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1、以下内容仅代表个人观点和体会。谢谢大家！主要内容仿制药一致性评价药学研究的目的仿制药一致性评价药学研究与仿制药申报药学研究的异同仿制药一致性评价药学研究的关键点仿制药一致性评价药学研究的目的仿制药一致性评价应该有两个阶段一、评价阶段，质量一致性和疗效一致性。二、经过初步的评价后，需要通过变更工艺及处方来完成与原研药品的一致性时，在工艺与处方完成后，应考察工艺及处方变更对仿制药质量的影响，是否出现新的风险点，应进行的风险掌控，以保证药物的质量可控性。仿制药一致性评价与仿制药申报的异同相同点：1、同为仿制药 2、有可参考的标准不同点：1、已在市场生产和销售多年，不是完全新的产品。2、企业对该品种特
2、性的实际认知很深。有相应 的研发基础。3、工艺与处方的调整，造成最关键的指控变化。质量研究的关键点一、结构与理化性质二、杂质谱分析三、溶出试验的意义四、分析方法验证五、质量标准六、稳定性试验的预判与承诺模拟CTD模块内容模块2：CTD文件概述。应包括以下内容：1、该产品上市的总销售量，临床反馈。2、不良反应（国家的数字和企业自己收集的情况）3、上市后工艺的改进情况的综述。本次工艺及处方进行的调整，关键工艺参数的设置以 及设置依据。4、稳定性情况的全面总结。模块3：质量部分。文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。模块4：非临床研究报告。文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容。模
3、块5：生物等效性实验报告。应注意的问题防止：1、照本宣科的机械理念 2、填空式的肢解方式 3、完成作业的心态应该：1、围绕着API的特性及工艺特点对已上市产品进行分析和归纳总结。2、大胆推测，谨慎求证。3、以数据为基础，通过逻辑关系，得出相应的结论。质量研究部分名称结构理化性质有关物质溶出特性分析方法及验证质量标准及修订说明参比制剂 基本信息 药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克
4、索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。9特性鉴定 结构原料药应结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析。根据已上市产品的情况来说明该产品的结构特点：构效关系特点、代谢特点、原料药的工艺特点、稳定性特点。如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。有立体结构的应说明稳定期立体异构体是否增加。有结晶水的应说明原研的规格计算方式。有结晶溶剂的应说明结晶溶剂对制剂的影响。10多晶型产品应说明的问题一、
5、晶型对药物稳定性的影响二、晶型对溶解度的影响三、如有影响，应说明以下问题：1、原研晶型情况。2、研制品采用晶型与原研一致，原料药是如何控制晶型的。3、研制品采用晶型与原研不一致，提供依据，及所采用的解决方式。如与原料的粒度相关，应说明粒度控制的必要性及控制方法。11特性鉴定 杂质谱分析（原料）原料药杂质谱分析 1、根据前期对结构的分析来对带入的工艺杂质和降解杂质进行分析，梳理指标性杂质。2、根据对已有标准的梳理，来确定已知杂质与指标性杂质的一致性，以及安全性。3、明确原料的基本要求。12不同原料药之间的杂质谱比较文献资料与逻辑推理一、结构分析：结构骨架特点 共轭体系的特点 功能团的性质 合成工
6、艺的提示二、已知杂质：甄别工艺杂质和降解杂质14特性鉴定 杂质谱分析（资料提供）一、应提供参比药品的杂质谱（已知杂质，未知杂质，总杂质）及标准限度二、应提供原工艺产品的杂质谱 1、新出厂的杂质谱 2、效期结束时的杂质谱 3、影响因素试验及加速实验的杂质谱三、应提供新工艺产品的杂质谱15原料药杂质谱与制剂杂质谱差异特性鉴定 杂质谱分析（制剂）制剂的杂质谱分析 1、原工艺的杂质谱分析 2、原工艺加速及长期稳定性杂质谱特点 3、根据对原研产品已有标准的梳理，来确定原工艺已知杂质与指标性杂质的一致性，以及安全性。4、新工艺杂质特点，与原工艺的杂质谱和原研的杂质谱比较，差异及原因。17杂质谱的比较一、标
7、准的比较（标准的有效性）二、标准的提示：色谱系统、系统适用性、限度等等三、实际样品的比较：已知杂质，未知超限杂质、总杂质18标准的比较(1)一、色谱系统的比较 比较色谱柱的差异 比较流动相的组成、比例、缓冲液的离子浓度、pH值、梯度、等度等等 检测手段19标准的比较(2)二、系统适用性试验 分离度的要求 拖尾因子的要求 连续进样精密度的要求 三、杂质的定位方式 杂质对照品定位 相对保留时间定位 化学破坏试验定位20标准的比较(3)四、杂质定量的方式 外标法 校正因子法 自身对照法五、限度 已知杂质 未知杂质 杂质总量21新工艺降解杂质的研究思路一、确定已知杂质来源（文献资料和既往数据）：1、结
8、构分析 2、文献中已知杂质的分析 3、原工艺稳定性试验的结果分析 22新工艺降解杂质的研究思路（续）二、确定分析方法的可行性：1、现行方法分离系统的可行性分析 2、国外可参考标准的比较 3、建立新方法的必要性和相关的方法验证 23新工艺降解杂质的研究思路（续）三、确定控制限度：1、是否有新的超过鉴定限杂质 2、超限杂质的来源，安全性 3、结合初步稳定性的结果综合确定杂质限度。24新工艺降解杂质的研究思路一、确定已知杂质来源（文献资料和既往数据）：1、结构分析 2、文献中已知杂质的分析 3、原工艺稳定性试验的结果分析 25新工艺降解杂质的研究思路（续）二、确定分析方法的可行性：1、现行方法分离系
