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1、NCCNNCCN结直结直肠癌指南肠癌指南解读解读 2016年11月23日，美国国立综合癌症网络（NCCN）在线发布了2017版结肠癌和直肠癌临床实践指南，与2016年V2版对比，出现了很多可能改变临床实践的更新，尤其是关于“左右半”的问题。由于这是第一次以指南推荐的形式将原发瘤部位纳入转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗中靶向药物的选择参考依据，因此必将成为里程碑式的更新，相信也会是引起轩然大波的更新。以下是对2017版NCCN结直肠癌指南中可能改变临床实践的主要更新进行解读。早期结直肠癌根治术后建议服用低剂量阿司早期结直肠癌根治术后建议服用低剂量阿司匹林作为匹林作为“癌症二级预防癌症二级预防”
2、措施措施 2017版指南在“结肠癌长期随访保健计划”章节的“生活方式和健康咨询”条目下更新了推荐，“考虑低剂量阿司匹林”，并在指南最后的“讨论”文字稿部分专门增加了“结直肠癌术后生存患者的二级化学预防”章节，来阐述早期结直肠癌患者根治术后推荐口服低剂量阿司匹林的相关内容。阿司匹林在结直肠癌（CRC）化学预防方面的两大作用一是降低健康人群中CRC的发生率（一级预防一级预防），二是减少CRC患者根治术后的肿瘤复发（二级预防二级预防）；阿司匹林在CRC二级预防的价值，最有名的证据来自哈佛大学麻省总医院（MGH）著名学者陈志辉领导的研究小组的发现，他们在2012年发现阿司匹林对结肠癌术后复发的预防可能
3、与PIK3CA基因突变有关，该研究结果发表于当年的新英格兰医学杂志。早期结直肠癌根治术后建议服用低剂量阿司早期结直肠癌根治术后建议服用低剂量阿司匹林作为匹林作为“癌症二级预防癌症二级预防”措施措施 2015年荷兰莱登大学医学院在欧洲癌症大会（ECC）上报道的最新研究结果显示：癌症确诊后常规服用阿司匹林能显著改善来源于整个消化道的癌症。结果表明，癌症确诊后服用阿司匹林的患者对比未服用阿司匹林患者，其5年总生存（年总生存（OS）率为）率为75%对对42%，生存，生存提高了近一倍提高了近一倍；按瘤种分组分析发现，除胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均从阿司匹林中获益，其中CRC获益最大。基于这一研究发现，
4、荷兰已于2015年1月启动了一项RCT研究，对比阿司匹林在/期结肠癌辅助治疗中的价值。而由新加坡国立癌症中心牵头的ASCOLT研究研究是该领域中最受关注RCT之一，研究针对接受至少4个月氟尿嘧啶（FU）为基础辅助化疗（放疗不限）的/期CRC患者，在标准治疗结束后，随机给予阿司匹林（200 mg/d）或安慰剂治疗，共3年。该研究拟入组超过1000例患者，期待这项研究能进一步回答阿司匹林在CRC防治中的价值问题，若真能得到证实，那将会是里程碑式的进展。可切除肝可切除肝/肺转移瘤的肺转移瘤的新辅助新辅助化疗方案中删化疗方案中删除靶向药物除靶向药物 mCRC的肝/肺转移若为初始可切除，则可以有两种治疗
5、策略：新辅助治疗手术切除术后辅助化疗，或直接手术切除术后辅助化疗。关于术前新辅助治疗方案，NCCN指南一直以来都推荐“化疗靶向治疗”。2005年NCCN指南便开始推荐FOLFOX/FOLFIRIBev用于初始可切除mCRC的新辅助治疗；2009年NCCN指南也推荐西妥昔单抗用于该领域KAS野生型患者的治疗。至2016年，NCCN指南对于初始可切除mCRC的术前新辅助治疗推荐均维持在同样的状态两药化疗Bev，FOLFOX/FOLFIRICet（KRAS/RAS野生型）。可切除肝可切除肝/肺转移瘤的肺转移瘤的新辅助新辅助化疗方案中删化疗方案中删除靶向药物除靶向药物 事实上对于初始可切除mCRC的新
