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1、原发性肺动脉高压的诊断与治疗进展原发性肺动脉高压PPH定义为：临床无法明确病因的一种可引起肺动脉血压增高并因肺血管自身病变而使右心至肺循环的阻力增加的肺血管疾病。诊断标准：在静息状态下，平均肺动脉压25mmHg，而在运动状态下平均肺动脉压30mmHg 肺毛细血管嵌压正常(12-15mmHg)；缺乏继发病因如结缔组织病、肝病、分流性先天性心脏。病理特点：PPH只单独累及4001000m的肌型肺小动脉。流行病学资料NIH的资料估计，在美国发病率大约为每年12百万。在美国每年新诊断的PPH患者为5001 000人。女性多于男性，大约比例为3 4：1，但在儿童患者中，男女比例没有差异。在服用食欲抑制剂
2、人群中，PPH的发病率比普通人群要高2550倍。PPH可以累及各个年龄段的人群，包括老年人和幼儿，但在确诊时的平均年龄36岁，青年患者为多。目前没有发现人种对PPH发病的影响。国内阜外心血确诊最年轻的一例PPH患者为9岁。流行病学资料目前认为PPH是一极度恶性疾病，其自然病程较短，患者往往病情展快，如无正确治疗，很快会死于难以纠正的右心衰竭，平均生存时间为23年，且国内外均呈逐年增多的趋势。PPH的初诊误诊率很高，治疗也比较混乱，主要原因是对PPH的诊断程序不清楚，不熟悉肺动脉高压的分类，没有掌握PPH的规范化治疗所致。WHO关于肺动脉高压的分类1.肺动脉高压1.1特发性肺动脉高压1.2家族性
3、肺动脉高压1.3相关因素所致 (a)胶原性血管病 (b)分流性先天性心内畸形 (c)门静脉高压 (d)HIV感染 (e)药物毒性物质：(1)食欲抑制剂；(2)其他 (f)新生儿持续肺动脉高压 (g)其他WHO关于肺动脉高压的分类2肺静脉或肺毛细血管病变引起的肺动脉高压2.1.肺静脉闭塞病 2.2.肺毛细血管瘤2.3.新生儿持续性肺动脉高压3.左心疾病相关性肺动脉高压3.1.主要累及左房或左室的心脏疾病3.2.左心瓣膜病WHO关于肺动脉高压的分类4与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺动脉高压4.1慢性阻塞性肺疾病42间质性肺疾病43睡眠呼吸障碍44肺泡低通气综合征45慢性高原病 46肺泡毛细血管发育不良
4、WHO关于肺动脉高压的分类5慢性血栓或栓塞性肺动脉高压51血栓栓塞近端肺动脉52血栓栓塞远端肺动脉5.3肺血栓性肺栓塞（肿瘤，虫卵和或寄生虫，外源性物质）6直接侵犯肺血管床而引起的肺动脉高压61免疫性疾病(a)血吸虫病(b)结节病(c)其他62肺毛细血管瘤诊断与鉴别诊断 目前确诊PPH主要还是依靠传统方法，根据前文所述NIH的诊断标准为肺动脉高压以后，必须测定患者的肺毛细血管嵌压，只有所测肺毛细血管嵌压属正常范围，并排除所有已知继发性肺动脉高压的病因后，才能确诊为PPH。因肺动脉高压较易识别，PPH的诊断难点及其关键之处为排除其他继发性肺动脉高压及获取患者的肺毛细血管嵌压。要正确诊断PPH，首
