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1、心血管药物心血管药物Cardiovasculardrugs心血管药物心血管药物 Cardiovascular drugs第一节第一节 强心药强心药 Cardiotonic agents第二节第二节 抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal drugs第三节第三节 抗心率失常药抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节第四节 抗高血压药抗高血压药 Antihypertensive drugs第五节第五节 抗高脂蛋白血症药抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs强心药强心药 Cardiotonic agents正性肌力药正性肌力药 Ino
2、tropic agents 慢性或充血性心力衰竭慢性或充血性心力衰竭*正性肌力药正性肌力药加强心肌收缩性加强心肌收缩性*血管扩张剂、利尿药、血管紧张素转血管扩张剂、利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂化酶抑制剂降低前、后负荷降低前、后负荷强心药强心药*强心苷类强心苷类 Cardiac glycosides*非苷类强心药非苷类强心药I.强心苷类强心苷类 Cardiac glycosides1.临床常用强心苷类临床常用强心苷类2.结构特征及构效关系结构特征及构效关系3.作用机制作用机制4.代表药物：地高辛代表药物：地高辛1.临床常用强心苷类临床常用强心苷类1洋地黄毒苷洋地黄毒苷 Digitoxin地高辛
3、地高辛 Digoxin1.临床常用强心苷类临床常用强心苷类2毛花苷毛花苷C Lanatoside C毒毛花苷毒毛花苷K Strophanthin K1.临床常用强心苷类临床常用强心苷类32.结构特征及构效关系结构特征及构效关系11)由糖苷基与配糖基两部分组成由糖苷基与配糖基两部分组成2)糖苷基部分糖苷基部分 以以1,4-糖苷键连接糖苷键连接 糖差不多身并无活性，失糖糖差不多身并无活性，失糖后，配糖基后，配糖基3-OH迅速转为迅速转为3-OH而失活而失活常见糖苷基常见糖苷基2.结构特征及构效关系结构特征及构效关系23)配糖基部分配糖基部分 甾核立体构象：顺反顺甾核立体构象：顺反顺 2.结构特征及
4、构效关系结构特征及构效关系3 17 位：位：,-不饱和内酯环不饱和内酯环卡烯内酯卡烯内酯 Cardenolide 蟾二烯羟酸内酯蟾二烯羟酸内酯 Bufadienolide2.结构特征及构效关系结构特征及构效关系417 位：位：,-不饱和内酯环不饱和内酯环内酯环变为内酯环变为17 位，那么活性降位，那么活性降低低双键被饱和，或内酯环打开，活双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；性均显著降低或消失；,不饱不饱和氰基取代，保留活性和氰基取代，保留活性2.结构特征及构效关系结构特征及构效关系5羟基取代羟基取代*通常通常3 位有位有OH，与糖苷基连接，与糖苷基连接，转为转为 构型那么失活构型那
5、么失活2.结构特征及构效关系结构特征及构效关系5羟基取代羟基取代*通常通常14位有位有OH，假设脱水成双键（，假设脱水成双键（8,14 or14,15）那么失活。）那么失活。C14应保持应保持sp3杂杂化化*在甾核的其它位置上可引入在甾核的其它位置上可引入OH2.结构特征及构效关系结构特征及构效关系6角甲基角甲基*通常通常10，13 有两个甲基，称有两个甲基，称19-CH3和和18-CH3*19-CH3氧化为氧化为19-CH2OH或或19-CHO，活性升高；，活性升高；假设氧化为假设氧化为19-COOH，那么活性大大降低，那么活性大大降低*19-CH3脱除，活性大大降低脱除，活性大大降低2.结
6、构特征及构效关系结构特征及构效关系7 引入双键引入双键*5,6 和和16,17 保留作用保留作用*8,9 丧失强心作用丧失强心作用3.强心苷类作用机制强心苷类作用机制抑制心肌细胞膜结合的抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-ATPase，使细胞内，使细胞内Na+增多，增多，K+减减少，并经少，并经Na+-Ca2+双向交换进一步导双向交换进一步导致细胞内致细胞内Ca2+增加，使心肌收缩加增加，使心肌收缩加强。强。强心苷类中毒引发心律紊乱，可用强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。钾盐防止或缓解。心肌细胞膜电位与离子转运心肌细胞膜电位与离子转运零电位零电位阈电位阈电位静息电位静息电位动作电位动
