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1、第第 六六 讲讲抗原提呈细胞与抗原抗原提呈细胞与抗原提呈提呈主要内容n第一节第一节 抗原提呈细胞抗原提呈细胞n一、树突状细胞一、树突状细胞 n二、单核巨噬细胞二、单核巨噬细胞 n三、三、B细胞细胞 n四、非专职抗原提呈细胞四、非专职抗原提呈细胞n第二节第二节 抗原提呈抗原提呈 能能摄摄取取、加加工工处处理理抗抗原原，并并将将抗抗原原提提呈呈给给T T淋淋巴巴细细胞胞的的一一类类免免疫疫细细胞胞，在在机机体体免免疫疫应应答答中中发发挥挥重重要要作作用用，也也称称辅辅佐佐细胞（细胞（accessory cell）。）。第一节第一节 抗原提呈细胞抗原提呈细胞(antigen presenting c
2、ell,APC)专职专职APC(APC(professional APC)组组成成性性表表达达MHC-类类分分子子和和协协同同刺刺激激分分子子，抗抗原原提提呈呈能能力力强强，包包括括巨巨噬噬细细胞胞(M)、树树突突状状细胞细胞(dendritic cell,DC)和和B细胞细胞等。等。非专职性非专职性APC(APC(non-professional APC)诱诱导导性性表表达达MHC-IIMHC-II类类分分子子，抗抗原原提提呈呈能能力力弱弱，包包括括内内皮皮细细胞胞、成成纤纤维维细细胞胞、上上皮皮细细胞胞等等。（自学内容自学内容）DC由美国学者由美国学者Steinman于于1973年年首次在
3、小鼠淋巴结中首次在小鼠淋巴结中发现，因其在成熟时发现，因其在成熟时伸出许多树突状或伪足状突起而得名，是迄伸出许多树突状或伪足状突起而得名，是迄今所知的能刺激初始今所知的能刺激初始T细胞活化的主要专职细胞活化的主要专职APC。一、树突状细胞（一）（一）DC的来源、分布与表面标志的来源、分布与表面标志（二）树突状细胞的分化、发育与迁移（二）树突状细胞的分化、发育与迁移（三）（三）树突状细胞的功能树突状细胞的功能 主要内容1.来源来源GM-CSFTNF-IL-42 2.DC的分布与分类的分布与分类髓系前体阶段髓系前体阶段DC:功能为产生各种髓系DCImmature DC:广泛分布于机体内，如上皮下及
4、 多数组织器官心脏、肾脏，但大脑除外.高表达各种受体,功能为摄取加工处理抗原迁移期迁移期DC:随迁移逐渐成熟Mature DC:淋巴组织,抗原提呈能力增强DC的分类的分类 按照谱系来源分类按照谱系来源分类*髓样树突状细胞髓样树突状细胞（myeloid dendritic cell，MDC）*淋巴样树突状细胞淋巴样树突状细胞（lymphoid-derived dendritic cell，LDC）按照组织分布分类按照组织分布分类1）淋巴样组织中的）淋巴样组织中的DC 并指状并指状DC(interdigitating cell，IDC)：外周淋巴组织外周淋巴组织 胸腺依赖区胸腺依赖区 滤泡样滤泡样
5、DC(follicular DC，FDC)：淋巴滤泡生发中心淋巴滤泡生发中心 胸腺胸腺DC(thymic DC，TDC)：胸腺髓质：胸腺髓质2）非淋巴样组织中的）非淋巴样组织中的DC 郎罕细胞（郎罕细胞（Langerhans cell）:表皮和上皮表皮和上皮 间质性间质性DC（interstitial DC）:心肺肾肝胃间质心肺肾肝胃间质3）体液中的）体液中的DC 隐蔽隐蔽DC（veiled cell）：输入淋巴液）：输入淋巴液 血液血液DC（peripheral blood DC）：外周血外周血3.DC的表面标志的表面标志DC尚未发现特征性的表面标志尚未发现特征性的表面标志。对。对DC的鉴定
6、除了在的鉴定除了在细胞形态上加以区别外，常用细胞表面标志组合等进细胞形态上加以区别外，常用细胞表面标志组合等进行鉴别。行鉴别。常见的常见的DC表面标志有表面标志有MHC-I、MHC-、CD1a、CD11c、ICAM-1、CD58、CD40、CD44、CD83、CD80、CD86、整合素（、整合素（1、2）、）、DC-SIGN、FcR、C3bR及各种趋化因子受体等。及各种趋化因子受体等。DC的表面标志具有很大的差异性，并随细胞分化发的表面标志具有很大的差异性，并随细胞分化发育程度的变化而变化，其详细的分化发育调控机制还育程度的变化而变化，其详细的分化发育调控机制还鲜为人知。鲜为人知。（二）树突状