6、辅助治疗，一直没有很好的前瞻性循证医学证据，尤其是靶向治疗，而NCCN既往的“化疗靶向治疗”的推荐，相信更多是基于把初始可切除转移性疾病当做“晚期疾病”中的一种特殊情况来看待，而不是基于循证医学的推荐。因此，2017版NCCN指南中将该章节的推荐直接更新为“FOLFOX/CAPEOX（2A类证据，首选）或类证据，首选）或FOLFIRI（2B类证据）类证据）”，删除了靶向药物的推荐。从表面上看，这是向循证医学回归，但事实上这是合理的吗？EORTC 40983NEW EPOC研究可切除肝可切除肝/肺转移瘤的肺转移瘤的新辅助新辅助化疗方案中删化疗方案中删除靶向药物除靶向药物可切除肝可切除肝/肺转移瘤
7、的新肺转移瘤的新辅助辅助化疗方案中删化疗方案中删除靶向药物除靶向药物可切除肝可切除肝/肺转移瘤的肺转移瘤的新辅助新辅助化疗方案中删化疗方案中删除靶向药物除靶向药物可切除肝可切除肝/肺转移瘤的肺转移瘤的新辅助新辅助化疗方案中删化疗方案中删除靶向药物除靶向药物复发风险评分（CRS）的5个参数：转移瘤数目、大小、转移瘤出现的时间、原发瘤区域淋巴结是否转移及血癌胚抗原（CEA）水平。RAS野生型野生型mCRC的一线靶向治疗：的一线靶向治疗：EGFR单抗单抗仅限于左侧结肠癌患者仅限于左侧结肠癌患者 2017版NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一线靶向治疗的推荐，将抗EGFR靶向治疗（Cet和帕尼单抗
8、）在一线治疗中的使用“仅限仅限于原发瘤位于左侧结肠者于原发瘤位于左侧结肠者”，并在指南最后的“讨论”部分专门增加了“原发肿瘤部位的价值原发肿瘤部位的价值”章节来阐述此事（详见本部分文末）。这是今年来一个很重大的更新。RAS野生型野生型mCRC的一线靶向治疗：的一线靶向治疗：EGFR单抗单抗仅限于左侧结肠癌患者仅限于左侧结肠癌患者原发瘤部位在原发瘤部位在mCRC治疗决策中的作用，即业界统称的治疗决策中的作用，即业界统称的“左右半左右半之争之争”是是2015-2016年度年度CRC领域最热门的话题之一。领域最热门的话题之一。首先明确的一个观点是，肿瘤部位肿瘤部位是/期CRC独立的预后因素，右半结肠
9、癌预后显著差于左半结肠和直肠，与治疗手段无关。其次，原发瘤部位是EGFR靶向治疗的负性疗效预测指标这一点才是NCCN指南2017版更新的主要原因。RAS野生型野生型mCRC的一线靶向治疗：的一线靶向治疗：EGFR单抗单抗仅限于左侧结肠癌患者仅限于左侧结肠癌患者原发瘤部位在原发瘤部位在mCRC治疗决策中的作用，即业界统称的治疗决策中的作用，即业界统称的“左右半左右半之争之争”是是2015-2016年度年度CRC领域最热门的话题之一。领域最热门的话题之一。RAS野生型野生型mCRC的一线靶向治疗：的一线靶向治疗：EGFR单抗单抗仅限于左侧结肠癌患者仅限于左侧结肠癌患者原发瘤部位在原发瘤部位在mCR