7、作电位细胞膜细胞膜4.强心苷类代表药物强心苷类代表药物地高辛地高辛 Digoxin 用于充血性心力衰竭及心房纤颤、房扑。用于充血性心力衰竭及心房纤颤、房扑。强心苷衍生物强心苷衍生物氨糖洋苷（氨糖洋苷（4-Aminocardenolide）作用比地高辛强作用比地高辛强3倍，但倍，但疗效与毒性分离不理想。疗效与毒性分离不理想。甲基地高辛（甲基地高辛（Methyldigoxin）活性没有改变，但毒性大为降低活性没有改变，但毒性大为降低 II.非苷类强心药非苷类强心药1.磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 PDEI Phosphodiesterase inhibitors2.1受体激动剂受体激动剂 1-
8、Adrenoceptor agonists3.钙敏化药钙敏化药 Calcium sensitizers1.磷酸二酯酶抑制剂类强心药磷酸二酯酶抑制剂类强心药1PDE以多种同工酶形式存在于人体细胞中，其以多种同工酶形式存在于人体细胞中，其中位于心肌细胞膜上的中位于心肌细胞膜上的PDE-关于关于cAMP具有具有高亲和性和专一性。高亲和性和专一性。PDE-是是cAMP和和cGMP的降解酶，其活性被的降解酶，其活性被抑制将增加胞内抑制将增加胞内cAMP的量，高浓度的的量，高浓度的cAMP激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，激活多种蛋白激酶，使心肌膜上钙通道开放，促促Ca2+内流，促进心肌纤维收缩，发
9、挥正性肌内流，促进心肌纤维收缩，发挥正性肌力作用和血管舒张作用，达到强心的目的。力作用和血管舒张作用，达到强心的目的。药用：选择性药用：选择性PDE-抑制剂抑制剂 1.磷酸二酯酶抑制剂类强心药磷酸二酯酶抑制剂类强心药2氨力农氨力农 Amrinone 米力农米力农 Milrinone依洛昔酮依洛昔酮 Enoximone 匹洛昔酮匹洛昔酮 Piroximone1.磷酸二酯酶抑制剂类强心药磷酸二酯酶抑制剂类强心药3贝马力农贝马力农 Bemarinone维司力农维司力农 Vesnarinone2.1受体激动剂受体激动剂类强心药类强心药1多巴胺多巴胺 Dopamine加快心律副作用加快心律副作用多巴酚丁
10、胺多巴酚丁胺 Dobutamine口服无效口服无效2.1受体激动剂受体激动剂类强心药类强心药2异波帕胺异波帕胺 Ibopamine地诺帕明地诺帕明 Denopamine口服有效口服有效2.1受体激动剂受体激动剂类强心药类强心药3扎莫特罗扎莫特罗 Xamoterol普瑞特罗普瑞特罗 Prenalterol双重作用，不适用于重症双重作用，不适用于重症CHF选择性选择性 1受体激动剂受体激动剂3.钙敏化剂钙敏化剂类强心药类强心药心血管药物心血管药物 Cardiovascular drugs第一节第一节 强心药强心药 Cardiotonic agents第二节第二节 抗心绞痛药抗心绞痛药 Antian
11、ginal drugs第三节第三节 抗心率失常药抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节第四节 抗高血压药抗高血压药 Antihypertensive drugs第五节第五节 抗高脂蛋白血症药抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs抗心绞痛药物的作用抗心绞痛药物的作用心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧综合征。暂时的缺血和缺氧综合征。改善心肌的血氧供需矛盾与消除冠状动脉痉挛改善心肌的血氧供需矛盾与消除冠状动脉痉挛是目前治疗心绞痛的药理基础。是目前治疗心绞痛的药理基础。*通过
12、舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血侧枝循环的形成而增加冠状动脉供血*通过舒张静脉，减少回心血量、降低前负荷通过舒张静脉，减少回心血量、降低前负荷*舒张外周小动脉、降低血压，减轻后负荷，降舒张外周小动脉、降低血压，减轻后负荷，降低心室壁肌张力，减慢心率及降低心肌收缩性低心室壁肌张力，减慢心率及降低心肌收缩性等降低心肌对氧的需求等降低心肌对氧的需求 抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal drugsI.NO供体药物供体药物II.钙拮抗剂钙拮抗剂 Calcium antagonistsIII.-受体阻断剂受体阻断剂 -B
