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1、风湿病的靶向药物诊疗规范近年来，随着对免疫系统特定成分（包括细胞和分子）功能研究和对风湿病免疫机制研究的深入，以及生物学制药技术的迅猛发展，这两个方面的进步促使生物制剂及小分子靶向药物的发展进入了黄金时期。靶向药物治疗是选择性的以参与免疫反应或炎症过程的分子、激酶或受体为靶目标的单克隆抗体或天然抑制分子的重组产物以及小分子靶向化合物。1998年靶向药物开始应用于风湿病，近二十年来，靶向治疗在以类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus
2、，SLE）为代表的风湿病中的应用取得了重大突破，在风湿病治疗进展中具有重大的里程碑意义。按照生物制剂作用的靶细胞或分子，生物制剂可以分为以下几类：（1） 细胞因子拮抗剂，这类药物的代表性产品有：肿瘤坏死因子拮抗剂如依那西普（Entanercept）、英夫利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）、戈利木单抗（Golimumab）和赛妥珠单抗（Cetolizumab）；白介素1拮抗剂如阿那白滞素（Anakinra）和列洛西普（Rilonacept）；白介素6拮抗剂如托珠单抗（Tocilizumab）；白介素17拮抗剂如司库奇尤单抗（Secukinumab）、依奇珠单抗（
3、Ixekizumab）、柏达鲁单抗（brodalumab）；以及其他如白介素15、23的拮抗剂；干扰素拮抗剂如西伐单抗（Sifalimumab）及隆利组单抗（Rontalizumab）；（2） T细胞调节剂如阿巴西普（Abatacept）和阿法西普（Alefacept）；Th17细胞调节剂如曲利单抗（Tregalizumab）；（3） B细胞调节剂如利妥昔单抗（Rituximab）、贝利尤单抗（Belimumab）和泰他西普（Telitacicept）；（4） T、B细胞调节剂如阿仑单抗（Alemtuzumab）；（5） 非中和性抗体如那他珠单抗（Natalizumab）。而小分子药物中最成功
4、的则是Janus激酶抑制剂。这里将介绍截至目前为止取得中国国家药品监督管理局批准应用的风湿病靶向药物。一、细胞因子拮抗剂。（一） 肿瘤坏死因子拮抗剂现有的研究已经证实TNF-在RA及其他炎症性疾病的发病机制中起重要作用。TNF-可由多种细胞产生，其与受体结合后启动多条信号通路参与风湿免疫性疾病的发病。TNF-介导多种炎症反应的重要作用为以其为靶点治疗风湿免疫性疾病提供了理论依据。TNF-拮抗剂通过多种机制发挥临床疗效，包括下调局部和全身性促炎细胞因子，减少淋巴细胞活化及其向关节部位的迁移等。目前，临床有五种常用的TNF-拮抗剂：1.英夫利昔单抗（Infliximab：英夫利昔单抗是一种人鼠嵌合
5、型抗TNF-单克隆抗体，由人免疫球蛋白GI的恒定区偶联高亲和力鼠抗人TNF-的可变区组成。这种结构的组成70%来源于人。英夫利昔单抗可以迅速与人类可溶性或膜形式的TNF-形成稳定的复合物，并终止TNF-的生物活性及信号。英夫利昔单抗适用于RA、成人及6岁以上儿童克罗恩病（Crohns disease，CD）、瘘管性CDS1、AS、银屑病（Psoriasis，Ps）以及成人溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。对于中重度活动性RA患者，可以与甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）合用来减轻疾病症状和体征，改善身体机能，预防患者残疾。应用治疗RA的首次静脉注射的推荐剂量
6、为3mg/kg，在首次给药后的第2周和第6周再次给药，以后每隔8周给药一次。部分RA患者也可以英夫利昔单抗与其他改善病情抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）联合应用，或单药治疗。对于疗效不佳的患者，药物剂量可增至10mg/kgS2，和/或给药间隔调整至每4周一次。对于AS患者，推荐剂量首次给予5 mg/kg（联用或不联用MTX）S3，然后在首次给药后的第2周和第6周再次给药，及以后每隔6周各给予一次相同剂量。斑块型Ps、成人中重度活动性CD、瘘管性CD以及成人UC首次给予5 mg/kg，然后再首次给药后的第2周和第6周及以后每隔
