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1、LeighLeigh综合征综合征的临床和病的临床和病理分析理分析一、关于命名一、关于命名 LeighLeigh病或称病或称LeighLeigh脑病，因尸检发现以脑病，因尸检发现以基底节、丘脑等基底节区对称性坏死性病灶基底节、丘脑等基底节区对称性坏死性病灶为特征故又称亚急性坏死性脑病或亚急性坏为特征故又称亚急性坏死性脑病或亚急性坏死性基底节脑病。死性基底节脑病。二、分类二、分类1.1.原发性原发性 Leigh Leigh病病 继发性继发性 中毒性中毒性(CO(CO、霉甘蔗、山豆根等药物、霉甘蔗、山豆根等药物)严重缺氧性严重缺氧性 严重感染性严重感染性2.2.早发型早发型 mtDNAT8993C(
2、G)mtDNAT8993C(G)，以母系方式传递，以母系方式传递 晚发型晚发型 PDHC PDHC和和COXCOX缺陷缺陷三、病理学方面 大体无明显异常。在脑切面上可见壳核、大体无明显异常。在脑切面上可见壳核、丘脑、丘脑、中脑、脑桥等区域有双侧对称性的灰黄色小块沉着和中脑、脑桥等区域有双侧对称性的灰黄色小块沉着和弥散的坏死灶，有时波及下橄榄和脊髓后角等。弥散的坏死灶，有时波及下橄榄和脊髓后角等。镜下可见从丘脑到脑干各部有多处基层融解镜下可见从丘脑到脑干各部有多处基层融解,重重者完全坏死，并伴有脱髓鞘斑块者完全坏死，并伴有脱髓鞘斑块,广泛的血管增生和广泛的血管增生和星形胶质细胞增生反应。星形胶质
3、细胞增生反应。少数病例可波及下丘脑和少数病例可波及下丘脑和尾状核等，但乳头体通常不受侵犯。尾状核等，但乳头体通常不受侵犯。四、临床表现 1.1.智力及运动方面的发育迟缓、视力下降、眼外智力及运动方面的发育迟缓、视力下降、眼外 肌瘫痪、眼震、构音障碍、共济失调、局限性肌阵挛、肌瘫痪、眼震、构音障碍、共济失调、局限性肌阵挛、一侧或双侧舞蹈样运动等。一侧或双侧舞蹈样运动等。2.2.脊髓、周围神经受累的表现，如肢体无力、肌脊髓、周围神经受累的表现，如肢体无力、肌张力可能下降、深反射可能减低或亢进、肢端感觉缺张力可能下降、深反射可能减低或亢进、肢端感觉缺失或异常、肌萎缩失或异常、肌萎缩 。最特殊的症状是
4、阵发性中枢性过度换气，见到这最特殊的症状是阵发性中枢性过度换气，见到这种症状应考虑该病的可能。病程通常发展较慢，某些种症状应考虑该病的可能。病程通常发展较慢，某些起病较晚的也可迁延较久，也可缓解一阶段而由全身起病较晚的也可迁延较久，也可缓解一阶段而由全身感染而加重。感染而加重。五、辅助检查 1.1.实验室检查实验室检查 血和脑脊液中乳酸、丙酮酸血和脑脊液中乳酸、丙酮酸 水平明显升高水平明显升高 ；肌酶；肌酶 可正常或增高；血、尿氨基酸及有机酸检测均未见异常；可正常或增高；血、尿氨基酸及有机酸检测均未见异常；脑脊液检查均正常脑脊液检查均正常 。2.2.电生理检查电生理检查 EEG EEG正常或慢
5、波增多、睡眠期多灶性痫样放电正常或慢波增多、睡眠期多灶性痫样放电;BAEP ;BAEP 正常或双侧脑干上段传导障碍正常或双侧脑干上段传导障碍,VEP,VEP正常或波形分化及重正常或波形分化及重复性差。复性差。六、诊断 1.1.临床诊断临床诊断 (1)(1)具有典型临床表现。具有典型临床表现。(2)(2)神经影像学检查见到神经影像学检查见到以壳核为著的双基底节及以壳核为著的双基底节及(或或)脑干对称性长脑干对称性长1 1长长2 2病变。病变。(3)(3)血及血及(或或)脑脊液乳酸水平升高。脑脊液乳酸水平升高。2.2.病理诊断病理诊断 (1)(1)脑组织见到特征性改变脑组织见到特征性改变,包括多发