5、先必须熟悉可引起肺动脉高压的各种疾病的病理生理及临床特点，然后从病史采集、体格检查方面细致捕捉诊断线索，然后合理安排实验室检查，一一排除，并进行右心导管检查，测取肺毛细血管嵌压。而确立PPH的诊断。诊断与鉴别诊断1病史 (1)一般情况：PPH病人多见于育龄妇女，平均患病年龄为36岁，女性与男性比为23：1，儿童也不少见且在儿童之间男女比例相当。(2)主诉：病人多因气短或不明原因晕厥就诊，咯血、乏力、胸痛。(3)现病史：PPH病人早期无任何症状，从出现症状到确诊平均需2年时间，一旦出现症状而就诊时肺动脉平均压多已45mmHg，多数病人已有右心肥厚或右心衰竭，需指出胸痛是右心缺血所致，性质同心绞痛
6、，其机制为右心肥厚引起冠脉供血不足，这也是PPH病人右心衰竭重要机制。雷诺现象发生率约10，如出现则提示预后不佳。有的病人出现声音嘶哑，系肺动脉扩张挤压左侧喉返神经所致，此征并不多见，咯血也是PPH病人主诉之一，主要是肺毛细血管前微血管瘤破裂所致。应警惕小量消化道不易觉察的出血是晚期PPH病人贫血的重要原因，宜监测大便潜血。另外应详细记录病人有无各种皮疹、红斑、光过敏、口腔溃疡、关节痛等病史，是排除胶原性血管疾病的重要依据。诊断与鉴别诊断(4)既往史：肝炎史：肝炎后肝硬化可致肝肺综合征高压；心脏杂音史：尤其是青少年病人应仔细询问出生时有无心脏杂音提示先天性心脏病。风湿性关节炎史：须注意临床上哑
7、型二尖瓣狭窄(有狭窄无杂音)并不少见，常规体检往往这部分病人关节炎病史常阳性。避孕药接触史：提示患者可能有慢性栓塞性肺动脉高压。减肥药接触史：在服用食欲抑制剂等减肥药的人群中，PPH发病率显著升高，可能与此类药物损害肺动脉内皮有关。诊断与鉴别诊断(5)个人史：应重点询问有无吸毒、不洁性交及同性恋史等HIV感染高危因素。还需注意有无与有毒油类接触史，因为食用污染菜籽油、长期接触印刷油及其他可挥发性工业油的人群，PPH发病率显著增高。(6)婚育史：对女性病人应注意有无习惯性流产史，因为习惯性流产是抗磷脂抗体综合征的重要临床特点，而抗磷脂抗体综合征可引起栓塞性肺动脉高压。(7)家族史：因6PPH为家
8、族性，应询问其直系家属有无类似疾病发作史，目前在国内此类家系少见；对于男性病人应注意询问其母亲、姐妹有无习惯性流产史。应注意有无家族性静脉血栓栓塞史。诊断与鉴别诊断2.体体格格检检查查 对疑及PPH的患者，除了常规体格检查外，需注意以下几点：(1）血压与脉搏：PPH病人就诊时血压一般较低，脉搏细速，但大动脉炎往往会累及肺动脉而引起肺动脉高压，查体是诊断大动脉炎的重要手段，其典型体征：高血压、四肢动脉搏动不对称、外周血管杂音。(2)皮肤、淋巴结与关节：皮疹、面部红斑、浅表淋巴结肿大、口腔溃疡、关节畸形等是结缔组织疾病的重要体征，但PPH病人应为阴性；黄疸是肝炎及重症肝病的重要表现，但PPH病人罕
9、有此征。(3)甲状腺：自身免疫性甲状腺炎也町引起肺动脉高压。诊断与鉴别诊断(4)心肺查体：因引起继发性肺动脉高压的大部分疾病是胸科疾病，所以心肺查体对于确诊PPH非常重要，要点是捕捉异常心音、心脏杂音及异常呼吸音、特殊干、湿罗音。(5)腹部：严重肝病可因肝肺综合征致肺动脉高压，是腹部查体重点。但晚期PPH患者常会因右心衰竭而出现肝大腹水等体征。（6）下肢：静脉曲张或静脉炎提示静脉血栓形成可能，而静脉血栓形成可致慢性栓塞性肺动脉高压，是与PPH鉴别重点。(7)杵状指：PPH病人不会出现杵状指，如有杵状指则提示其他心肺疾病或肝脏诊断与鉴别诊断3实验室检查(1)化验检查 风湿全套，肝功能与肝炎病毒标