9、统的可行性分析 2、国外可参考标准的比较 3、建立新方法的必要性和相关的方法验证 26新工艺降解杂质的研究思路（续）三、确定控制限度：1、是否有新的超过鉴定限杂质 2、超限杂质的来源，安全性 3、结合初步稳定性的结果综合确定杂质限度。27例：盐酸格拉司琼原料结构 28例：盐酸格拉司琼片（中国药典）色谱条件与系统适用性试验 用氰基硅烷键合硅胶为填充剂；以含0.25%(ml/ml)三乙胺的0.05mol/L醋酸钠溶液（用冰醋酸调节p H 值至6.0)-甲醇（50:50)为流动相；检测波长为3 0 2 n m。理论板数按格拉司琼峰计算不低于2000。取本品适量，加溶剂（取磷酸0.1 6 m l加水至
10、80ml，加乙腈20ml，混匀，加己胺0.1ml，用三乙胺调p H值至7.5)溶解并稀释制成每l m l中约含0.5 m g 的溶液，取适量，置试管中，密塞，在强光下照射4 小时，作为系统适用性溶液，取20l注人液相色谱仪，记录色谱图，格拉司琼峰前应产生明显的光降解产物峰，格拉司琼峰与光降解产物峰的分离度应符合要求。杂质限度：各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%)。29欧洲药典Column：size:l=0.25m,=4.6mm;stationaryphase:spherical base-deactivatedend-capped octadecylsilylsilicagel
11、forchromatographyR(5m);temperature:40C.Mobilephase:dilute1.6mLof phosphoricacidR to 800mL with waterR,add 200mL of acetonitrileRandmix.Add1.0mLof hexylamineR and mix.AdjusttopH7.50.05 with freshly distilled triethylamineR(about4mL).Flowrate:1.5mL/min.s30Detection:spectrophotometer at 305nm.Systemsui
12、tability:resolution:minimum3.5 between the peaks due to impurityC and granisetron in the chromatogram obtained with referencesolution(b);ymmetryfactor:maximum2.0f or the peak due to granisetron.Limits:correctionfactor:for the calculation of content,multiply the peak area of impurityB by1.7;impurityB
13、:not more than the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution(a)(0.5percent);impurityC:not more than 0.4 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution(a)(0.2percent);impurityA:not more than twice the area of the princip
14、al peak in the chromatogram obtained with reference solution(a)(1.0percent);impurityD:not more than 0.2 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with referencesolution(a)(0.1percent);anyotherimpurity:for each impurity,not more than 0.2 times the area of the principal peak in
15、 the chromatogram obtained with reference solution(a)(0.1percent);total:not more than twice the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution(a)(1.0percent);32供试品杂质谱比较应注意的问题一、方法的有效性一、方法的有效性二、工艺与处方的差异性二、工艺与处方的差异性三、样品的时效性三、样品的时效性四、比较后说明什么四、比较后说明什么 33举例：盐酸胺碘酮注射液 原限度：杂质
16、总量不得过原限度：杂质总量不得过0.5%0.5%。修修订订限限度度：已已知知杂杂质质不不得得过过1.6%1.6%，未未知知杂杂质质不不得得过过0.2%0.2%，未未知知杂质总量不得过杂质总量不得过0.5%0.5%。修订原因：修订原因：1 1、已知杂质结构清晰。、已知杂质结构清晰。2 2、已知杂质为水解产物，一定存在。、已知杂质为水解产物，一定存在。3 3、已知杂质为体内代谢产物，没有毒性。、已知杂质为体内代谢产物，没有毒性。4 4、经试验证明，该杂质会达到平衡状态。、经试验证明，该杂质会达到平衡状态。5 5、稳定性数据说明最终的合理限度。、稳定性数据说明最终的合理限度。逻辑清晰，资料翔实，数据