6、性对称性脑包括多发性对称性脑干、基底节灰质核团的局灶变性坏死干、基底节灰质核团的局灶变性坏死,神经元丢失神经元丢失,伴伴毛细血管增生、扩张毛细血管增生、扩张,黑质均受累黑质均受累,乳头体不受累。乳头体不受累。(2)(2)肌肉组织可有肌纤维异常，但无破碎红纤维，肌肉组织可有肌纤维异常，但无破碎红纤维，可见到肌膜下线粒体堆积及线粒体形态改变。可见到肌膜下线粒体堆积及线粒体形态改变。3.3.分子遗传学诊断分子遗传学诊断 血液和组织中线粒体检测发现已知相关位点血液和组织中线粒体检测发现已知相关位点的点突变的点突变(mtDNA(mtDNA89938993或或)可以诊断母系遗传可以诊断母系遗传的的Leig
7、hLeigh病。也有报道病。也有报道mtDNA9176mtDNA9176位点突变。组织位点突变。组织(血淋血淋巴细胞及皮肤成纤维细胞巴细胞及皮肤成纤维细胞)mtDNA)mtDNA突变率与突变率与LeighLeigh综合征综合征的临床表现有良好的相关性的临床表现有良好的相关性 ，因此临床上可直接检测，因此临床上可直接检测这些组织的这些组织的mtDNAmtDNA突变来诊断突变来诊断LeighLeigh综合征。综合征。七、鉴别诊断 1.Wernicke1.Wernicke脑病脑病 此病与此病与LeighLeigh综合征具有类似的病理改变和分布特综合征具有类似的病理改变和分布特点，不同之处在于此病常常
8、累及乳头体，而点，不同之处在于此病常常累及乳头体，而LeighLeigh综合综合征乳头体一般不累及，黑质病变常见。此病常有长期征乳头体一般不累及，黑质病变常见。此病常有长期维生素缺乏或酗酒的病史，起病较快，一般多见于成维生素缺乏或酗酒的病史，起病较快，一般多见于成年人或孕妇，通常无家族遗传史。年人或孕妇，通常无家族遗传史。2.2.脑白质营养不良脑白质营养不良 少数少数LeighLeigh综合征病例仅有白质受累综合征病例仅有白质受累,而无基底节而无基底节及脑干病变，类似脑白质营养不良，但增强及脑干病变，类似脑白质营养不良，但增强MRIMRI扫描扫描可见受累白质呈多发囊性变是可见受累白质呈多发囊性
9、变是LeighLeigh综合征的特点。综合征的特点。因此若无典型基底节、脑干因此若无典型基底节、脑干MRIMRI表现，尚不能轻易否表现，尚不能轻易否定定LeighLeigh综合征诊断。综合征诊断。此外，还应与此外，还应与 Wilson Wilson病、线粒体脑肌病相鉴别病、线粒体脑肌病相鉴别。八、治疗 本病尚无特效药物。本病尚无特效药物。高糖膳食，大剂量硫胺类（维生素高糖膳食，大剂量硫胺类（维生素B B1 1每日每日1000 1000 2000mg2000mg）、辅酶）、辅酶Q Q1010每日每日100 100 200mg 200mg 以及支持疗法。以及支持疗法。LeighLeigh综合症病例
10、综合症病例 患患者者，男男性性，3232岁岁，因因行行动动笨笨拙拙1515年年，反反应应迟迟钝钝1010余余年年，加重伴饮水发呛，言语不清加重伴饮水发呛，言语不清3 3月于月于20012001年年5 5月月1010日入院。日入院。1515年年前前家家人人发发现现其其行行动动笨笨拙拙迟迟缓缓，无无言言语语不不利利，无无智智能能减减退退，可可以以正正常常参参加加工工作作学学习习，学学习习成成绩绩中中等等，未未经经治治疗疗。1010年年前前出出现现反反应应迟迟钝钝，经经常常走走路路和和骑骑车车时时摔摔倒倒，曾曾经经在在宣宣武武及及北北大大医医院院就就诊诊，自自诉诉腰腰穿穿脑脑脊脊液液检检查查常常规规