7、细胞的分化、发育与迁移（二）树突状细胞的分化、发育与迁移骨髓DC前体血流非淋巴组织分化非成熟DC定居上皮组织、胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道以及实质脏器的间质具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱细胞因子和抗原刺激下DC细胞成熟并迁移进入局部淋巴结摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但提呈抗原能力逐渐增强外周未成熟外周未成熟DC从皮肤、各种脏器及从皮肤、各种脏器及血液等处捕获抗原后移行到血液等处捕获抗原后移行到淋巴结或脾脏淋巴结或脾脏等次级淋巴器官的过程，伴随着等次级淋巴器官的过程，伴随着DC的成的成熟，表面标志发生一系列的变化。其过程熟，表面标志发生一系列的变化。其过程受到诸多因
8、素的影响，包括受到诸多因素的影响，包括抗原的种类、抗原的种类、各种细胞因子、与其它细胞间的相互作用各种细胞因子、与其它细胞间的相互作用等，形成复杂的调控机制。等，形成复杂的调控机制。DC的成熟的成熟组织中未成熟组织中未成熟DCDC-强吞噬和吞饮作用强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强处理抗原能力强 -低水平的低水平的MHC-缺乏共刺激分子缺乏共刺激分子 -提呈抗原能力弱提呈抗原能力弱淋巴组织中成熟淋巴组织中成熟DCDC-不再有吞噬能力不再有吞噬能力-表达共刺激分子表达共刺激分子(B7-1,(B7-1,B7-2)B7-2)-高表达高表达MHCMHC和黏附分子和黏附分子-抗原提呈能力强抗原提呈能力强
9、未成熟未成熟DC 成熟成熟DC主要功能主要功能 抗原捕抗原捕获获、加工、加工处处理理 提呈抗原提呈抗原Fc受体和甘露糖受体的表达受体和甘露糖受体的表达 +存在部位存在部位 非淋巴非淋巴组织组织器官器官 外周淋巴外周淋巴组织组织胞胞浆浆内内MHC数量数量 多多 少少表面表面MHC-类类分子的数量分子的数量 106 7 7106表面表面MHC-类类分子的半衰期分子的半衰期 10hr 10hr 100hr100hr共刺激分子（共刺激分子（B7等）的表达等）的表达 或低表达或低表达 +黏附分子黏附分子(LFA-3,ICAM-1等等)的表达的表达 或低表达或低表达 +活化初始活化初始T T细细胞的能力胞
10、的能力 无无 强强未成熟未成熟DC与成熟与成熟DC的比较的比较影响影响DC成熟的因素成熟的因素 1、抗原的刺激抗原的刺激：抗原的刺激是：抗原的刺激是DC成熟的早期事件，成熟的早期事件，简言之，凡能被简言之，凡能被DC捕获并内化的抗原均能激活捕获并内化的抗原均能激活DC 并导致其成熟。并导致其成熟。2、细胞因子：影响、细胞因子：影响DC成熟的细胞因子种类较多，包括成熟的细胞因子种类较多，包括 GM-CSF、IL-4、TNF-、TGF-、IL-10等等。目前得到公认的是目前得到公认的是GM-CSF为为DC成熟所必需的细胞成熟所必需的细胞 因子，但单独使用因子，但单独使用GM-CSF并不能诱导并不能
11、诱导DC完全成熟，完全成熟，只有联合运用只有联合运用IL-4、TNF-或或IFN-等细胞因子，才等细胞因子，才 能得到具有典型形态、表型及功能的能得到具有典型形态、表型及功能的DC。（三）（三）DC的生物学功能的生物学功能1 1、提呈抗原及活化、提呈抗原及活化T T细胞细胞皮肤中的郎罕细胞在摄取抗原后通过淋巴循环进入淋巴结，皮肤中的郎罕细胞在摄取抗原后通过淋巴循环进入淋巴结，并逐渐成熟，高表达并逐渐成熟，高表达MHC-类分子及共刺激分子，活化初类分子及共刺激分子，活化初始始T细胞。细胞。2 2、参与、参与T T细胞分化成熟细胞分化成熟 外周淋巴器官细胞依赖区的外周淋巴器官细胞依赖区的FDC不表
