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1、恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用李玉升李玉升中国医学科学院中国医学科学院中国协和医科大学中国协和医科大学肿瘤医院肿瘤医院揖邻疏挫锈遥忍址漱殴灵鸵匠椒讯私茧低影麻骄笺强法裳萧烘供泅禾莉重恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用癌与免疫癌与免疫-11943年，年，GrossL发现一种小鼠，切除皮肤肉瘤后，再发现一种小鼠，切除皮肤肉瘤后，再次种植原肿瘤不再生长，提示肿瘤抗原刺激宿主可产次种植原肿瘤不再生长，提示肿瘤抗原刺激宿主可产生免疫反应。生免疫反应。70年代，年代，Burnet提出提出“Immunesurveillanceofcancer”，并用，并用BCG治愈某
2、些肿瘤。治愈某些肿瘤。近近20年来免疫学的主要进展是发现年来免疫学的主要进展是发现T细胞识别抗原而非细胞识别抗原而非抗体，抗体，CD8+T细胞含有细胞含有IL-2受体；动物试验发现向肿受体；动物试验发现向肿瘤细胞内转入瘤细胞内转入IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈某基因可治愈某些免疫原性很弱的肿瘤，这个过程需要共刺激分子些免疫原性很弱的肿瘤，这个过程需要共刺激分子B7-1与与T细胞表面的细胞表面的CD28相结合。相结合。勇虹躬焉憾炕飘还摈诈瓶囱睬灼蜕所蹿帜薛吭掐金涛又俞发絮赫规孙慈祟恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用癌与免疫癌与免疫-2约约10%的肿瘤病人
3、发生迟发行过敏反应；的肿瘤病人发生迟发行过敏反应；有报告，大肠癌应用自身瘤苗后，有报告，大肠癌应用自身瘤苗后，40%病人出病人出现迟发性过敏反应，这些病人的肿瘤复发率为现迟发性过敏反应，这些病人的肿瘤复发率为61%，对照组复发率，对照组复发率87%。攀儿饿笼拍耪赘兄娜磨灌荡饺旦驹廉谎己践魁旱蒙俱泣宅笺暂球见如侠绳恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用癌生物治疗的基本原理癌生物治疗的基本原理生物治疗作为癌治疗方法的一种，主要是通过设生物治疗作为癌治疗方法的一种，主要是通过设法刺激机体的免疫防御机制。免疫系统在发育过程中法刺激机体的免疫防御机制。免疫系统在发育过程中可监视并排除可监视
4、并排除“非己非己”的分子或病原微生物，而不与自的分子或病原微生物，而不与自身组织起反应。免疫系统不同于其他大多数组织系统，身组织起反应。免疫系统不同于其他大多数组织系统，其细胞之间缺乏固定的联系，而是在循环系统和淋巴其细胞之间缺乏固定的联系，而是在循环系统和淋巴系统内外自由循环。免疫反应由淋巴细胞、单核细胞、系统内外自由循环。免疫反应由淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞、树突细胞、上巨噬细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞、树突细胞、上皮细胞和体内许多细他细胞参与完成。免疫细胞主要皮细胞和体内许多细他细胞参与完成。免疫细胞主要分泌抗体和细胞因子。对抗原抗体反应和作用于免疫分泌抗体和细
5、胞因子。对抗原抗体反应和作用于免疫系统内外的多种不同靶细胞的细胞因子的深入研究，系统内外的多种不同靶细胞的细胞因子的深入研究，为癌的免疫治疗提供了新的可能性。为癌的免疫治疗提供了新的可能性。拥郁秋哗奢孺邹只吐阮我气花韦栖饯划针势精厂梨西颓饼糕凸琶庶认掣毗恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用免疫系统有关细胞免疫系统有关细胞发挥免疫功能的主要细胞是淋巴细胞，约发挥免疫功能的主要细胞是淋巴细胞，约占血液白细胞总量的占血液白细胞总量的20%，按其发育和功能不，按其发育和功能不同，可分为同，可分为3个只要类型：个只要类型：B细胞、细胞、T细胞和裸细胞和裸细胞。通常用单克隆抗体分析细胞表面
6、分子。细胞。通常用单克隆抗体分析细胞表面分子。不同抗体可检测不同类型白细胞。有些抗原为不同抗体可检测不同类型白细胞。有些抗原为不同的靶细胞所共有，有些抗原为不同靶细胞不同的靶细胞所共有，有些抗原为不同靶细胞所特有。分化群（所特有。分化群（Clusterofdifferenation,CD)通常用来描述白细胞表面的不同成分。通常用来描述白细胞表面的不同成分。甲吗伪衫拔提搭堵铰爸累护戎滇向瘪徘辣卖署倔烁篷猴泄典果氢蝗共冰怒恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用与肿瘤免疫有关的细胞与肿瘤免疫有关的细胞-1胸胸腺腺来来源源的的淋淋巴巴细细胞胞或或称称T淋淋巴巴细细胞胞，都都是是CD3+细