11、、生生化化均均正正常常，头头颅颅CTCT未未见见异异常常。服服用用左左旋旋多多巴巴、安安坦坦，上上述述症症状状未未见见好好转转，反反而而进进行行性性加加重重，逐逐渐渐发发展展到到工工作作学学习习不不能能。三三月月前前肢肢体体笨笨拙拙无无力力，反反应应迟迟钝钝加加重重，精精神神状状态态差差，且且出出现现言言语语不不清清，饮饮水水呛呛咳咳，卧卧床床，情绪易激动，自服情绪易激动，自服“安坦安坦2mg/d”2mg/d”治疗，症状未见好转。治疗，症状未见好转。既往史：七七年年前前患患高高血血压压症症。血血压压波波动动在在160-160-120/90-120mmHg 120/90-120mmHg 间，服复
12、方降压片间，服复方降压片1 1片，一日三次。片，一日三次。个人史：小学初中智能基本正常。小学初中智能基本正常。家家族族史史：父父母母体体健健非非近近亲亲结结婚婚。父父母母家家族族无无类类似似病病史史。大大哥哥体体健健（出出生生在在邯邯郸郸），二二哥哥1313岁岁发发病病，症症状状同同患患者者类类似似，2727岁岁死死亡亡于于宣宣武武医医院院（诊诊断断不不详详）。本本人人及及其二哥，姐姐出生在承德，其姐姐其二哥，姐姐出生在承德，其姐姐3434岁，有痴呆史。岁，有痴呆史。入院查体入院查体:体体 温温 36.736.7，脉脉 搏搏 8282次次/分分，呼呼 吸吸 1818次次/分分，血血 压压160
13、/120mmHg160/120mmHg。营营养养尚尚好好，发发育育正正常常，全全身身浅浅表表淋淋巴巴结结不不肿肿大大及及粘粘膜膜无无黄黄染染出出血血，胸胸廓廓对对称称无无畸畸形形，心心界界不不大大，心心率率8282次次/分分，律律齐齐，双双肺肺听听诊诊未未闻闻及及干干湿湿啰啰音音，腹腹软软无无压压痛痛及及反反跳跳痛痛,肝肝脾脾肋肋下未触及，双下肢不肿。下未触及，双下肢不肿。神志清楚，言语不清，对答切题，表情呆板，记忆力，计神志清楚，言语不清，对答切题，表情呆板，记忆力，计算力减退，定向力及理解判断匀正常。双瞳孔等大等圆，对光算力减退，定向力及理解判断匀正常。双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼底未
14、窥入，无眼震，双眼外展、内收均差，咽反反射灵敏，眼底未窥入，无眼震，双眼外展、内收均差，咽反射减弱，软鄂上举力弱。颈无抵抗，四肢肌力射减弱，软鄂上举力弱。颈无抵抗，四肢肌力4 4级，肌张力低，级，肌张力低，四肢肌腱反射四肢肌腱反射(+)(+)，双侧，双侧Hoffmann(-)Hoffmann(-)，双侧，双侧Babinski(+),Babinski(+),双侧双侧Rossolimo(+)Rossolimo(+)。指鼻轮替差，跟膝胫试验欠稳，无感觉障碍。指鼻轮替差，跟膝胫试验欠稳，无感觉障碍。辅助检查：辅助检查：血常规血常规WBC 16700WBC 16700，中性，中性89%89%。ESR 4