7、8周各给予一次相同剂量。英夫利昔单抗应用前，可以根据医生判断让患者接受如抗组胺药物、氢化可的松和/或对乙酰氨基酚预处理，同时降低输注速度，以减少输液相关反应的风险，特别是对以前曾发生过输液相关反应的患者更应慎重。2.依那西普（Etanercept）/注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白：依那西普是一种可溶性p75-TNF-R/Fc二聚体融合结构，其TNF-R域与TNF-三聚体3个受体结合位点中的2个结合，从而阻断TNF-和TNF-R的相互作用。目前国内也有生物类似药注射用重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，已广泛应用于临床。依那西普或重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白适用于
8、RA和AS。中度至重度活动性RA的成年患者对包括MTX在内的DMARDs无效时，可使用依那西普与MTX联用治疗来控制疾病。依那西普经皮下注射给药，在RA、AS患者中的推荐剂量为25mg，每周2次（间隔72-96小时），或50mg，每周1次。老年患者（65岁）无需进行剂量调整。皮下注射可以注射在大腿、腹部和上臂，每次与前次注射部位不同，至少相距3cm，禁止注射于皮肤柔嫩、瘀伤、发红或发硬部位。3.阿达木单抗（Adalimumab）:阿达木单抗是通过抗体库技术克隆产生的人源化IgG1抗TNF单克隆抗体。它通过与可溶性和跨膜TNF-高亲和性结合，阻止TNF-与其受体结合，达到中和TNF-生物活性的目
9、的。阿达木单抗适用于RA、AS、Ps、CD、葡萄膜炎(uveitis)、多关节型幼年特发性关节炎（2岁及2岁以上）以及儿童斑块状银屑病(plaque psoriasis，PSO)S1（4岁及4岁以上）。在RA方面，阿达木单抗用于对DMARDs包括MTX疗效不佳的成年中重度活动性RA患者，与MTX联用，可以减缓患者关节损伤，改善身体机能。阿达木单抗对于CD的治疗，主要用于充足皮质类固醇和/或免疫抑制治疗不充分、不耐受或禁忌的中重度活动性CD成年患者。阿达木还适用于治疗对糖皮质激素应答不充分、需要减少使用糖皮质激素、或不适合进行糖皮质激素治疗的成年非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎患者。
10、在RA、AS患者中的推荐剂量为40mg皮下注射，每两周一次。对于未达到最佳疗效的患者，可以提高给药频率为每周一次。对于Ps、葡萄膜炎成年患者，建议用量为首次皮下注射80mg，然后自首次给药后一周开始每两周皮下注射40mg。中重度活动性CD成年患者，推荐用量是在第0周160mg，在随后的第2周为80mg，诱导治疗后，每两周一次40mg皮下注射。老年患者无需进行剂量调整。4.戈利木单抗（Golimumab）:戈利木单抗是一种人源化抗TNF-单克隆抗体，是采用基因工程技术，用人源化的TNF-免疫小鼠，生成人源化的可变区和恒定区组成的抗体。戈利木单抗适用于RA和AS。通过皮下注射给药，对于RA、AS患
11、者，每次50mg，每个月一次。RA的治疗应与MTX联合使用。5.赛妥珠单抗(Certolizumab):赛妥珠单抗是一种重组的Fab片段，与40kD的聚乙二醇结合的人源化抗TNF-单克隆抗体。鉴于这种结构，赛妥珠单抗不具备完全单克隆抗体才有的Fc介导的激活补体依赖性或抗体依赖的细胞毒作用。赛妥珠单抗可与血清和组织中的TNF-结合，导致其失活和降解。赛妥珠单抗与MTX合用，用于治疗对DMARDs（包括MTX）疗效不佳的中重度活动性RA成年患者。赛妥珠单抗的推荐剂量在首次、第2周、第4周为400mg，以后每2周1次200mg皮下注射。TNF-不仅在风湿免疫性疾病的发病机制中起关键作用，同时也是正常
12、免疫平衡所不可或缺的，所以以上药物使用时仍需考虑一些安全因素。不同种类的TNF-抑制剂，其注射部位反应、输液反应以及免疫原性和结局不同，潜在感染和肿瘤发病的增加，诱导自身免疫性疾病，引起脱髓鞘疾病、骨髓抑制，甚至引起充血性心力衰竭等，都被认为是目标相关性不良事件。英夫利昔单抗会引起输液反应，主要表现为头痛、恶心，通常是短暂性的。皮下注射部位出现局部注射反应是依那西普、注射用重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗最常见的不良反应，但这些不良反应很少导致治疗中断。TNF-抑制剂会诱导相应抗体产生，依那西普治疗的患者大约有3%产生药物相关抗体，应用剂量3mg/kg