10、记物，HIV抗体，血气分析。(2)心电图：不仅能反应右心肥厚与右心缺血及 右房扩大，而且可帮助判断病情、对治疗的反应及估计预后。常出现的心电图电轴右偏，RV10.5mv，RV1SV11及右束枝阻滞，胸前导联T波倒置亦多见，多见于有胸痛的PPH病人，与右室肥厚及右心缺血有关。诊断与鉴别诊断(3)多普勒超声心动图：是诊断PPH的重要无创检查方法。排除先天性心脏病及二尖瓣狭窄等可引起肺动脉高压的常见疾病；定量化测定肺动脉压：最常用的方法是三尖瓣反流压差法，因肺动脉高压常伴有三尖瓣反流，测反流速度，用努力方程计算反流压差，加右房压即等于肺动脉收缩压，（+左房压）此值与心导管实测值显著相关。但需指出多普
11、勒超声心动图不能直接确诊PPH。(4)肺功能测定：属有帮助的检查。PPH病人可有轻度限制性通气障碍与弥散功能减低，部分重症病人可出现残余容积增加及最大通气量降低。如出现其他表现往往提示可排除PPH。诊断与鉴别诊断(5)肺通气灌注扫描：是排除慢性栓塞性肺动脉高压的重要手段，PPH病人可呈弥漫性稀疏或基本正常。(6)(6)多导睡眠监测：因1020的睡眠呼吸障碍病人合并有肺动脉高压，可疑病人应行睡眠监测。诊断与鉴别诊断 (7)右心导管术：强调，无右心导管资料不能确诊PPH，所以建议如应尽量为患者行右心导管术。右心导管术在诊断PPH的作用有：准确测定肺动脉压力及肺毛细血管嵌压；药物试验估测肺血管反应性
12、及药物疗效；鉴别诊断：PPH的肺动脉压力增高应属肺毛细血管前压力增高，而肺毛细血管嵌压应正常，即使晚期PPH病人其肺毛细血管嵌压略增高，亦不应该16mmHg，如16mmHg，高度提示此患者为肺静脉压增高所致肺动脉高压；诊断与鉴别诊断（8）经胸腔镜肺活检：有时可依靠病理发现临床难以发现的早期间质性肺炎而排除PPH；对PPH进行病理分型，病情程度分级，判断病变是否可逆，帮助评估预后；提高临床医师对PPH的认识，从而使更多的PPH病人受益。胸腔镜使创伤减小到最低程度，为积极开展肺活检提供了方便，但对心功能差的病人应避免手术。活检时应注意取材,深入肺内lcm，肺组织应大于2.5cmX1.5cmXlcm
13、诊断与鉴别诊断(9)胸部X线检查：胸片 轻到中度PPH病人胸片可正常 较重病人胸片可见：a 中到高度的肺动脉段突出，肺门动脉明显 b整个肺野清晰，纹理纤细，与扩张的肺门动脉形成鲜明对比 C 右心房、右心室扩大。普通CT与高分辨CT：CT能准确显示主肺动脉及左右肺动脉均扩张，周围肺血管的纤细对比鲜明，并能观察到右心肥厚与扩张；高分辨CT能有助于排除肺间质维化、肺泡蛋白沉积症等肺部疾病。肺动脉造影术：不常用于PPH的诊断，但通气灌注扫描有问题时，造影可明确慢性栓塞性肺动脉高压及栓塞部位。诊断与鉴别诊断 (10)骨形成蛋白2型受体基因 是PPH致病基因，大多数家族性PPH患者和至少26散发性PPH患
14、者有此基因突变，利用此遗传信息制作基因芯片，进行PPH患者基因诊断是一很有前途的方法，可简化PPH的诊断程序，目前这项研究正在进行之中。PPH的治疗1一般治疗措施 首先，采取措施消除可诱发PPH患者病情加重的因素，如：避免感冒；避免中等强度以上的体力活动，以防猝死，尤其是要避免等张运动；避免接触高原等可刺激血管收缩的环境；乘坐飞机时，可建议患者吸氧以对抗高空气压等。因女性PPH患者居多，故应在育龄女性患者中强调采取避孕措施。2内科治疗 (1)抗凝治疗：PPH患者肺动脉原位血栓形成以及静脉血栓栓塞事件发生的危险性均增加。有研究证实，抗凝治疗确可改善PPH患者的预后。目前对于PPH患者的抗凝治疗一
