度等都是可以避免副反应的有效方法。度等都是可以避免副反应的有效方法。KeckKeck合成法合成法反应时间长反应时间长较高的选择性较高的选择性适用范围广适用范围广需要乙酸苯基辅助基团需要乙酸苯基辅助基团NicolaouNicolaou合成法合成法反应步骤复杂反应步骤复杂产率高产率高选择性好选择性好反应条件苛刻反应条件苛刻WenderWender合成法合成法反应时间长反应时间长反应步骤复杂反应步骤复杂适用范围广适用范围广产物结构多样产物结构多样Red-Al法与其他合成方法的比较Red-AlRed-Al法法反应时间短反应时间短产率高产率高操作简单操作简单无需无需“乙酸苯基乙酸苯基”辅助基团
21、辅助基团 0606第6章 总结 紫杉醇全合成的主要方法和比较积极合作，相互支持依从性高多种反应，不同途径高效率合适的催化剂和重整反应成本低 紫杉醇全合成的未来与展望替代有害溶剂绿色合成有效利用资源，降低环境影响可持续发展自动化控制，降低人力成本智能化生产 用于治疗乳腺癌等肿瘤医学0103生物农药和除草剂农业02抗氧化，防衰老化妆品天然提取天然提取从紫杉属植物中提取从紫杉属植物中提取提取量有限，成本高提取量有限，成本高生物合成生物合成利用酵母菌和细菌等微生物代利用酵母菌和细菌等微生物代谢合成谢合成效率较低，需要优化条件效率较低，需要优化条件生物法制备生物法制备利用酶催化合成利用酶催化合成需要酶的
22、高纯度和稳定性需要酶的高纯度和稳定性紫杉醇全合成的反应途径比较化学合成化学合成麦克马洪合成法麦克马洪合成法科赖思蒂合成法科赖思蒂合成法StilleStille偶合法偶合法芳基格氏偶合法芳基格氏偶合法结束语结束语本文总结了紫杉醇全合成的主要方法和比较，展望了紫杉醇本文总结了紫杉醇全合成的主要方法和比较，展望了紫杉醇全合成的未来发展方向和研究重点，并介绍了紫杉醇全合成全合成的未来发展方向和研究重点，并介绍了紫杉醇全合成的应用前景和市场概况。在未来，我们将继续探索和拓展紫的应用前景和市场概况。在未来，我们将继续探索和拓展紫杉醇全合成的新途径和新技术，以实现更高效、更绿色、更杉醇全合成的新途径和新技术，以实现更高效、更绿色、更可持续的生产。可持续的生产。谢谢观看！再会