13、英夫利昔单抗治疗的患者中，21%产生了抗体，应用阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗治疗的患者大约有4%-12%产生相应抗体，这些药物与MTX联合治疗时，产生抗体的比率降至1%。TNF-抑制剂可使感染和严重感染的风险提高，但其他因素如病情严重性、应用其他药物（如糖皮质激素）及合并症的存在也有关。机会感染，特别是播散性结核分枝杆菌感染，与使用TNF-抑制剂有关，治疗前需进行潜伏结核的筛查可显著降低用药后结核的发生率。TNF-抑制剂在理论上会影响宿主对恶性肿瘤的防御，但迄今为止，在临床试验和长期临床应用中，恶性肿瘤整体发生率与正常人群相似。（二） 白介素6拮抗剂IL-6是一种小型的多肽，由多种细胞分
14、泌，包括单核细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和成纤维细胞。IL-6在免疫系统的炎症反应过程中起重要作用，包括激活T辅助细胞17（T helper cell 17，Th17）的生成、对B细胞和破骨细胞的活化和分化有重要作用等等。这些功能使得阻断IL-6成为治疗RA及其他自身免疫性疾病的一种生物靶向治疗方法。1.托珠单抗（Tocilizumab）：托珠单抗是一种重组人源化的抗IL-6的IgG1单克隆抗体。在我国，批准用于RA、全身型幼年特发性关节炎（systemic onset juvenile idiopathic arthritis, SoJIA）以及细胞因子释放综合征（cytokine rele
15、ase syndrome，CRS）。在SoJIA方面，用于治疗此前经非甾体抗炎药（Non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）和糖皮质激素治疗应答不足的2岁及以上儿童，可作为单药治疗（对MTX不耐受或不宜接受MTX治疗）或与MTX联合使用。同时，托珠单抗主要用于治疗成年和2岁及以上儿童患者由嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞引起的重度或危及生命的CRS。托珠单抗用于RA推荐的起始剂量为8mg/Kg，每4周静脉滴注1次，可与MTX或其他DMARDs联用。若出现肝酶异常、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低时，
16、可将托珠单抗的剂量减至4mg/kg。用于SoJIA时，推荐每2周静脉滴注1次，患者体重30kg，按照12mg/kg给药；若体重30kg，按照8mg/kg给药。用于CRS患者时，若首次给药后未出现临床改善，最多可再给予3次托珠单抗，连续给药的时间间隔不得少于8小时。对于体重30kg的患者，治疗CRS的推荐剂量为8mg/kg；对于体重30kg的患者，推荐剂量为12mg/kg。许多安全性问题与阻断主要的调节性细胞因子有关，比如托珠单抗治疗过程中的不良反应可以归纳为一般的免疫调节作用（如感染和严重感染）、IL-6相关反应（如肝酶升高、血脂异常、中性粒细胞减少、血小板计数减低、恶性肿瘤、脱髓鞘改变、胃肠
17、道穿孔等）、药物相关反应（如输液反应）。其中感染的发生率与其他生物制剂相似，转氨酶出现暂时性升高并不意味着肝功能降低或严重不良事件，血脂水平升高也并未增加心血管事件。（三） 白介素17拮抗剂IL-17是一种参与正常炎症和免疫反应的天然细胞因子，其包括A-F 6个亚基，其中，现有研究已经明确IL-17A 在PSO、银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）和AS的发病机制中具有关键作用。在以上疾病患者血液中以及PSO患者的受累皮肤中已经发现了产生 IL-17A 的淋巴细胞和固有免疫细胞数量的增加以及 IL-17A 水平的升高。与PSO患者的非病损皮肤相比，病损皮肤内的 IL-
18、17A 表达高度上调。而且，在PsA患者的滑液中检测到更多数量的 IL-17 生成细胞。在AS患者小关节的软骨下骨髓中，IL-17 生成细胞的数量也显著更多。IL-17A 还会促进组织炎症、中性粒细胞浸润、骨和组织破坏以及包括血管生成和纤维化在内的组织重塑等，因此拮抗IL-17A，可以实现对于风湿免疫性疾病的治疗和缓解。1. 司库奇尤单抗（Secukinumab）：司库奇尤单抗是一种全人源IgG1单克隆抗体，能够选择性结合IL-17A并抑制其与IL-17受体的相互作用，减少 IL-17A 介导的对自身免疫和炎性疾病的作用的影响，俗称“苏金单抗”。司库奇尤单抗在中国获批的适应症包括：符合系统治疗