15、般采用华法林，对于国人来说，使国际标准比值(1NR)达1.52.0即可。如应用华法林有禁忌，可间断使用低分子量肝素。PPH的治疗(2)利尿治疗：对于合并右心衰竭的PPH患者，适量使用利尿剂可减轻肝淤血、降低容量负荷，从而改善患者的一般状况。但应避免时间较长的过度利尿，因PPH患者的右心功能呈前负荷依赖。使用利尿剂原则为由小剂量开始，根据体征和肾功能的情况掌握递增剂量的尺度。(3)地高辛：除非伴有左心衰竭，或使用大剂量钙拮抗剂需要地高辛对抗其负性肌力的情况下，可使用地高辛治疗PPH患者。一般情况下，不推荐对PPH患者使用洋地黄类药物。PPH的治疗(4)氧疗：只有PPH患者氧饱和度低于90，且动脉
16、氧分压低于60mmHg的时候，才考虑应用氧疗，而且也只有在混合静脉血氧含量或通气灌注比例下降的患者中，应用氧疗才可获益。低流量低浓度给氧。PPH的治疗(5)血管扩张剂：最理想的血管扩张剂应该满足以下几个条件：可降低肺动脉压，减低肺血管阻力；增加心输出量；对体循环血压影响少；使用方便；价格低廉便于长期应用。目前国内外用于治疗PPH的血管扩张剂之中，基本没有满足上述条件的药物。PPH的治疗 钙离子拮抗剂：在PPH的治疗中是应用历史最久、效果最好的常规扩血管药物。在使用钙拮抗剂之前，应该为患者行右心导管急性药物反应试验，如表明患者肺循环对所注射药物敏感，可选为口服治疗。目前研究显示，仅25左右的PP
17、H患者对钙拮抗剂敏感，还有接近50的患者在注射钙拮抗剂后，虽心输出量增加，但肺动脉压并不降低。剩余的25患者，禁忌使用钙拮抗剂，因注射药物后不管肺动脉压力与心输出量变化如何，体循环压力首先下降明显。所以，仅有14的PPH患者可以使用钙拮抗剂治疗，其余患者只能选用其他治疗方案。PPH的治疗 使用钙拮抗剂的原则是从低剂量开始，逐渐加大服药剂量和服药次数，服药期间应该密切监测血压、心率和心电图，保证患者血压在9060mmHg之上比较安全。在国外，一般选用硝苯地平和地尔硫草，二者推荐最大剂量分别为120240mgd及540900mgd。国内应用地尔硫卓经验较多，一般从每天3次每次30mg开始服药，逐渐
18、加量。应用钙拮抗剂的主要副作用是可引起心输出量降低、低血压及水肿，其中水肿需要和右心衰竭鉴别。另外，有些已经出现继发性卵圆孔开放而导致右向左分流的患者，应用钙拮抗剂可能会使这些患者通气血流比值进一步失调而导致低氧血症加重。而且钙拮抗剂所致组织灌注减少可使混合静脉血氧饱和度进一步降低。如CI2.1L/min/m2 ，肺动脉氧饱和度10mmHg，不应给予钙拮抗剂。PPH的治疗 前列环素及其类似物 是目前治疗重度肺动脉高压最理想的血管扩张剂，可增加心输出量，降低肺循环阻力，提高患者的运动耐量，能够明显改善重度肺动脉高压患者预后，也使很多患者有时间和机会等待供体准备进行肺心肺移植。其机制除了扩张肺动脉