13、lockers（见抗肾上腺素（见抗肾上腺素药物）药物）I.NO Donor发展发展作用比较作用比较作用机制作用机制代表药物代表药物1.NO供体药物的发展供体药物的发展 Nitrates1.NO供体药物的发展供体药物的发展 Nitrates1.NO供体药物的发展供体药物的发展 Nitrates其他其他NO供体药物供体药物吗多明吗多明 molsidomine肝脏代谢氧化释出肝脏代谢氧化释出NO无硝酸酯类的头痛、眩无硝酸酯类的头痛、眩晕等中枢神经副作用晕等中枢神经副作用 2.硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较药物药物给药方式给药方式起效时间起效时间min作用时间作用时间min亚硝酸
14、异戊酯亚硝酸异戊酯吸入吸入0.51硝酸甘油硝酸甘油舌下舌下230丁四硝酯丁四硝酯口服口服153 60硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯口服口服155 60戊四硝酯戊四硝酯口服口服205.5 603.NO舒张血管作用过程舒张血管作用过程血管内皮细胞血管内皮细胞合成并释放合成并释放血管内皮舒张因子血管内皮舒张因子NO（EDRF）弥散弥散血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞NO激活激活鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶蛋白激酶cGMPGMP激活激活3.硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制硝酸酯类硝酸酯类硝酸酯受体硝酸酯受体（SH）（血管内皮细胞
15、和（血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞）血管平滑肌细胞）NOSNO血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛硝酸酯受体硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，给予硫醇保护剂可克服耐受性，如如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH4.硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物 单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯 Isosorbide mononitrate1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-5-mononitrate硝酸异山梨酯的活性代谢物，药动性质更优硝酸异山梨酯的活性代谢物，药动性质更优爆炸性，水解性爆炸性，水解性 常温干燥稳定，遇酸、碱、
16、热易水解常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解体内部分分子水解产生异山梨醇体内部分分子水解产生异山梨醇用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作用于冠心病的治疗和预防心绞痛发作 II.钙拮抗剂钙拮抗剂 Calcium antagonists1.作用与临床应用作用与临床应用2.结构类型结构类型1.钙拮抗剂的作用与临床应用钙拮抗剂的作用与临床应用 选择性阻滞选择性阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低心肌和血管平滑肌细胞内道流入细胞内，降低心肌和血管平滑肌细胞内Ca2+浓度，导致心肌收缩力减弱，血管平滑肌松浓度，导致心肌收缩力减弱，血管平滑肌松弛，心率减慢，血管扩张，外
17、周血管阻力下降，弛，心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降，减轻心脏负荷和减少心肌耗氧。减轻心脏负荷和减少心肌耗氧。临床应用临床应用 抗心绞痛抗心绞痛 抗心率失常抗心率失常 抗高血压抗高血压 其它作用其它作用2.钙拮抗剂的结构类型钙拮抗剂的结构类型二氢吡啶类二氢吡啶类 Dihydropyridines,DHP芳烷基胺类芳烷基胺类 Aralkylamines苯并硫氮杂卓类苯并硫氮杂卓类 Benzothiazepines二苯基哌嗪类二苯基哌嗪类 Diphenylpiperazines其它类其它类二氢吡啶类钙拮抗剂二氢吡啶类钙拮抗剂1二氢吡啶类钙拮抗剂二氢吡啶类钙拮抗剂2药名药名R1R2R3X硝苯地平