12、达不表达MHC-II类分子类分子,而表达大量的而表达大量的FcR和和CR,这些受体可结合免这些受体可结合免疫复合物但不发生内吞疫复合物但不发生内吞,免疫复合物可在免疫复合物可在FDC表面长表面长期保存，并向期保存，并向B细胞提供抗原信号及共刺激信号细胞提供抗原信号及共刺激信号,诱诱导导Ig类别转换类别转换,亲和力成熟和免疫记忆。亲和力成熟和免疫记忆。DC还通过诱导还通过诱导Th细胞活化间接激活细胞活化间接激活B细胞细胞.3 3、参与细胞发育、分化及激活、参与细胞发育、分化及激活DC可分泌多种细胞因子可分泌多种细胞因子,调节免疫功能。调节免疫功能。人人DC：IL-1、IL-1、IL-8、INF-
13、、TNF-和和GM-CSF等；等；小鼠小鼠DC：可分泌：可分泌IL-6和和IL-12等。等。DC还可分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。还可分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。4 4、免、免 疫疫 调调 节节n5、参与免疫耐受、参与免疫耐受:n未成熟未成熟DC可诱导外周免疫耐受可诱导外周免疫耐受n不表达共刺激分子不表达共刺激分子,不能激活不能激活T细胞细胞,诱导诱导T细胞细胞失能失能,引起自身耐受引起自身耐受;n诱生调节性诱生调节性T细胞细胞,分泌分泌IL-10,TGF-,抑制抑制T细细胞应答胞应答,促进外周耐受形成促进外周耐受形成;n胸腺胸腺DC参与胸腺内参与胸腺内T细胞
14、的阴性选择细胞的阴性选择,清清除自身反应性除自身反应性T细胞，参与细胞，参与T细胞的中枢细胞的中枢耐受耐受.骨骨 髓髓 血血 液液 组组 织织多能干细胞多能干细胞髓样干细胞髓样干细胞单核母细胞单核母细胞前单核细胞前单核细胞单核细胞单核细胞 单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞 结缔组织：组织细胞结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞骨：破骨细胞 关节：滑膜关节：滑膜A型细胞型细胞二、单核吞噬细
15、胞二、单核吞噬细胞表面标志1.MHC类分子类分子2.FcR和和CR1/3/43.趋化因子受体趋化因子受体4.其他受体其他受体 粘附分子（粘附分子（LFA-1,ICAM-1)共刺激分子共刺激分子(B7,CD40)LPS受体受体(CD14)、CKR等等 单核巨噬细胞的生物学功能单核巨噬细胞的生物学功能1.吞吞 噬噬 作作 用用巨噬巨噬细胞吞噬细菌细胞吞噬细菌2.处理及提呈抗原n3.免疫调节免疫调节：通过提呈抗原、产生和分泌各种：通过提呈抗原、产生和分泌各种细胞因子，产生补体系统分子及凝血因子、组细胞因子，产生补体系统分子及凝血因子、组织修复因子等；生成胞内酶类；产生某些神经织修复因子等；生成胞内酶
16、类；产生某些神经肽及激素等发挥作用。肽及激素等发挥作用。n -正调：产生正调：产生IL-1/12，TNF-n -负调：前列腺素、负调：前列腺素、TGF-n4.抗肿瘤作用：直接杀伤、抗肿瘤作用：直接杀伤、ADCC、激发抗瘤、激发抗瘤免疫免疫n5.其他：致炎症、调节生血、止血、参与组织其他：致炎症、调节生血、止血、参与组织修复和再生等修复和再生等 三、三、B 细细 胞胞 nB细胞能持续表达MHC-II类分子，有效提呈抗原给CD4+Th细胞，也表达B7-1分子，对活化的Th细胞有协调刺激作用。n机制：BCR结合抗原决定簇，发生受体介导内吞作用，被吞入的抗原分子水解成抗原性多肽，与MHC-II类分子形
17、成复合物，表达在B细胞表面，并提呈给CD4+Th细胞，诱导Th细胞活化，而活化的Th细胞可选择性诱导特异性B细胞活化。第二节第二节 抗原提呈抗原提呈 （antigen presentation）抗抗原原提提呈呈细细胞胞将将抗抗原原加加工工处处理理、降降解解为为抗抗原原肽肽片片段段并并与与胞胞内内MHCMHC分分子子结结合合抗抗原原肽肽片片段段与与MHCMHC分分子子结结合合形形成成复复合合物物,并并转转运运至至APCAPC表表面面供供TCRTCR识别的过程识别的过程,称为抗原提呈。称为抗原提呈。提呈抗原的来源提呈抗原的来源*外源性抗原外源性抗原(exogenous antigen)(exoge