17、可信，通过审评。逻辑清晰，资料翔实，数据可信，通过审评。34溶出试验的关键点一、确定产品的一、确定产品的BCSBCS分类，考虑生物等效性豁免的可能性分类，考虑生物等效性豁免的可能性二二、可可以以生生物物等等效效性性豁豁免免的的应应进进行行溶溶出出的的比比较较，通通过过溶溶出出确确定定一一致性。致性。三三、不不可可以以生生物物等等效效性性豁豁免免的的，应应建建立立有有效效的的溶溶出出度度方方法法，保保证证工艺的一致。工艺的一致。四、上述两种情况都应注意方法的区分性。四、上述两种情况都应注意方法的区分性。35药物研发过程中溶出度的意义生物药剂学（BCS）分类（美国FDA）第I类：高溶解度一高渗透性
18、 溶出速率直接决定吸收速率 药物吸收的限速步骤为胃排空时间 制剂均一性影响临床安全性与有效性 溶出受介质、溶出条件的影响较小 服药个体间的差异较小 溶出与体内相关的可能性不大生物药剂学（BCS）分类（美国FDA）第II类：低溶解度一高渗透性溶出速率直接决定吸收的速率，溶出度可能是药物吸收的限速步骤影响溶出的因素多 如：介质种类，pH，离子强度等考察多介质条件下的溶出曲线，与原研产品比较有机酸药物，重点考察pHpKa介质中的溶出建议测定两个时间点，第2点溶出应达到85%溶出与体内相关的可能较大生物药剂学（BCS）分类（美国FDA）第III类：高溶解度一低渗透性透过生物膜的速率为药物吸收的限速过程
19、溶出速率的变化不一定会导致药物吸收速率的明显变化为保证药物吸收速率，溶出速率不应太慢，否则影响吸收速率，或错过吸收窗，导致生物利用度下降溶出与体内相关的可能性不大生物药剂学（BCS）分类（美国FDA）第IV类：低溶解度一低渗透性影响溶出与吸收速率的因素较多确定限速过程溶出限速过程：同第II类渗透限速过程：同第III类BCSIBCSI类类和部分和部分IIIIII类药物类药物uu15min15min溶溶出出85%85%以以上上，即即可可保保证证药药物物的的生生物物利利用用度度不不受受溶溶出出的的限限制。具备豁免的可能性。制。具备豁免的可能性。BCSIIBCSII类类和部分和部分IVIV类药物类药物
20、 基本不具备豁免的可能性。基本不具备豁免的可能性。生物等效性豁免品种生物等效性豁免品种思路：1、确定API的pH依赖性，并据此确定溶出曲线的考核2、pH依赖，考虑三条溶出曲线的考核3、pH不依赖，考虑四条溶出曲线的考核4、溶出曲线的区分力5、溶出曲线的一致性评估非生物等效性豁免品种非生物等效性豁免品种思路：1、应重点考虑BE研究，必要时应采用预BE确定趋势2、采用有区分力的溶出方法对工艺的一致性进行考核3、参考参比药品的溶出方法作为质量标准分析方法的比较提供质量标准中各项目的具体检测方法。并对其他药典收载的主要项目（如，有关物质、异构体、含量）的方法列表进行比较，示例如下：有关物质比较：44申
21、报标准BPUSPEP等等方法 液相条件 限度 分析方法的选择与确定一、列表说明分析方法的改变情况（项目、内容）。二、通过对不同方法的比较说明各项目方法（有关物质等）的选择依据。三、根据改变的内容确定该如何进行分析方法验证。45分析方法验证的重点 改变了的方法应做的说明 改变的内容 改变的原因 与原方法的差异 根据差异确定方法验证的内容46批检验报告 提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告。应注意问题：1、项目齐全 2、重要项目应有数据，不应只是符合规定。如：有关物质应按标准要求逐条列出具体数字，已知 杂质，未知杂质（最大），杂质总量等。溶出度 应列出六个检测数据，等等。47质量标
22、准及起草说明 一、提供规范的质量标准 二、对未修改部分进行说明，提供相关依据。三、对修改部分进行逐项说明，总结分析各项修改的原因和方法建立的依据以及限度确定的依据。证明质量标准修订的合理性。提供和已上市原研发厂生产的制剂进行的质量对比研究的资料及结果，以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的。48对照品及包装材料和容器 一、对照品：1、药品研制过程中如果使用了法定对照品，应说明来源并提供说明书和批号。2、药品研制过程中如果使用了自制对照品，应参考2015年版附录中的相关要求，提供详细的制备方法、结构研究、含量和纯度标定过程。二、包装材料与容器：1、是否变更，如有变更，应阐述包材
23、的选择依据。2、包材类型、来源及相关证明文件，并提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。3、描述针对所选用包材进行的支持性研究。49稳定性的承诺和稳定性方案 一、原工艺稳定性的总结 1、结构对稳定性的影响 2、影响因素试验显示的趋势 3、加速试验和长期稳定性试验所说明的实际状态 二、工艺与处方变更后稳定性的预判 1、处方变更对稳定性的影响。2、工艺变更对稳定性的影响。三、应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。四、提供后续的稳定性研究方案。50参比药品 一、说明参比药品选择的依据。二、说明参比药品的来源，并提供说明书和批号。三、提供所使用参比药品的自检报告。51