18、硝苯地平 NifedipineCH3CH3CH32-NO2尼群地平尼群地平 NitrendipineC2H5CH3CH33-NO2尼索地平尼索地平 NisoldipineCH3CH2CH(CH3)2CH32-NO2尼鲁地平尼鲁地平 NiludipineCH2CH2OC3H7CH2CH2OC3H7CH33-NO2二氢吡啶类钙拮抗剂二氢吡啶类钙拮抗剂3药名药名R1R2R3X尼卡地平尼卡地平 NicardipineCH3CH33-NO2尼莫地平尼莫地平 NimodipineCH(CH3)2CH2CH2OCH3CH33-NO2非洛地平非洛地平 FelodipineC2H5CH3CH32-Cl,3-Cl
19、氨氯地平氨氯地平 AmlodipineCH3C2H5CH2OCH2CH2NH22-Cl二氢吡啶类的构效关系二氢吡啶类的构效关系11.1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。，作用减弱。2.二氢吡啶环上的二氢吡啶环上的NH不被取代可不被取代可保持最正确活性。保持最正确活性。3.2,6位取代基应为烷烃。位取代基应为烷烃。4.3,5位羧酸酯基优于其它基团，位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。要紧影响血管可容纳较大基团。要紧影响血管选择性和作用时间。选择性和作
20、用时间。二氢吡啶类的构效关系二氢吡啶类的构效关系25.4位要紧影响作用强度，位要紧影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位（吸电子基）的邻、间位（吸电子基）取代增强活性；对位取代取代增强活性；对位取代那么活性降低或消失。取那么活性降低或消失。取代基可稳定活性构象。代基可稳定活性构象。6.S构型体活性较强。构型体活性较强。7.苯环平面垂直于二氢吡啶苯环平面垂直于二氢吡啶环平面，活性较强。环平面，活性较强。fig硝苯地平硝苯地平 Nifedipine1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarb
21、oxylic acid dimethyl ester对光敏感对光敏感*芳构化芳构化*亚硝基化亚硝基化临床用于预防和治疗冠心临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，抗高血压，病、心绞痛，抗高血压，但不用于抗心律失常。但不用于抗心律失常。芳烷基胺类钙拮抗剂芳烷基胺类钙拮抗剂1芳烷基胺类钙拮抗剂芳烷基胺类钙拮抗剂2苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂抗各型心绞痛，首过效应明显抗各型心绞痛，首过效应明显地尔硫卓的体内代谢地尔硫卓的体内代谢脱脱O甲基甲基脱乙酰基脱乙酰基脱脱N甲基甲基二苯基哌嗪类钙拮抗剂二苯基哌嗪类钙拮抗剂X=H，桂利嗪，桂利嗪 CinnarizineX=F，氟桂利嗪，氟桂利嗪 Flu
22、narizine利多氟嗪利多氟嗪 Lidoflazine其它类钙拮抗剂其它类钙拮抗剂1其它类钙拮抗剂其它类钙拮抗剂2心血管药物心血管药物 Cardiovascular drugs第一节第一节 强心药强心药 Cardiotonic agents第二节第二节 抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal drugs第三节第三节 抗心率失常药抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节第四节 抗高血压药抗高血压药 Antihypertensive drugs第五节第五节 抗高脂蛋白血症药抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs抗心率失常药抗心率失
23、常药 Antiarrhythmic drugs1.作用作用2.分类分类3.发展发展4.构效关系构效关系1.心肌细胞膜电位与离子转运心肌细胞膜电位与离子转运零电位零电位阈电位阈电位静息电位静息电位动作电位动作电位细胞膜细胞膜2.抗心率失常药的分类抗心率失常药的分类1传统分类传统分类*I类：钠通道阻滞剂，类：钠通道阻滞剂，IA，IB，IC*II类：类：-受体拮抗剂受体拮抗剂*III类：延长动作电位时程药物类：延长动作电位时程药物*IV类：钙拮抗剂类：钙拮抗剂2.抗心率失常药的分类抗心率失常药的分类2按作用机制分类按作用机制分类*离子通道阻断剂离子通道阻断剂钠通道阻断剂钠通道阻断剂钾通道阻断剂钾通道