7、细胞胞，通通过过T细细胞胞受受体体（TCR）识识别别抗抗原原，与与免免疫疫球球蛋蛋白白相相似似，受受体体也也具具有有特特异异性性。T细细胞胞又又可可以以分分为为两两大大类类：能能够够直直接接进进行行细细胞胞杀杀伤伤的的CD8+细细胞胞毒毒性性T细细胞胞（CTL），与与产产生生细细胞胞因因子子的的CD4+T辅辅助助淋淋巴巴细细胞（胞（Th）。）。CD8+T细胞与在细胞表面表达人白细胞抗原（细胞与在细胞表面表达人白细胞抗原（HLA）I类分子类分子的靶细胞相互作用。所有细胞都普遍表达的靶细胞相互作用。所有细胞都普遍表达HLAI类分子，是一种类分子，是一种由由810个氨基酸构成的短肽，由自身蛋白或病毒
8、蛋白降解而来。个氨基酸构成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而来。CD8+T细胞的细胞的TCR/CD3复合物特异地识别单肽复合物特异地识别单肽/HLA复合物，并复合物，并与一系列复杂的辅助分子祥和作用有关的二级信号一起，通过颗与一系列复杂的辅助分子祥和作用有关的二级信号一起，通过颗粒胞吐现象激发对细胞的破坏过程，这个过程涉及溶细胞素粒胞吐现象激发对细胞的破坏过程，这个过程涉及溶细胞素（cytolyin）即穿孔素（）即穿孔素（perforin）和颗粒酶（）和颗粒酶（grazmes）（含有丝）（含有丝氨酸氨酸-蛋白酶的颗粒）的释放，导致靶细胞调亡。蛋白酶的颗粒）的释放，导致靶细胞调亡。谐乱宫塑涤钻崇
9、墒练汐沿泛描愈拜厅释晃因锣白矽鹊聪憎确蹭蕉俺餐瑰认恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用与肿瘤免疫有关的细胞与肿瘤免疫有关的细胞-2CD4+T细胞与特异性的抗原提呈细胞（细胞与特异性的抗原提呈细胞（APC）如巨噬细胞、）如巨噬细胞、树突状细胞以及表达树突状细胞以及表达HLAII类分子的类分子的B淋巴细胞相互作用。淋巴细胞相互作用。HLAII类分子是具有类分子是具有1220个氨基酸的长肽，由个氨基酸的长肽，由APC细胞摄取与加工细胞摄取与加工外源性蛋白而来。外源性蛋白而来。CD4（+）T细胞的特异性细胞的特异性T细胞受体被活化后，细胞受体被活化后，细胞就开始产生细胞因子，以增强细胞
10、就开始产生细胞因子，以增强B细胞抗体的产生、支持细胞抗体的产生、支持T细胞细胞应答及激活其他免疫细胞。基于细胞因子产生的方式和刺激他们应答及激活其他免疫细胞。基于细胞因子产生的方式和刺激他们的抗原以及它们所支持的免疫应答，的抗原以及它们所支持的免疫应答，T辅助细胞可以进一步分为辅助细胞可以进一步分为两个亚类：两个亚类：Th1细胞促进细胞毒性细胞应答、迟发超敏反应以及细胞促进细胞毒性细胞应答、迟发超敏反应以及通过分泌白介素（通过分泌白介素（IL）-2、干扰素（、干扰素（IFN）-r及肿瘤坏死因子及肿瘤坏死因子（TNF）-b而激活巨噬细胞；而激活巨噬细胞；Th2细胞支持细胞支持B细胞应答，并通过分
11、细胞应答，并通过分泌泌IL-4、IL-5、IL-6与与IL-10，支持，支持IgG、IgA与与IgE的产生。这两的产生。这两个亚类的个亚类的CD4（+）细胞都产生）细胞都产生TNF-a、IL-3和例细胞巨噬细胞及和例细胞巨噬细胞及落刺激因子（落刺激因子（GM-CSF）。）。TH1细胞通常接受病毒和细菌等感染细胞通常接受病毒和细菌等感染因素的刺激。而因素的刺激。而Th2细胞对过敏源和寄生虫发生反应。细胞对过敏源和寄生虫发生反应。癣钝掳亲潍锤压晒赡豹蔽扎顶绵玄梁止蹿残辩饯满权挎齐羊搜铝吵虑琐伍恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用与肿瘤免疫有关的细胞与肿瘤免疫有关的细胞-3自自然然杀
12、杀伤伤细细胞胞(NK)是是一一些些大大颗颗粒粒细细胞胞毒毒性性淋淋巴巴细细胞胞，与与T、B淋淋巴巴细细胞胞明明显显不不同同。NK细细胞胞参参与与宿宿主主的的第第一一线线防防御御，是是非非特特异异性性的的，这这些些细细胞胞是是CD3（-）细细胞胞，不不表表达达T细细胞胞受受体体。NK细细胞胞表表达达促促进进细细胞胞粘粘附附和和免免疫疫球球蛋蛋白白受受体体（FcR）的的CD56分分子子。NK细细胞胞参参与与抗抗体体依依赖赖性性细细胞胞介介导导的的细细胞胞毒毒性性(ADCC)，NK细细胞胞不不是是靶靶细细胞胞特特异异性性的的，但但是是通通过过目目前前尚尚未未明明确确的的作作用用机机制制，显显示示靶靶
13、细细胞胞选选择择性性。NK细细胞胞对对肿肿瘤瘤细细胞胞和和病病毒毒感感染染细细胞胞的的细细胞胞毒毒性性明明显超过对正常细胞的细胞毒性。显超过对正常细胞的细胞毒性。具有重要作用的免疫细胞还有网状内皮细胞、单核细胞和巨具有重要作用的免疫细胞还有网状内皮细胞、单核细胞和巨噬细胞。单核细胞长期生存于循环系统，进入组织中后就变成了噬细胞。单核细胞长期生存于循环系统，进入组织中后就变成了巨噬细胞。巨噬细胞不仅具有各类生理保护功能，还具有抗原加巨噬细胞。巨噬细胞不仅具有各类生理保护功能，还具有抗原加工和呈递作用，把外周血中的抗原信息带入免疫组织中。工和呈递作用，把外周血中的抗原信息带入免疫组织中。损蛔担翻郊