19、或光疗指征的中度至重度PSO的成年患者，以及常规治疗疗效欠佳的AS的成年患者。治疗AS的推荐剂量为每次150 mg，在第0、1、2、3和4周皮下注射初始给药，随后维持该剂量每4周给药一次。而治疗Ps的推荐剂量为每次300mg。同时，对于体重低于60kg的Ps患者，给药剂量可以考虑150mg。在安全性方面，多项临床研究和真实世界数据均显示司库奇尤单抗具有良好的安全性，注射部位反应发生率低，5年期间抗药物抗体发生率及炎症性肠病发生率均小于1%。有增加感染的风险，最常见是上呼吸道感染（如鼻咽炎、鼻炎），但一般多为轻中度。2. 依奇珠单抗（Ixekizumab）：依奇珠单抗是由CHO细胞生产的重组人源
20、化单克隆抗体，保留了1.8%的鼠源，即保留来自鼠源的捕捉抗原功能必须的6个CDR环，从而达到比较强效的亲和力，可以高亲和力、特异性结合IL17-A/A和IL17-A/F，阻断IL-17 A在疾病中的异常表达。依奇珠单抗适用于治疗中重度斑块型Ps成人患者。推荐剂量为在第0周皮下注射160mg，之后分别在第2、4、6、8、10和12周各注射80mg，然后维持剂量为每4周1次80mg皮下注射。65岁以上（包括65岁）的老年患者无需调整剂量。前期研究显示，依奇珠单抗长期用药安全性良好，最常见的不良反应是注射部位反应和上呼吸道感染（鼻咽炎最为常见）。二、针对细胞途径的单克隆抗体（一）抑制B细胞途径的单克
21、隆抗体B细胞来源于骨髓干细胞，并获得具有独特可变区的抗体受体。在从骨髓腔经血液迁移至淋巴组织的滤泡生发中心及记忆区的过程中，B细胞经过一系列成熟和活化步骤，最终成为成熟的浆细胞回到骨髓。在风湿免疫性疾病中，B细胞会产生针对自身抗原的病理性自身抗体，参与疾病的致病机制。在20世纪90年代后期，Edwards等人就提出B细胞消耗策略用以移除这些自身免疫性B细胞克隆并阻断抗体产生。1.贝利尤单抗（Belimumab）：B淋巴细胞刺激因子（BLyS），即B细胞激活因子（B cell activation factor， BAFF）和增值诱导配体（a proliferation-inducing lig
22、and，APRIL）在调节B细胞成熟、增殖、功能和存活等方面发挥重要作用。BLys与3种不同的B细胞受体结合，即跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子（transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor，TACI）、B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）和BAFF受体，而APRIL通过TACI和BCMA两条途径起作用。贝利尤单抗是首个作用于BLyS的一种重组的完全人源化IgG2单克隆抗体，可与可溶性BLyS高亲和力结合并抑制其活性。与常规治疗联合，适用于
23、在常规治疗基础上仍具有高疾病活动（例如：抗 ds-DNA抗体阳性及低补体、SELENA-SLEDAI 评分8）的活动性、自身抗体阳性的SLE成年患者及5岁以上儿童。贝利尤单抗通过静脉输液给药，推荐的给药方案为10mg/kg，前3次每2周给药一次，随后每4周给药一次。应持续评估患者的病情，如果治疗 6 个月后疾病控制无改善，要考虑中止该药物治疗。因为没有充足的循证医学依据，目前不推荐在重度活动性中枢神经系统狼疮、重度活动性狼疮肾炎、HIV、乙肝或丙肝感染、低丙球蛋白血症（IgG400mg/dl）或IgA缺乏（IgA10mg/dl）以及重要器官移植或造血干细胞/细胞/骨髓移植或肾移植史中使用。长期
24、随访数据显示贝利尤单抗耐受性良好，最常见的不良反应为病毒性上呼吸道感染、支气管炎和腹泻，未明显增加严重感染的风险，但临床可发生输注反应，因此已知对该活性物质过敏的患者禁用。2.泰他西普（Telitacicept）：泰他西普为融合蛋白类药物，是重组人 B细胞TACI胞外区融合 IgG1 Fc，泰它西普同时靶向 BLyS 和 APRIL。BLyS和APRIL是B淋巴细胞分化成熟的关键因子，其过度表达是SLE等多种B淋巴细胞相关的自身免疫疾病的重要原因，抑制BLyS/APRIL可以有效地降低机体免疫反应，达到治疗的目的。泰他西普与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动（例如：抗ds-D