18、nous antigen)：来源于来源于APCAPC外的抗原，通过溶酶体途径外的抗原，通过溶酶体途径由由MHC类分子提呈给类分子提呈给CD4+T细胞。细胞。*内源性抗原内源性抗原(endogenous antigen)(endogenous antigen)：细胞内合成的抗原，通过胞质溶胶细胞内合成的抗原，通过胞质溶胶途径由途径由MHC类分子提呈给类分子提呈给CD8+T细胞细胞。-溶酶体途径溶酶体途径-胞质溶胶途径胞质溶胶途径-CD1分子提呈途径分子提呈途径 抗原提呈的途径抗原提呈的途径 外外源源性性抗抗原原被被APCAPC摄摄取取、加加工工、处处理理为为抗抗原原肽肽，与与MHC-IIMHC-
19、II类类分分子子形形成成抗抗原原肽肽-MHC-IIMHC-II类类分分子子复复合合物物，表表达达于于APCAPC表表面面，供供CD4CD4+T T细胞识别的过程。细胞识别的过程。一一.溶溶酶体（酶体（MHC-II类分子类分子)途径途径YY胞饮胞饮吞噬吞噬膜膜 Ig受体介导的内吞受体介导的内吞Y(一一)外源性抗原的摄取外源性抗原的摄取,加工和处理加工和处理补体受体介导的吞噬补体受体介导的吞噬YFc R介导的吞噬介导的吞噬调理作用调理作用n形成内体,与溶酶体融合成吞噬溶酶体,晚期,蛋白质抗原被降解成多肽片段.阻止新合成的未折叠的自身蛋阻止新合成的未折叠的自身蛋白结合未成熟白结合未成熟MHC-II类
20、分子类分子Ii链通过非共价键结合未成熟链通过非共价键结合未成熟MHC-II类分子，使之稳定，形成类分子，使之稳定，形成(Ii)3九聚体九聚体在内质网钙联蛋白促进异二聚体折叠和组装在内质网钙联蛋白促进异二聚体折叠和组装(二二)抗原肽抗原肽-MHC II类分子复合物的形成和转运类分子复合物的形成和转运 参与参与II类分子的组装和折叠；类分子的组装和折叠；封闭封闭II类分子的肽结合槽类分子的肽结合槽 阻止阻止II类分子与胞浆中内源性抗原结合类分子与胞浆中内源性抗原结合引导组装后的引导组装后的MHC-II类分子转运至类分子转运至MIICIi 的作用的作用(Ii)3九聚体九聚体从高从高尔基体进入尔基体进
21、入 吞噬吞噬溶酶体溶酶体,融合成融合成MIIC，在此负载，在此负载多肽片段多肽片段.EndosomesCell surfaceUptakeClass II associated invariant chain peptide(CLIP)II类分子相关的恒定链肽段类分子相关的恒定链肽段(inv)3 complexesdirected towardsendosomes byinvariant chainCathepsin L degrades Invariant chainCLIP blocks groove in MHC moleculeMHC Class IIcontaining vesicl
22、esfuse with antigencontaining vesiclesCLIP解离解离?多肽片段如何稳定结合于糟状结合位点？多肽片段如何稳定结合于糟状结合位点？HLA-DM 催化催化 CLIP的解离的解离HLA-DM在内体的催化序列在内体的催化序列HLA-DMHLA-DRMHC II-多肽复合物的表面表达多肽复合物的表面表达输出到细胞表面输出到细胞表面(t1/2=50hr)转移至内体进行降解转移至内体进行降解 外源性抗原的提呈过程溶溶 酶酶 体体 途途 径径外源性抗原外源性抗原 新合成的新合成的MHC-II类分子类分子 （内质网中）（内质网中）吞噬小体吞噬小体 li占据抗原结合槽占据抗原
23、结合槽 溶酶体溶酶体 酸性酸性蛋白酶蛋白酶MIIC 吞噬溶酶体吞噬溶酶体 li CLIP 蛋白酶作用蛋白酶作用 HLA-DM降解成降解成13 18aa小肽小肽 +CLIP脱落脱落,暴露抗原结合槽暴露抗原结合槽 抗原肽抗原肽-MHC II类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APC表面表面,供供CD4+T细胞识别细胞识别吞噬、吞饮吞噬、吞饮二、胞质溶胶（二、胞质溶胶（MHC类分子）途径类分子）途径 内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后，与为小分子抗原肽后，与 MHC-IMHC-I类分子结合，类分子结合，形成抗原肽形成抗原肽/MHC-I/MHC-I类