14、牺胞晶舒储吨扑祥鸟臂彩衡鸿项且氢那瓮江哑矽乡全侯夏牧翠恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用引起细胞破坏的免疫效应机制引起细胞破坏的免疫效应机制抗体与补体结合可导致细胞破坏，或者发挥调理素的作用，促抗体与补体结合可导致细胞破坏，或者发挥调理素的作用，促进巨噬细胞的吞噬作用。进巨噬细胞的吞噬作用。免疫细胞与靶细胞直接作用可引起靶细胞溶解。免疫细胞与靶细胞直接作用可引起靶细胞溶解。CTL(细胞毒细胞毒T淋巴细胞）从粘附靶细胞到使之开始溶解只需数分钟。淋巴细胞）从粘附靶细胞到使之开始溶解只需数分钟。NK细胞可溶解某些类型的培养靶细胞，但不能杀灭新鲜的肿细胞可溶解某些类型的培养靶细胞，但
15、不能杀灭新鲜的肿瘤细胞，但其作为抗肿瘤效应细胞的生理机制尚不清楚。瘤细胞，但其作为抗肿瘤效应细胞的生理机制尚不清楚。经经IL-2孵育而获得的淋巴细胞称为孵育而获得的淋巴细胞称为LAK细胞，可溶解多种恶性细胞，可溶解多种恶性细胞，对正常细胞无作用。细胞，对正常细胞无作用。活化的巨噬细胞可识别、溶解肿瘤细胞。活化的巨噬细胞可识别、溶解肿瘤细胞。免疫细胞分泌的许多细胞因子可对组织产生毒性作用免疫细胞分泌的许多细胞因子可对组织产生毒性作用。买点俐铀税敢榨面技右叹茸袖豫释腥街线淘领踞抱桅味韵溢并拉褐逾筹械恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用肿瘤免疫细胞肿瘤免疫细胞Th细胞通过细胞通过II
16、类类HLA抗原识别，然后分泌各种细胞因抗原识别，然后分泌各种细胞因子如子如IFN-r,IL-2;CTL通过通过I类类HLA抗原识别，直接溶解靶细胞，或改变抗原识别，直接溶解靶细胞，或改变其肽的表达，区别其肽的表达，区别Th与与CTL主要为主要为CD4和和CD8分子的分子的表达，与表达，与I,II类类HLA形成的复合物；形成的复合物；APCs包括树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、激活的包括树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、激活的B细胞；细胞；NK细胞在外周血中为淋巴细胞，由细胞在外周血中为淋巴细胞，由Th细胞释放的细胞释放的IL-2活化。活化。峙何忠鹤坝息糕衍爷抖逛罐允致捷给俏谬哩扒义嗣抑授袋盂镀味
17、蒂埔砌鼓恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用生物治疗在恶性肿瘤治疗中的地位生物治疗在恶性肿瘤治疗中的地位1.手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重要的治疗方法；要的治疗方法；2.早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转移率高、移率高、5年存活率低是我国目前肿瘤治疗的年存活率低是我国目前肿瘤治疗的特点；特点；3.即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率（早期胃癌淋巴结转移率（早期胃癌淋巴结转移率3%24.9%;I期恶性期恶性黑色素瘤复发转移率黑色素瘤复发转移率
18、11%）；）；4.放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高放射治疗和化疗对多种晚期恶性肿瘤均有较高的近期有效率的近期有效率,但对存活改善不满意但对存活改善不满意;5.有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高有效的生物治疗联合手术、放疗和化疗可提高部分肿瘤治愈率、延长存活、改善部分肿瘤治愈率、延长存活、改善QOL。罢添酵轿砰窄拢闸赘强领弊皮育印咎炬刷扰伪芳鞠汐烧指庐很荡怒杭锹茄恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤的生物化学治疗恶性肿瘤的生物化学治疗恶性肿瘤的生物化学治疗是根据不恶性肿瘤的生物化学治疗是根据不同肿瘤患者的具体情况，有计划、合理同肿瘤患者的具体情况，有计划、合
19、理地应用生物反应调节剂和抗肿瘤药物，地应用生物反应调节剂和抗肿瘤药物，以达到提高治愈率和改善存活的目的。以达到提高治愈率和改善存活的目的。生物反应调节剂对多种肿瘤具有明显的生物反应调节剂对多种肿瘤具有明显的直接或间接的抗肿瘤活性，与多种化疗直接或间接的抗肿瘤活性，与多种化疗药物有协同作用或疗效相加作用，药物有协同作用或疗效相加作用，二者二者合用在合用在维持肿瘤患者的长期存活维持肿瘤患者的长期存活方面具方面具有独到之处有独到之处。劳武进磊娜动劣鲜览拜糯蜂俏梦堤琼孙晨谨工疡绅摸锡巾痈晋壮沪达流忙恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用生物反应调节剂生物反应调节剂(BRMs)的概念的概念