25、NA抗体阳性及低补体、SELENA-SLEDAI评分8）的活动性、自身抗体阳性的SLE成年患者。泰他西普为皮下给药，注射部位为腹部，推荐使用剂量为160mg/次，每周给药一次，若需下调计量可将每次给药剂量下调为80mg/次。轻中度肾功能损害患者无需调整剂量，目前尚无重度肾功能损害及肝功能损害患者数据，因此重度肾功能损害及肝功能损害患者不推剧使用泰他西普。若在使用中出现以下情况，建议及时停药观察：丙氨酸氨基转移酶（ALT）3正常值上限（ULN）且胆红素2ULN；ALT8ULN；ALT5ULN且8ULN，持续时间2周；ALT3ULN，如果伴有肝炎或过敏反应症状的出现或加重，如乏力、恶心、呕吐、上腹
26、痛、发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多等；严重感染；连续两次中性粒细胞计数1000/mm3；连续两次血小板计数50000/mm3；连续两次血红蛋白值8.0g/dL。基于之前的临床试验，泰他西普发生率5%的不良反应是上呼吸道感染、尿路感染、注射部位反应、带状疱疹、支气管炎、球蛋白降低、腹泻和咳嗽。因尚未开展相应的临床研究，截止目前，泰他西普不推荐用于以下情况：重度活动性中枢神经系统狼疮、重度活动性狼疮肾炎、HIV、乙型肝炎或丙型肝炎感染、低丙种球蛋白血症（IgG400mg/dl）或IgA缺乏（IgA10mg/dl）、重要器官移植或造血干细胞/细胞/骨髓移植或肾移植史。3.利妥昔单抗（Rituximab
27、）：利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，它可以特异地与B淋巴细胞表面的CD20抗原结合，从而诱导B淋巴细胞的凋亡，导致B细胞失去分泌抗体的能力，从而达到对于B淋巴细胞活化类疾病如SLE的治疗。在2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南推荐意见8.6中指出：对出现血小板减少症或自身免疫性溶血性贫血的患者，建议使用激素（2D）或静脉注射免疫球蛋白（2D）治疗，效果不佳者可加用免疫抑制剂（2D）治疗；上述治疗均无效者，或出现危及生命的血液系统受累者，可考虑使用利妥昔单抗（2C）治疗。利妥昔单抗治疗难治性重症SLE的推荐剂量为375mg/m2，每周一次，共4周；或1000mg，2周后重复1次。血栓性血小板
28、减少性紫癜、韦格纳肉芽肿和显微镜下多血管炎的推荐剂量均为375mg/m2，每周一次，共4周。每次滴注前应预先使用解热镇痛药物和或抗组胺药，还应预先使用糖皮质激素，尤其是所使用的治疗方案不包括糖皮质激素时，以降低输液反应的发生频率及严重程度。常见的不良反应主要是感染如细菌、病毒感染等、中性粒细胞减少、白细胞减少、血管性水肿、恶心、皮肤瘙痒或皮疹、IgG水平降低等。要注意监测治疗中可能出现的致命性输液反应、严重的皮肤粘膜反应、乙型肝炎病毒再激活和进行性多灶性白质脑病。（二）抑制T细胞途径的单克隆抗体T细胞活化是RA发病机制中的关键机制，而成功活化T细胞需要多种信号。一种信号来自抗原与抗原提呈细胞表
29、面主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子结合后所提呈给特异的T细胞受体（T cell receptor，TCR）的过程中。如果缺少进一步的信号刺激，T细胞将不会反应并通过凋亡被清除。抗原提呈细胞上的B7家族成员（CD80或CD86）与T细胞上的CD28之间的相互作用提供了重要的共刺激信号。共刺激是诱导适应性免疫反应的重要步骤。T细胞活化后会表达细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4），干扰B7-CD28相互作用，使T细胞恢复静止状态。1.阿巴
30、西普（Abatacept）：阿巴西普是一种全人源化的融合蛋白，是由人源 CTLA-4 细胞外功能区与经过修饰的人源 IgG1 Fc片段（铰链区-CH2-CH3结构域）组成。阿巴西普是选择性T细胞共刺激调节剂，通过与抗原提呈细胞表面CD80和CD86结合，阻止这些分子与其配体即T细胞表面的CD28结合，抑制T细胞的有效活化。该药与MTX合用，适用于对DMARDs包括MTX疗效不佳的成人中重度活动性类风湿关节炎。对于患有RA的成人患者，建议用量为皮下注射给药125mg，每周一次。阿巴西普临床试验中的安全性评价表明阿巴西普的不良事件和严重不良事件发生率与安慰剂相当。长期阿巴西普的治疗安全性可靠，不良