24、分子复合物，供类分子复合物，供CD8CD8+T T细胞识别的过程。细胞识别的过程。如病毒抗原、肿瘤抗原如病毒抗原、肿瘤抗原、组织抗原等主组织抗原等主要经此途径提呈。要经此途径提呈。(一一)抗原的加工处理抗原的加工处理（）泛素化：（）泛素化：内源性抗原泛素内源性抗原泛素去折叠，成去折叠，成螺旋线形螺旋线形脱去泛素脱去泛素,进入蛋白酶进入蛋白酶体降解体降解（）（）蛋白酶体的降解蛋白酶体的降解蛋白酶体裂解蛋白成小分蛋白酶体裂解蛋白成小分子多肽，释放到胞浆子多肽，释放到胞浆。ENDOPLASMIC RETICULUMCYTOSOL(二二)抗原肽抗原肽-MHCI 复合物的形成和转运复合物的形成和转运胞浆
25、中产生的抗原肽与胞浆中产生的抗原肽与ER内新合成的内新合成的MHC-I类分子隔离开来类分子隔离开来新合成的新合成的MHC-I类分子类分子多肽片段需要到达多肽片段需要到达 ER负载到负载到MHC-I类分子上类分子上ER membraneLumen of ERCytosol（）抗原加工相关转运体（）抗原加工相关转运体Transporters associated withantigen processing(TAP1&2)转运体能转运转运体能转运8aa，具有疏水具有疏水C端的多肽片段端的多肽片段TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideT
26、AP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideER 膜膜ER腔腔胞浆胞浆TAP-1TAP-2PeptideATP结合催化区结合催化区疏水性跨膜区疏水性跨膜区来自蛋白酶体的多肽来自蛋白酶体的多肽Endoplasmic reticulum钙联蛋白钙联蛋白 结合结合I类分子类分子的的 chain，直到直到 2m链结合为止链结合为止TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP
27、-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide 2m链结合链结合并稳定并稳定MHC-I类类分子分子Tapasin,钙网蛋白钙网蛋白,TAP 1&2 与与 MHC-I类分子形成类分子形成复合物复合物胞浆多肽片段负载到胞浆多肽片段负载到MHC-I类分子上形成稳类分子上形成稳定的结构定的结构（）（）MHC-I类分子的成熟及负载抗原类分子的成熟及负载抗原MHC
28、I-抗原肽复合物的命运抗原肽复合物的命运输送到内体进行降解输送到内体进行降解 输出到细胞表面输出到细胞表面胞质溶胶途径胞质溶胶途径内源性抗原内源性抗原 链、链、2m2m链合成链合成 （内质网中）（内质网中）结合泛素结合泛素 伴随蛋白结合伴随蛋白结合 进入蛋白酶体进入蛋白酶体 TAP转运转运 630aa进入内质网进入内质网 MHC-I类分子组装成二聚体类分子组装成二聚体 抗原肽抗原肽-MHC I类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APC表面表面,供供CD8+T细胞识别细胞识别胞质处理转运胞质处理转运线形线形CD1分子提呈途径分子提呈途径1.CD11.CD1的特征的特征v分五型：分五型：CD1A
29、CD1A、B B、C C、D D、E,E,与与 2m2m组成二聚体；组成二聚体；v与与MHCI/IIMHCI/II类分子有类分子有30%30%同源性，无多态性；同源性，无多态性；vCD1CD1表达于专职表达于专职APCAPC表面，还可存在于内体表面，还可存在于内体/溶酶体腔室溶酶体腔室中，酸性环境改变其构象，与抗原结合中，酸性环境改变其构象，与抗原结合。2.2.抗原提呈特征抗原提呈特征v主要提呈糖脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某些成分；主要提呈糖脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某些成分；v提呈给提呈给CD4CD4+T T、CD8CD8+T T、CD4CD4-CD8CD8-T T、NK1.1TNK1.1T细胞。细胞。抗原提呈的三条途径抗原提呈的三条途径淋巴细胞淋巴细胞免疫应答概述免疫应答概述 下一讲下一讲