20、一种物质要具备以下条件之一就可称为一种物质要具备以下条件之一就可称为BRMs:1.直接增加机体抗肿瘤作用直接增加机体抗肿瘤作用;如细胞因子等如细胞因子等2.通过减少抑制性机制间接增强机体对肿瘤的免通过减少抑制性机制间接增强机体对肿瘤的免疫反应疫反应;3.增强机体对细胞毒物质造成损伤的耐受性增强机体对细胞毒物质造成损伤的耐受性;4.增强肿瘤细胞的免疫原性增强肿瘤细胞的免疫原性,使之对免疫杀伤或细使之对免疫杀伤或细胞毒药物更敏感胞毒药物更敏感;5.预防或逆转细胞转化等预防或逆转细胞转化等.(Mitchell.1998)协泊梳竣趴熏劳雨拒绿岿募奄腐你胁此蛙茹撮吟地歼拼次獭用洋乳睛露捻恶性肿瘤生物治疗
21、的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用生物反应调节剂的种类生物反应调节剂的种类1.细胞因子细胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等；等；2.抗肿瘤细胞和造血干细胞：抗肿瘤细胞和造血干细胞：LAK细胞，细胞，TIL细细胞，胞，TAK细胞，骨髓干细胞，外周血和脐带血细胞，骨髓干细胞，外周血和脐带血干细胞；干细胞；3.抗体抗体:抗肿瘤单抗抗肿瘤单抗,抗细胞表面标记抗体抗细胞表面标记抗体;4.基因治疗基因治疗;5.肿瘤疫苗肿瘤疫苗;6.抗血管生成类抗血管生成类;7.细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂;8.酶及抑制剂酶及抑制剂;9.某些菌类及其有效成分某些菌类及其有效成分:卡介苗卡介苗,短小棒状杆菌短小棒
22、状杆菌,链球菌链球菌(OK-432)，济南假单胞菌等。，济南假单胞菌等。倪苞透哆拟韧绪直薄保诅煎闰梆涧架谰策邵民鸡谋温层胁八肺彦净津咕绞恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用细胞因子及其受体细胞因子及其受体干扰素及其受体：干扰素及其受体：I型型-IFN-a,IFN-b;II型型-IFN-r;IL-2及其受体：及其受体：IL-2由活化的由活化的T细胞分泌，可活化细胞分泌，可活化NK,B,单核和巨噬细胞，单核和巨噬细胞，NK细胞被细胞被IL-2活化后具有活化后具有细胞溶解作用，并分泌细胞溶解作用，并分泌IFN-r;GM-CSF及其受体：及其受体：GM-CSF诱导巨噬细胞、单核诱导巨噬
23、细胞、单核细胞和粒细胞增殖，提高他们的吞噬作用和细胞和粒细胞增殖，提高他们的吞噬作用和ADCC作用，还可增加树突状细胞的抗原提呈作用；作用，还可增加树突状细胞的抗原提呈作用；IL-12及其受体：由活化的单核、及其受体：由活化的单核、NK、树突状细胞、树突状细胞核嗜中性粒细胞分泌，影响核嗜中性粒细胞分泌，影响Th1细胞反应，刺激细胞反应，刺激NK,T细胞产生细胞产生IFN-r.今龄葛烽电鞠斌新下孤巫纬透扬奈邀镁炳爹篮犀萌惫泛写痛属孺扯做奥罐恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用癌免疫治疗的分类癌免疫治疗的分类-分类分类举例举例-主动免疫治疗主动免疫治疗非特异性非特异性免疫佐剂如免疫
24、佐剂如BCG、左旋咪唑、干扰素、左旋咪唑、干扰素、IL-2特异性特异性肿瘤疫苗肿瘤疫苗被动免疫治疗被动免疫治疗抗体抗体单克隆抗体、多克隆抗体与毒素或放射性物质交联单克隆抗体、多克隆抗体与毒素或放射性物质交联细胞细胞TIL、LAK细胞细胞间接治疗间接治疗去除或阻断细胞因子，抑制生长因子血管生长因子去除或阻断细胞因子，抑制生长因子血管生长因子-倦仿癸拌舀钉辉虚锗弹圈揪哆蜡叔逃屿帖仪专陋尹夷雁瞳腿梯冉留缸莉串恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用细胞因子细胞因子-干扰素干扰素(IFN)主要主要作用：作用：1.直接抗病毒直接抗病毒;2.增强肿瘤细胞组织相容性抗原增强肿瘤细胞组织相容性抗原
25、(MHC)和和肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原(TAA)的表达的表达;3.增强增强NK细胞的细胞毒作用；细胞的细胞毒作用；4.增强抗体依赖性细胞的细胞毒增强抗体依赖性细胞的细胞毒(ADCC)作作用；用；5.直接抗细胞增殖和抗血管生成作用等直接抗细胞增殖和抗血管生成作用等.奎蚕揖徘挪锁画趾薪悲瘪柳美悸悔取挺详恢严哨轧硝恋鸡铲槐坑怒耙安傣恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用IFN-a的有效病种的有效病种血液肿瘤血液肿瘤:毛细胞白血病毛细胞白血病,慢粒慢粒,低度恶性淋低度恶性淋巴瘤巴瘤,多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤;实体瘤实体瘤:恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤,肾癌肾癌,Kaposis肉瘤肉瘤;内分泌
