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1、免疫学免疫学B B细细胞发育活胞发育活化分化和化分化和效应机制效应机制n稳定的肽稳定的肽-MHC-MHC复合物的组成：复合物的组成：多态性多态性链，链，2-2-微球蛋白，肽微球蛋白，肽；多态多态性性和和链，肽链，肽nAPCsAPCs类型：类型：所有有核细胞所有有核细胞；树突状细胞，单核吞噬细胞，树突状细胞，单核吞噬细胞，B B细胞，内皮细胞，内皮细胞，胸腺上皮细胞细胞，胸腺上皮细胞n对应的对应的T T细胞：细胞：CD8+TCD8+T细胞细胞;CD4+TCD4+T细胞细胞n蛋白抗原肽来源：蛋白抗原肽来源：胞质蛋白（多数为细胞内合成，可能从细胞吞噬体进胞质蛋白（多数为细胞内合成，可能从细胞吞噬体进
2、入胞质）入胞质）；内体内体/溶酶体蛋白（多数是从胞外环境内化而来）溶酶体蛋白（多数是从胞外环境内化而来）n产生抗原肽的酶：产生抗原肽的酶：胞质蛋白酶体胞质蛋白酶体；内体和溶酶体蛋白酶（例如组织蛋白内体和溶酶体蛋白酶（例如组织蛋白酶）酶）nMHCMHC结合肽的场所：结合肽的场所：内质网（内质网（ERER）；特化的囊泡区特化的囊泡区n参与肽转运和参与肽转运和MHCMHC结合的蛋白：结合的蛋白：分子伴侣分子伴侣,ER,ER中的中的TAPTAP；ERER内的分子伴侣，内的分子伴侣，内质网、高尔基体和内质网、高尔基体和MIIC/CIIVMIIC/CIIV中的不变链中的不变链,DM,DMI类和II类MHC
3、抗原递呈通路的比较 第九章第九章 B B细胞发育、活化、分化与效应机制细胞发育、活化、分化与效应机制 B Cell Development,Activation,Differentiation and Effector Mechanisms 第九章第九章 B B细胞发育、活化、分化与效应机制细胞发育、活化、分化与效应机制B细胞的发育B细胞的活化B细胞的分化体液免疫的效应机制第一节第一节 B细胞的发育细胞的发育淋巴细胞的发育与成熟淋巴细胞的发育与成熟的阶段干细胞干细胞Pro-淋巴淋巴细胞细胞Pre-淋巴淋巴细胞细胞未成熟淋未成熟淋巴细胞巴细胞成熟淋巴成熟淋巴细胞细胞分化的效分化的效应淋巴细应淋巴
4、细胞胞淋巴细胞的发育与成熟的检查点（checkpoint）淋巴细胞发育中将经历增殖、前受体表达、再增殖、抗原受体表达、正负选择的过程三个关键的检查点：1）是否表达前抗原受体；2）是否表达抗原受体；3）表达的抗原受体对抗原识别的强弱（正选择与负选择）B细胞B细胞发育抗原-不依赖的成熟期抗原-依赖的活化与分化期B祖细胞在骨髓中的增殖：基质细胞表达粘附因子和细胞因子B细胞成熟的阶段前B细胞受体（Pre-BCR）结构与活性nPre-BCR结构：Pre-BCR=重链+代理轻链（surrogate light chain，Vpre-B+5）+Ig/IgnPre-BCR对Pre-B 细胞前进到未成熟B细胞是
5、必须的。n活性：1）停止VH到DHJH重排（等位基因排斥）；2）促进Pre-B细增殖；3）诱导VLJL重排。B细胞发育中的选择不同B细胞亚型的发育nB1 B细胞n滤泡(Follicular)B细胞n缘区(Marginal zone)B细胞第二节第二节 B细胞的活化细胞的活化B细胞成熟后的命运离开骨髓后，B细胞会被抗原激活并进一步增殖、分化Naive B cell经抗原激活和克隆选择会产生浆细胞和记忆B细胞若没有抗原激活，Nave B cell 寿命很短，几周内就会经细胞凋亡而死亡。体液免疫的阶段识别阶段识别阶段活化阶段：活化阶段：B细胞增殖与分化细胞增殖与分化克隆扩增克隆扩增抗体分泌抗体分泌同
6、型转换同型转换亲和成熟亲和成熟记忆记忆B细胞细胞初次与再次体液免疫反应初次反应（primary response），初次遇到抗原产生的反应再次反应(secondary response)，再次遇到相同抗原产生的反应体液免疫的初次反应和再次反应比较胸腺依赖和不依赖的抗原特性大多数抗原的B细胞反应需要胸腺，称为胸腺依赖（thymus-dependent,TD）抗原少数抗原能在胸腺缺乏的情况下诱导抗体，称为胸腺不依赖（thymus-independent,TI）抗原TI抗原根据其活化B细胞的不同机理，可以分为1型（TI-1）和2型（TI-2）；TI抗原反应通常较弱，无记忆细胞形成，IgM主要是分泌型