19、、抗血小板聚集以外，还包括改善肺动脉重构，抗炎等方面。PPH的治疗 静脉持续泵人前列环素 是美国政府最早批准应用于临床，使用需皮下埋置中心静脉导管，外接便携式微量电子注射泵，将配好的药物利用注射泵以匀速泵人，起始剂量为24gkgmin，然后逐渐加量，递增速度为12gkgmin，直到患者临床症状明显改善或出现副作用。大多数专家推荐对心功能级的重度肺动脉高压患者的一线治疗。目前已知的副作用有：面色潮红、头痛、恶心、下颌痛、下肢痛及腹泻等，另外伴随治疗而来的重要问题还有中心静脉导管引发的感染、血栓形成，电子泵故障和导管移位都会使药物突然供给中断引起肺动脉高压反跳危象而危及生命。PPH的治疗 伊洛前列
20、环素 是前列环素的衍生物，半衰期2030分钟，静脉应用此药有效，但报道较少，目前有肯定结论的主要还是采用雾化吸人技术给药，欧洲很多国家已经批准使用，但目前美国仍然没有批准该药上市。使用此药最大的问题除了费用同样昂贵以外，就是对吸人所需技术要求也非常高。要求所使用的雾化器最好制作出平均直径3050m的颗粒才能使用。吸人治疗需要每天6 12次，症状改善明显，且比持续静脉泵人使用方便，目前已经被推荐治疗心功能级的重度肺动脉高压患者。PPH的治疗 Treprostinil 该药也是前列环素的类似物，半衰期为45分钟，目前被证实治疗肺动脉高压有效。给药方式是皮下埋置与给胰岛素同样的微量泵，最大的副作用就
21、是注射部位局部疼痛。目前被推荐治疗心功能级的中度肺动脉高压患者。贝前列环素 目前惟一可口服的前列环素类似物，已经被日本和韩国政府批准使用，目前被推荐治疗心功能级早期的轻到中度肺动脉高压患者。PPH的治疗 内皮素受体拮抗剂 目前该类药物已经有伯森坦(Bosentan)被美国政府批准卜市，用于治疗有症状的肺动脉高压，其机制为阻断内皮素所介导的血管收缩和平滑肌细胞增殖而导致的肺动脉重构。前瞻性的多中心研究已经证实该药治疗肺动脉高压的有效性，目前被推荐用于治疗中度的肺动脉高压患者。服用方法是每天2次，每次62.5125mg。PPH的治疗 磷酸二酯酶抑制剂 西地那非原本是用来治疗勃起功能障碍的药物，但现
22、已有几个小型研究证实该药治疗PPH有效，具体机制可能是通过抑制磷酸二酯酶的几个同工酶而增加细胞内cAMPcGMP浓度，从而发挥扩张肺动脉的作用，因为cAMPcGMP分别介导前列环素和NO的血管扩张作用。PPH的治疗 NO和L精氨酸 吸人NO短期治疗肺动脉高压有效，但因缺乏持续吸人和监测装置而限制了该方法的临床应用。因为NO是L精氨酸在NO合酶的作用下生成,所以补充L精氨酸可能也会起到扩张肺动脉的作用。目前一项小型研究提示补充L精氨酸治疗PPH确实有效，更大的临床试验正在进行中。PPH的治疗 腺苷 短期使用可明显降低肺动脉压，长期应用效果不明确。目前主要在右心导管急性药物试验中使用，也可用于短期
23、治疗急性肺动脉高压。PPH的治疗 外科治疗 房间隔造口术 适用于前列腺素治疗无效的严重肺动脉高压尤其是反复晕厥者。严重右心衰竭或伴左心功能不全者不应做此手术。器官移植 是治疗晚期肺动脉高压的有效手段，至今为止，全世界大约有1 500例患者接受了单侧肺移植、全肺移植以及心肺联合移植。1年生存率已高达70，3年生存率约5060。阻碍器官移植的最大问题就是供体缺乏和公众意识。一般来说，充分内科治疗仍加重的重度肺动脉高压患者，应接受器官移植。PPH的治疗 基因治疗 BMPR基因突变是PPH患者重要致病原因，这为开展基因治疗提供了很好的机会。目前仅有少数几个医学中心在进行此项研究，是目前治疗肺动脉高压最有希望的方法。