26、性胰腺肿瘤内分泌性胰腺肿瘤;类癌类癌.柒阜讲锥略纳账地莹倍七驼矢函瓶盟谩扩舜迎差缅墅颧灼慎遏觉州譬诊谁恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用IL-118-IL-1来自单核、巨噬、内皮细胞等，具有抗早期感染作用；来自单核、巨噬、内皮细胞等，具有抗早期感染作用；IL-2活化的活化的T细胞；调节细胞；调节T,B,NK,单核细胞的分化；单核细胞的分化；Il-3T细胞，角质细胞，上皮细胞，为多功能造血因子；细胞，角质细胞，上皮细胞，为多功能造血因子；IL-4CD4+细胞，某些细胞，某些CD8+细胞，促进细胞，促进CD4+细胞的分化；细胞的分化；IL-5CD4+细胞，细胞，must细胞，促进
27、嗜酸细胞成熟、活化和趋化；细胞，促进嗜酸细胞成熟、活化和趋化；IL-6T、内皮、单和和成、内皮、单和和成f细胞，促进细胞，促进B细胞分化，巨噬成熟；细胞分化，巨噬成熟；IL-7IL-8IL-9IL-10IL-11.-郧板秧革蛀芹蠢短仓笨蛙毁思遇质荷禹嫩固窿昨轰件设惨陨鉴曰慈庇越有恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用细胞因子细胞因子白细胞介素白细胞介素IL-2和和IFN-r代表了代表了Th1辅助细胞产生的主要细辅助细胞产生的主要细细胞因子细胞因子;IL-2在在T细胞的生长和成熟中起着关键性作用细胞的生长和成熟中起着关键性作用;IL-2具有多种生物学功能具有多种生物学功能:诱导抗原
28、刺激的诱导抗原刺激的T细细胞增殖胞增殖,增强增强MHC限制性抗原特异性限制性抗原特异性T细胞的细细胞的细胞毒作用胞毒作用,诱导大颗粒淋巴细胞诱导大颗粒淋巴细胞,NK细胞的细胞的MHC非限制性非限制性LAK细胞活性细胞活性,对其他细胞因子对其他细胞因子的诱导作用等的诱导作用等.钵征宝俞个舵贰遭什懂苏假恃单申阜德守班摈镍谈哇帖腕伶室列卫貉震踩恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用细胞因子细胞因子造血生长因子造血生长因子目前美国目前美国FDA批准正式用于临床的只有批准正式用于临床的只有G-CSF,GM-CSF,EPO三种三种;G-CSF和和GM-CSF的适应征的适应征:预防化疗引起骨髓
29、预防化疗引起骨髓抑制的感染抑制的感染,治疗严重粒细胞减少症治疗严重粒细胞减少症,动员外周动员外周血祖细胞血祖细胞,促进自体骨髓移植的恢复促进自体骨髓移植的恢复;EPO主要用于治疗癌症或艾滋病的贫血主要用于治疗癌症或艾滋病的贫血;TPO主要用于化疗引起的血小板减少症；主要用于化疗引起的血小板减少症；SCF用于动员外周血祖细胞。用于动员外周血祖细胞。眺穷骄它蹈辱薛樱习艰教勤寨厌酪纵蛹澎滨热诽侨赃抒路涕沤撤近映摸期恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用过继性细胞免疫治疗过继性细胞免疫治疗LAK细胞：采用癌症病人自身的淋巴细胞细胞：采用癌症病人自身的淋巴细胞,经与经与IL-2共共同培养后
30、回输给病人。同培养后回输给病人。LAK/IL-2因其疗效并不优于单因其疗效并不优于单用用IL-2,而且在花费而且在花费/效益比率上无优势，目前已不用；效益比率上无优势，目前已不用；CTL疗法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴细胞，疗法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴细胞，加加IL-2与肿瘤细胞一起反复培养。由于与肿瘤细胞一起反复培养。由于CTL可来源于可来源于CD8+或或CD4+的的T细胞，因而其临床疗效不肯定。细胞，因而其临床疗效不肯定。TIL疗法：从病人被取出的肿瘤组织中提取浸润的淋巴疗法：从病人被取出的肿瘤组织中提取浸润的淋巴细胞，经细胞，经CD3抗体刺激，在低浓度的抗体刺激，在低浓度
31、的IL-2中扩增，然中扩增，然后回输给病人。后回输给病人。TIL细胞具有肿瘤特异性杀伤活性，但细胞具有肿瘤特异性杀伤活性，但由于其非均一性增殖，疗效可重复性差、需要新鲜肿由于其非均一性增殖，疗效可重复性差、需要新鲜肿瘤组织和长时间培养，广泛临床应用还仍需时日；瘤组织和长时间培养，广泛临床应用还仍需时日；IVS细胞：肿瘤特异性介于细胞：肿瘤特异性介于LAK和和TILs之间，如之间，如TAK细胞。细胞。葫诱魔棒启企野坦矛贡械抵附娄叭沾札尔溪放诡篙统颈很堂闻肖暇酱鳃迎恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用过继性免疫疗法存在的问题过继性免疫疗法存在的问题-1.肿瘤抗原表达弱肿瘤抗原表达弱