7、即低水平class switchingTD抗原TD抗原为可溶性蛋白响应TD抗原的B细胞(滤泡B细胞)要求与TH细胞的直接相互作用相应TD抗原的B细胞发生抗体的同型转换，可产生高亲和力的抗体，可分化为长寿命的酱细胞/记忆细胞TI-1抗原TI-1抗原是细菌胞壁成分，如LPS（lipopolysaccharide）。大多数是多克隆B细胞活化剂（有丝分裂原，mitogens），它们能不顾抗原特异性地活化B细胞。LPS，gram-细菌胞壁主要成分，有两个受体，一个TLR4（重要的天然免疫受体），另一个是BCR。仅仅一些B细胞具有可识别LPS的BCRs。真正T细胞不依赖性的抗原。响应TI-1抗原的B细胞（
8、缘区B细胞），主要分泌IgM，能分化短寿命酱细胞。TI-2抗原TI-2抗原是高重复分子，如多聚蛋白，具重复多糖单元的细菌胞壁多糖。响应TI-2抗原的B细胞（B1 B细胞），主要分泌IgM，能分化短寿命酱细胞。不同于TI-1抗原：1）不是B细胞有丝分裂原，不可以作为多克隆活化剂2）TI-1抗原能活化成熟和未成熟B细胞，而TI-2抗原活化成熟B细胞3）TI-2抗原不是真正T细胞不依赖性的，其引起B细胞增殖和种型转换（class switching）需要TH细胞分泌的细胞因子驱动B细胞增殖的两类信号nTI抗原信号nTD抗原信号n两类信号都包含抗原结合和交联mIgB细胞对抗原的功能反应mIg的抗原结的
9、抗原结合与交联合与交联B细胞活化细胞活化B细胞改变细胞改变提升生存性；增殖提升生存性；增殖升高的升高的B7表达表达升高的细胞因子受体表达升高的细胞因子受体表达升高的趋化因子表达，并迁移到升高的趋化因子表达，并迁移到T细胞区细胞区TD抗原引起的体液免疫反应T-B联合/相互作用的形成TH细胞在大多数B细胞反应中的必须作用：形成T-B联合（conjugates）TD抗原的B细胞活化过程n抗原交联mIg，产生信号（1，导致MHCII类分子和共刺激信号分子B7表达）。nTH细胞识别B细胞表面的抗原和II类分子复合物。nTH细胞开始表达CD40L，CD40L与B细胞表面的CD40相互作用产生信号（2，导致
10、B细胞活化），B7-CD28相互作用提供对TH细胞的共刺激nB细胞表达不同细胞因子受体；TH细胞释放的细胞因子支持了B细胞的增殖与分化APCs介导的TD抗原-B细胞活化DC递呈抗原递呈抗原给给T细胞细胞活化的活化的T细胞表达细胞表达CD40L并分泌细胞因子并分泌细胞因子CD40联合和细胞因子联合和细胞因子活化活化B细胞细胞B细胞增殖与分化细胞增殖与分化第三节第三节 B细胞的分化与同型转换细胞的分化与同型转换淋巴结的生发中心n淋巴结是体内体液免疫反应的诱导部位n皮层：富含B细胞n初级滤泡（primary follicle）：B细胞活化n次级滤泡拥有生发中心（germinal center）:B细
11、胞增殖和分化n副皮质区：富含T细胞n髓质:B细胞+T细胞，浆细胞分泌抗体明区明区暗区暗区B细胞在生发中心中增殖、亲合成熟、分化和同型转换中心母细胞中心母细胞中心细胞中心细胞B细胞在生发中心中增殖、亲合成熟、分化和同型转换抗体的同型转换新生和记忆B细胞的比较第四节第四节 体液免疫的效应机制体液免疫的效应机制抗体的效应功能补体活化补体活化微生物与毒素微生物与毒素中和（抗体中中和（抗体中和）和）微生物的调理微生物的调理与吞噬与吞噬抗体依赖的抗体依赖的细胞毒性作细胞毒性作用用补体片段调补体片段调理微生物引理微生物引起吞噬起吞噬炎性炎性微生物裂解微生物裂解抗体中和FcFc受体识别抗体受体识别抗体FcFc区（适应免疫细胞影区（适应免疫细胞影响天然免疫细胞的一种方式）响天然免疫细胞的一种方式）n抗体B细胞nFc受体B细胞、T细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞抗体介导的微生物的调理与吞噬抗体介导的微生物的调理与吞噬抗体依赖的细胞毒性抗体依赖的细胞毒性课后作业课后作业请翻译PPT18页体液免疫初次反应与再次反应的比较，周一上课前交给班长。