31、事件和严重不良事件的总体发生率能够保持稳定。最常见的不良反应（阿巴西普组患者中的发生率10%）是头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎和恶心。（三）Janus激酶抑制剂Janus激酶/信号转导与转录激活子（Janus-activated kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）途径是近年来新发现的一条重要的细胞内信号转导通路，广泛参与细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等过程。Janus激酶（Janus-activated kinase，JAK）是一类胞质内非受体型可溶性酪氨酸蛋白激酶。目前发现有4个家族成员，分别为JA
32、K1、JAK2、TYK2、JAK3。前三者广泛存在于各种组织和细胞内，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。RA滑膜组织中如IL-6、IL-15、IFN、GM-CSF等细胞因子表达显著升高，而这些细胞因子均通过JAK/STAT信号转导通路发挥作用，阻断JAK则可以控制炎症、抑制免疫反应，达到对疾病良好的治疗效果。1. 托法替布（Tofacitinib）:托法替布作为第一代JAK抑制剂，主要通过与JAK1、JAK3的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）结合位点相作用，抑制激酶磷酸化，阻断JAK途径，直接或间接抑制IL-1、IL-6、TNF-等细胞因子的产生。托法替布目前
33、用于MTX疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性RA成年患者，可与MTX或其他DMARDs联合使用，但不建议与生物DMARDs类药物或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）联用。成年患者用量为5mg，每天两次口服，若存在中重度肾功能损伤或者中度肝功能损伤（不建议重度肝功能损伤患者使用），建议5mg，每天一次口服。当出现血红蛋白水平低于8g/dl或降低超过2g/dl的情况，建议中断给药，直至血红蛋白恢复正常。若重复检测确认淋巴细胞计数低于500细胞/mm2，建议停药。托法替布总体安全性较高，在II期、III期的研究中，最常见的不良事件是上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎和腹泻；与安慰剂组相比，托法替布
34、组的不良事件发生率除了带状疱疹发病率增加，均与生物DMARDs相似。带状疱疹感染的总发病率，随着时间的推移是稳定的，并且大多数病例被认为不严重。临床试验中结核病、恶性肿瘤风险、淋巴瘤发病率和总体死亡率，与TNF-抑制剂和非生物DMARDs的报道一致。血红蛋白鲜有显著降低，小于1%的患者出现淋巴细胞减少，肝转氨酶升高有报道，但很少超过正常值上限的三倍，停止托法替布治疗后，实验室指标通常可以恢复正常。2.巴瑞替尼(Baricitinib):巴瑞替尼是选择性JAK1和JAK2抑制剂，目前适用于对一种或多种DMARDs疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者，可以与MTX或其他非生物DMAR
35、Ds联合使用。推荐剂量为2mg，每天口服给药一次，餐时或空腹均可，可以在一日中的任何时候给药。巴瑞替尼不推荐在淋巴细胞绝对计数低于0.5109细胞/L、中性粒细胞绝对计数低于1109细胞/L或血红蛋白值低于8g/dl的患者中起始治疗。但若患者数值改善高于这些限值，则可以考虑开始起始治疗。巴瑞替尼在轻中度肝功能损伤患者中无须进行剂量调整，但不推荐在重度肝功能损伤或肌酐清除率30ml/min的患者中使用。临床实验中，巴瑞替尼最常见的副作用是上呼吸道感染、头痛、腹泻以及鼻腔和咽上部的炎症反应。最常见的严重感染为带状疱疹和蜂窝织炎，长期暴露期间严重感染的发生率保持稳定，总体发生率为每100患者年3.2例。风湿病的靶向药物为风湿免疫性疾病的治疗开拓了新的篇章，使用这类药物前需做好感染如结核、肝炎等和肿瘤的筛查，用药期间也需注意随访药物可能出现的副反应，以保证持续用药的安全性。这里仅描述了在我国有疾病使用适应症的药物种类，相信随着更多靶点基因及分子的发现以及疾病发病机制的逐渐明晰，会有更多更好的药物应用于临床，为风湿患者的康复带来希望。