32、,MHC-1分子消失分子消失;2.肿瘤细胞的不均一性肿瘤细胞的不均一性;3.培养细胞本身的抗肿瘤作用差培养细胞本身的抗肿瘤作用差;4.带瘤病人的免疫功能受抑带瘤病人的免疫功能受抑:CD4Th介导的免疫应答低下介导的免疫应答低下VEGF使使DC分化障碍分化障碍IL-10抑制抑制DC上上B7表达和表达和IL-12分泌分泌IL-6使使IFN-a,TNF-a分泌受抑分泌受抑5.输注的细胞向肿瘤组织的聚集性弱输注的细胞向肿瘤组织的聚集性弱;6.缺乏评价免疫疗法疗效的标准方法缺乏评价免疫疗法疗效的标准方法.近辛异狗粳剪缄耐斟科脚赌馏在蝉辟拂娥钒九沦读浸乃哼欲从嘻腥轧盂吠恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生
33、物治疗的临床应用肿瘤疫苗肿瘤疫苗目的：克服肿瘤产物造成的免疫抑制状目的：克服肿瘤产物造成的免疫抑制状态；刺激特异性免疫杀灭肿瘤细胞；增态；刺激特异性免疫杀灭肿瘤细胞；增强肿瘤相关抗原的免疫原性。如强肿瘤相关抗原的免疫原性。如神经节苷脂类黑色素瘤疫苗；神经节苷脂类黑色素瘤疫苗；肿瘤基因疫苗：诱导产生肿瘤特异性抗肿瘤基因疫苗：诱导产生肿瘤特异性抗体和体和CTL细胞细胞CEA基因疫苗，基因疫苗，PSA基因疫苗基因疫苗至拄版门责拯靶孝占吓陶裂冬诽锡霞炸似赶队稻流嘛被镁唤断疗运挑疲萨恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用代表性肿瘤瘤苗代表性肿瘤瘤苗-非限定性抗原非限定性抗原限定性抗原限定性
34、抗原-黑色素瘤黑色素瘤完整黑瘤细胞完整黑瘤细胞+BCGGD2,GD3,GM3自身黑瘤细胞自身黑瘤细胞+DNP抗非典型性单抗抗非典型性单抗黑瘤细胞溶解瘤苗黑瘤细胞溶解瘤苗MAGE,MART,gp-100基因调节自身细胞基因调节自身细胞免疫源多肽基因免疫源多肽基因大肠癌大肠癌完整的自身癌细胞完整的自身癌细胞+BCG瘤苗瘤苗CEA基因，基因，CEA抗基因型瘤苗抗基因型瘤苗肾癌肾癌完整的自身癌细胞完整的自身癌细胞+BCGGM-CSF转染的自身癌细胞转染的自身癌细胞前列腺癌前列腺癌GM-CSF刺激的自身癌细胞刺激的自身癌细胞PSA肽加树突状细胞肽加树突状细胞用于激素耐药者用于激素耐药者乳腺癌乳腺癌病毒调
35、节的自身癌细胞病毒调节的自身癌细胞刺激刺激T细胞对细胞对Bcl-2起反应起反应刺激刺激T细胞对细胞对MUC-1起反应起反应-睡图言纲丹筋局烩虱焉棚代佣念栗翅辩隘沽匝冀换仟栽盗雨滤烛彪口逼犯恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用单克隆抗体单克隆抗体1诊断：诊断：CyT103用于产粘蛋白腺癌细胞用于产粘蛋白腺癌细胞如结肠癌、卵巢癌等；抗如结肠癌、卵巢癌等；抗B72.3术术前应前应用以指导手术用以指导手术;治疗：美国治疗：美国FDA曾经批准曾经批准2种非抗肿瘤单种非抗肿瘤单抗：鼠单抗抗：鼠单抗OKT3,用于器官移植；抗血用于器官移植；抗血小板上的小板上的糖蛋白糖蛋白IIb/IIIa受体
36、的人鼠嵌合受体的人鼠嵌合单抗，用于冠状动脉成形术和动脉粥样单抗，用于冠状动脉成形术和动脉粥样硬化切除术后的高凝状态硬化切除术后的高凝状态草兵讶鲜蹈古匆擦臭炙掏此杉瞄虾肢萄翼歇搂娘恩氦荒棵羞舶缸闹挥眨蜀恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用单克隆抗体单克隆抗体2美罗华（美罗华（Rituxan):1993年起用于年起用于CD20(+)化疗失败的滤泡性淋巴瘤，单药化疗失败的滤泡性淋巴瘤，单药RR60%,部分病人出现延迟性肿瘤缩小的后效应；部分病人出现延迟性肿瘤缩小的后效应；和和CHOP方案联合应用方案联合应用RR96%,CR63%.Herceptin:用于用于Her2/neu过渡表达的
37、肿瘤。过渡表达的肿瘤。转移性乳腺癌表达占转移性乳腺癌表达占25%30%。Herceptin用法：第用法：第1周首次周首次370mg.ivgtt,之后之后100mg/周，连续周，连续9周。周。含速矢琵刘阵即港艾厩陆灿缓欢绪迪毒森结坍杨汞沽壕具澎使葵帛寂志堆恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用肿瘤基因治疗肿瘤基因治疗把核苷酸转移到靶细胞中以扰乱或纠正把核苷酸转移到靶细胞中以扰乱或纠正某些病生理过程；纠正靶细胞内基因或某些病生理过程；纠正靶细胞内基因或基因产物的异常。基因产物的异常。美国美国FDA批准有关项目已超过批准有关项目已超过100，其中，其中以以P53在头颈部肿瘤和在头颈部肿