15、1mm/hESR 41mm/h。血生化。血生化HBDH HBDH 202202（9090200200）u/Lu/L，TBIL0.54mg/dL(0.1TBIL0.54mg/dL(0.10.4),DBIL141.9mg 0.4),DBIL141.9mg/d(150/d(150250)250)。血清铜蓝蛋白。血清铜蓝蛋白312mg/L312mg/L（242242360mg/L360mg/L），血清），血清铜氧化酶吸光度铜氧化酶吸光度0.410.41光密度光密度(0.2(0.20.530.53光密度光密度)，查，查K-FK-F环环(-)(-)。血乳酸血乳酸4.4mmol/L4.4mmol/L（0.5
16、0.51.781.78），余均正常。），余均正常。ECGECG：窦性心动过：窦性心动过速，非特异性速，非特异性T T波异常。脑电图示广泛轻度异常。胸片示双肺纹波异常。脑电图示广泛轻度异常。胸片示双肺纹理增粗理增粗,余未见异常。腹部余未见异常。腹部B B超肝血管瘤超肝血管瘤,余未见异常。头部余未见异常。头部MRIMRI示双侧豆状核、丘脑、中脑红核、桥脑后部可见较明显对称分示双侧豆状核、丘脑、中脑红核、桥脑后部可见较明显对称分布长布长T1T1长长T2T2信号灶信号灶,病灶边界清楚，脑实质未见明显其它异常信病灶边界清楚，脑实质未见明显其它异常信号。号。结果结果:仅行头部局解。脑重量仅行头部局解。脑重
17、量1100g1100g。大大体体所所见见：固固定定后后脑脑标标本本，双双侧侧大大脑脑半半球球对对称称，大大脑脑表表面面未未见见渗渗出出及及出出血血，脑脑膜膜无无增增厚厚，脑脑底底未未见见渗渗出出，脑脑底底动动脉脉不不清清晰晰，双双侧侧颈颈内内动动脉脉充充盈盈，未未见见明明显显动动脉脉粥粥样样硬硬化化，未未见见扣扣带带回回疝疝、海海马马沟沟回回疝疝及及小小脑脑扁扁桃桃体体疝疝。常常规规沿沿灰灰结结节节水水平平冠冠状状切切面面切切脑脑，依依次次连连续续切切脑脑，脑脑片片厚厚1cm1cm。双双侧侧大大脑脑半半球球对对称称，未未见见明明显显水水肿肿，可可见见双双侧侧额额叶叶大大脑脑纵纵裂裂旁旁软软脑脑
18、膜膜增增厚厚，以以左左侧侧为为著著。大大脑脑灰灰白白质质交交界界尚尚清清楚楚。未未见见皮皮层层及及白白质质萎萎缩缩，脑脑室室不不大大，双双侧侧苍苍白白球球、中中脑脑及及桥桥脑脑被被盖盖部部可可见见界界限限清清楚楚的的坏坏死死灶灶，质质地地软软。小小脑脑未未见见著变。著变。镜镜下下所所见见：病病变变主主要要位位于于基基底底节节区区、中中脑脑导导水水管管周周围围以以及及桥桥脑脑被被盖盖部部。表表现现为为局局部部组组织织解解离离，小小血血管管增增多多，血血管管壁壁增增厚厚伴伴玻玻璃璃样样变变性性，星星形形细细胞胞反反应应性性增增生生，伴伴大大量量格格子子细细胞胞浸浸润润。病病变变部部位位神神经经元元
19、未未见见著著变变。CD68CD68显显示示病病变变区区域域大大量量吞吞噬噬细细胞胞存存在在；LFBLFB染染色色显显示示病病变变区区域域髓髓鞘鞘脱脱失失，吞吞噬噬细细胞胞胞胞浆浆内内可可见见阳阳性性着着色色的的髓髓鞘鞘碎碎片片；BodianBodian染染色色提提示示病病变变部部位位轴轴索索减减少少，但但相相对对髓髓鞘鞘而而言言，保保存存尚尚可可；VGVG在在玻玻璃璃样样变变的的血血管管表表达达；血血管管内内皮皮FF表表达达阳阳性性；GFAPGFAP在在增增生生的的胶胶质质细细胞胞表表达达；结结构构完完整整的的神神经经元元NFNF阳阳性性。病病理理诊诊断断：LeighLeigh综综合合征征，主主要要累累及及双双侧侧基基底底节节、中中脑脑导导水水管管周周围、桥脑被盖部及第四脑室周围。围、桥脑被盖部及第四脑室周围。