10、C治疗决策中的作用，即业界统称的治疗决策中的作用，即业界统称的“左右半左右半之争之争”是是2015-2016年度年度CRC领域最热门的话题之一。领域最热门的话题之一。目前的研究结论显示，两种基因突变通路与结肠肿瘤发生的部位明显相关左半结肠癌与抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突变等相关；而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因突变、CpG岛甲基化表型（CIMP+）、MLH1基因的甲基化失活和MSI阳性表达等相关。CRC分子特征共识分型（CMS）中，右半结肠癌主要是预后差的CMS 1和CMS 3型，约占70%，这种隐藏在解剖部位表象下的分子特征差异会否对治疗效果产生
11、影响呢？RAS野生型野生型mCRC的一线靶向治疗：的一线靶向治疗：EGFR单抗单抗仅限于左侧结肠癌患者仅限于左侧结肠癌患者表-1所列为mCRC接受目前主要两类靶向治疗抗EGFR单抗或抗VEGF单抗治疗的患者中，原发瘤部位与疗效的回顾性分析数据。RAS野生型野生型mCRC的一线靶向治疗：的一线靶向治疗：EGFR单抗单抗仅限于左侧结肠癌患者仅限于左侧结肠癌患者 从这些数据显示，抗血管生成制剂在mCRC的疗效也许与原发肿瘤部位没有关系；在另外几项抗EGFR和抗VEGF的头对头比较研究中，还可以看到Bev在左、右半肿瘤中的获益均是稳定的。然而，抗EGFR靶向治疗的疗效与部位之间存在很明显的关系。在左半
12、结肠左半结肠中，无论是帕尼单抗还是Cet，与单纯化疗或化疗联合Bev的治疗对比，抗EGFR均能带来显著获益；而在右半结肠右半结肠，与单纯化疗相比，抗EGFR靶向治疗的获益则明显减少或不能获益；Bev在右半结肠的获益显著高于抗EGFR靶向治疗。RAS野生型野生型mCRC的一线靶向治疗：的一线靶向治疗：EGFR单抗单抗仅限于左侧结肠癌患者仅限于左侧结肠癌患者 这些现象提示，即使RAS野生型的右半结肠癌也不能从抗EGFR治疗中获益或获益明显减少，这肯定与背后的分子事件有关。从前面的阐述中我们已经知道，右半结肠癌富集的BRAF突变、过甲基化、HER2过表达等分子事件，均代表着对EGFR单抗耐药，但在排
13、除这些目前已知的分子事件后，仍不能完全解释肿瘤部位对疗效的影响。因此，我们是否可以假设在原发瘤部位背后还隐藏着一条或多条目前尚未发现的、独立于RAS/RAF通路的对EGFR靶向治疗耐药的分子通道？在没有完全明确以前，也许可以把原发瘤部位作为抗EGFR单抗的替代负性疗效预测标志物。RAS野生型野生型mCRC的一线靶向治疗：的一线靶向治疗：EGFR单抗单抗仅限于左侧结肠癌患者仅限于左侧结肠癌患者 2017版NCCN指南的更新，正是主要基于上述发现及假说，认为即使是RAS野生型，右侧mCRC不能从抗EGFR靶向治疗中获益或生存获益很微弱。在近两年的全球主流会议如ASCO、ESMO年会上，原发瘤部位的
14、问题都是备受关注的话题，尤其是2016年10月刚刚结束的ESMO年会更是专门举办了一个专场来对此进行讨论，可以说已经向业界传递出了足够的信息是时候根据原发瘤部位来选择mCRC的靶向治疗了。所以，此时NCCN首次以指南形式来回应这个问题，就在情理之中了，即“左右半之争”终于写进了指南。首次推荐首次推荐PD-1单抗免疫治疗用于单抗免疫治疗用于dMMR/MSI-H的的mCRC之末线治疗之末线治疗 2017版NCCN指南中首次将免疫检查点抑制剂程序性死亡受体（PD-1）单抗pembrolizumab和nivolumab推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末线治疗。NCT01876511