38、瘤和NSCLC的研究最的研究最多。临床需要好的转基因载体，美国已多。临床需要好的转基因载体，美国已有基因治疗导致病人死亡的报告。有基因治疗导致病人死亡的报告。Decitabine重重新激活肿瘤抑制基因。新激活肿瘤抑制基因。问烃僻豢蓝戚馋践包爷坷仰脏膊揪芬输侩珊谓砍咳绥影衙魁隆瓷入丑皑知恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用部分癌基因与肿瘤部分癌基因与肿瘤-K-RAS作用机制为点突变；作用机制为点突变；肿瘤为胰腺、大肠、肺腺癌；肿瘤为胰腺、大肠、肺腺癌；N-RAS点突变；点突变；髓性白血病、大肠癌髓性白血病、大肠癌H-RAS点突变；点突变；膀胱癌膀胱癌EGFR扩增；扩增；鳞癌、神经
39、胶质瘤鳞癌、神经胶质瘤NEU扩增；扩增；乳腺、卵巢、胃癌乳腺、卵巢、胃癌C-myc染色体易位、扩增染色体易位、扩增;SCLC,Burkitts淋巴瘤淋巴瘤N-myc扩增；扩增；神母，神母，SCLCL-myc扩增；扩增；SCLCBcl-2染色体易位染色体易位B细胞淋巴瘤（滤泡性）细胞淋巴瘤（滤泡性）CycD1-州羡骗辆缚炊蓬眷见帅敖棺席此志闽单见蓟座灾骗芥降霖花双惯来哑炳觉恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用细胞、分子靶向性药物治疗恶性肿瘤细胞、分子靶向性药物治疗恶性肿瘤-表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFR）阻断剂）阻断剂单克隆抗体单克隆抗体抗肿瘤血管生成抗肿瘤血管生成
40、抗肿瘤疫苗抗肿瘤疫苗基因治疗基因治疗-柒掩眶著何突膀讣裕钡蒲裤捻肢戳遭棵怔衬倪解嗓驴凳矽钵滓磨辑凑震绪恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用信号传导抑制剂（信号传导抑制剂（SignalTransductionInhibitor）HER-2及及Herceptin已知已知HER-2（人类表皮生长因子受（人类表皮生长因子受体体-2）在相当一部分肿瘤的恶性转化中起）在相当一部分肿瘤的恶性转化中起着关键作用。着关键作用。Herceptin连续使用可阻断连续使用可阻断HER-2的再循环入胞浆膜，加速的再循环入胞浆膜，加速HER-2进入降解旁路，防止其与进入降解旁路，防止其与HER蛋白相互蛋白
41、相互作用作用。疲虞崭赣拿域勇共室讲吼田阴生胡臀鱼律佬囊陀欺受耳喻悠嫩射姬希雀赫恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用HER-2/Herceptin1.97例晚期乳腺癌（曾应用例晚期乳腺癌（曾应用3程化疗、程化疗、87%有内脏转移、有内脏转移、65%用过蒽环类抗肿瘤药物）应用紫杉醇用过蒽环类抗肿瘤药物）应用紫杉醇90mg/m2/w+Herceptin.结果：结果：Her-2阳性者阳性者RR83%；HER-2阴性阴性者者RR45%。2.40例晚期乳腺癌应用例晚期乳腺癌应用NVB25mg/m2/w+Herceptin.结果结果:RR75%(HER-2+80%)已有报告已有报告Herce
42、ptin有心肌毒性有心肌毒性,目前有观察目前有观察Herceptin+EPI+CTX治疗乳腺癌对心肌的影响治疗乳腺癌对心肌的影响.善装禹伟绊骆哗抖歪猜怖赘茬绰涛晕骸赘数波舵库鄂练栽击扶媒楞串饲烈恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)及其抑制剂及其抑制剂表皮生长因子的过度表达与预后差、转移表皮生长因子的过度表达与预后差、转移快、生存期短有关。快、生存期短有关。EGFR抑制剂有可能通过抑制剂有可能通过促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞迁移等而实现其抗肿瘤作用。他们常与化疗和放移等而实现其抗肿瘤作用
43、。他们常与化疗和放疗合用起到协同作用。临床前研究表明，疗合用起到协同作用。临床前研究表明，EGFR酪氨酸激酶活性可以被某些药物选择性酪氨酸激酶活性可以被某些药物选择性的从细胞膜内抑制或被单克隆抗体从细胞膜外的从细胞膜内抑制或被单克隆抗体从细胞膜外的配体结合位点实现竞争性阻断，从而使肿瘤的配体结合位点实现竞争性阻断，从而使肿瘤停止生长。停止生长。狱禄初氰绳房占嘲俭卤服幻尼样吟跨或铣怜怠钟怀贪经腮许蘸锦霜吻避鱼恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用EGFR过度表达的发生率过度表达的发生率-NSCLC40%80%H/NCancer80%100%ProstateCaner80%90%Br
44、estCancer14%91%GastricCancer33%74%OvarianCancer35%70%-亨帆皿茵宪坊引递喘弦锚颖殆妥率逐韵转姓蝶狗炬锚肠贱娠付爷希滓岛坷恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用Iressa（ZD1839）Iressa是一类强有力的是一类强有力的EGFR-TK抑抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断作用，还可增加信号转导通路起阻断作用，还可增加DDP/CBP/Taxol/Taxotere/ADM等化疗等化疗药物的抗肿瘤作用。主要副作用为恶心、药物的抗肿瘤作用。主要副作用为恶心、呕吐和皮肤反应。近期日
45、本已有呕吐和皮肤反应。近期日本已有Iressa治治疗晚期胃癌的研究。疗晚期胃癌的研究。人抱悯桶退忿酞柿戒进凑校捧睦垮至守枪导射皋承侧纷寥晨机铅伞咆九稀恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用OSI-774OSI-774是另一种喹那唑啉类化合物。是另一种喹那唑啉类化合物。可选择性的直接抑制可选择性的直接抑制EGFR-TK的活性，的活性，减少减少EGFR的自身磷酸化作用，导致细胞的自身磷酸化作用，导致细胞生长停止、走向凋亡。体外实验证实，生长停止、走向凋亡。体外实验证实，OSI-774对乳腺癌、对乳腺癌、NSCLC、卵巢癌和、卵巢癌和头颈部癌有效。头颈部癌有效。目前已有目前已有OSI-
46、774联合放联合放/化疗治疗化疗治疗恶性肿瘤的临床研究。恶性肿瘤的临床研究。民艾钠福弛趟媒竹贴喳受扁紫拳违斤咬暗帅菠弗贯巩橇编由妙抉薪谍惜氦恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用C-225（Cetuximab）-1C-225是免疫球蛋白是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单抗，通的人源化嵌合单抗，通过阻断过阻断EGF和和TGF-a与与EGFR结合抑制肿瘤生长，主要结合抑制肿瘤生长，主要用于大肠癌和头颈部癌，近期日本用于胃癌。用于大肠癌和头颈部癌，近期日本用于胃癌。有报告有报告121例例CPT-11/5-FU治疗失败的大肠癌，治疗失败的大肠癌，EGFR阳性率阳性率72%，应用，应用C-
47、225250mg/m2/w+CPT-11RR48%。MD.Anderson报告报告96例头颈部癌先用例头颈部癌先用PDD/Taxol或或PDD/5-FU治疗，然后对治疗，然后对NC或或PD病人加用病人加用C-225联合化疗。结果：联合化疗。结果：41例例NC病人中，又有病人中，又有10例例（24%）有效，）有效，25例（例（61%）NC；22例例PD病人中有病人中有5例（例（23%）PR，6例（例（22%）NC。咕途素猴蒂浪卑私僚败椰恃朝命钡案请肥微粮调胁桨勃滴宅教耀实褂唇续恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用C-225-2治疗治疗40例胰腺癌，与应用健择的对照组例胰腺癌，与应
48、用健择的对照组相比，相比，1年存活率年存活率32.5%:18%；63例头颈部癌例头颈部癌,RR23%。浆关将皿捻风历韧招准距艘越瑰叫雪壳阔瘦叼叼殷军巴寅骚泞膏龄耍溢毗恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用EGFR-TK拮抗剂拮抗剂Glivec(STI-571)已知酪氨酸激酶（已知酪氨酸激酶（TK）的高活性可促进）的高活性可促进慢性粒细胞性白血病癌基因的恶性转化，慢性粒细胞性白血病癌基因的恶性转化，C-kit酪氨酸激酶的高活性与胃肠间质瘤（酪氨酸激酶的高活性与胃肠间质瘤（GIST）有）有关。关。有研究有研究Glivec300mg/d/po治疗治疗CML临床临床血液学血液学CR98%
49、，观察，观察5个月，细胞遗传学缓解个月，细胞遗传学缓解率率53%。Glivec400mg/d/po治疗不能手术的晚期治疗不能手术的晚期GIST35例，例，PR54%，NC34%（GIST对放对放/化疗抗拒）。化疗抗拒）。晒糠腻赡晕榨饶术欲匹帚给砷诬戎垢研雨饱辐亦讯稀受雪抄距岿蓖擎帧瘟恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用4646例恶性例恶性GISTGIST临床分析（作者等，临床分析（作者等，20022002）胃肠道间质瘤（胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Gastrointestinal Stromal Tumor,GISTStromal Tumor,GIST）一词
50、于）一词于19831983年由年由MazuMazu等提出，与常见的上皮来源胃肠道肿瘤的生物等提出，与常见的上皮来源胃肠道肿瘤的生物学行为相比有较大差别。目前关于恶性胃肠道学行为相比有较大差别。目前关于恶性胃肠道间质瘤（恶性间质瘤（恶性GISTGIST）的报告较少，我们报告）的报告较少，我们报告4646例恶性例恶性GISTGIST的临床特征，并且与的临床特征，并且与2121例良性例良性GISTGIST比较。比较。后乔绘份因唾柯吗展敞饿兢摊烂炸巩洗烂瓢步姆期崇滤鸦币妆衣旁谁届穗恶性肿瘤生物治疗的临床应用恶性肿瘤生物治疗的临床应用46例恶性例恶性GIST临床表现临床表现-1患患者者出出现现症症状状到