24、阻断剂钙拮抗剂钙拮抗剂*-受体拮抗剂受体拮抗剂3.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IA类膜稳定剂类膜稳定剂1Quinidine的体内代谢的体内代谢3.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IA类类23.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IA类类33.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IA类类43.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IB类提高颤动阈值类提高颤动阈值1R药名药名NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因利多卡因 LidocaineNHCOCH(CH3)NH2妥卡胺妥卡胺 TocainideOCH2CH(CH3)NH2美西律美西律 MexiletineNHCONH(CH2)3NHCH(CH3)2瑞卡南瑞卡南 Recai
25、namNHCOCH2N+(CH3)(C2H5)2.Cl-甲基利多卡因甲基利多卡因 Methyllidocaine神经细胞膜稳定作用神经细胞膜稳定作用3.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IB类类2IB、IC类抗心律失常作用，扩张冠脉，解痉类抗心律失常作用，扩张冠脉，解痉3.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IC类减慢传导类减慢传导13.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IC类类23.钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：IC类类34.钾通道阻断剂钾通道阻断剂14.钾通道阻断剂钾通道阻断剂24.钾通道阻断剂钾通道阻断剂3选择性作用于心肌钾离子通道，选择性作用于心肌钾离子通道，致心律失常副作用较小致心律失常副作用较小心血管药
26、物心血管药物 Cardiovascular drugs第一节第一节 强心药强心药 Cardiotonic agents第二节第二节 抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal drugs第三节第三节 抗心率失常药抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节第四节 抗高血压药抗高血压药 Antihypertensive drugs第五节第五节 抗高脂蛋白血症药抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs抗高血压药物的作用部位和机理抗高血压药物的作用部位和机理紧张紧张脑脑神经节神经节肾脏肾脏心输出量增加心输出量增加血流量增加血流量增加血管收缩血管
27、收缩肾素肾素血管紧张素血管紧张素I血管紧张素血管紧张素II醛固酮醛固酮增大血容积增大血容积高血压高血压外周阻力增加外周阻力增加Antihypertensive drugsI.影响影响RAS系统的药物系统的药物1.血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂 2.血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂II.外周肾上腺素能受体拮抗剂外周肾上腺素能受体拮抗剂1.受体拮抗剂受体拮抗剂 2.受体拮抗剂受体拮抗剂III.作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物1.钙拮抗剂钙拮抗剂 2.钾通道开放剂钾通道开放剂IV.其他药物其他药物1.利尿药利尿药 2.影响肾上腺素能神经递质的药物影响肾上腺素能神经递
28、质的药物3.中枢中枢 2受体激动剂受体激动剂 4.作用于毛细小动脉的药物作用于毛细小动脉的药物I.影响影响RAS系统的抗高血压药系统的抗高血压药肾素血管紧张素醛固酮系统肾素血管紧张素醛固酮系统Renin-angiotensin-aldosterone system,RAS or RAASAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原血管紧张素原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素血管紧张素I Angiotensin IAsp-Arg-V
29、al-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素血管紧张素II Angiotensin II血管收缩血管收缩 血压升高血压升高醛固酮醛固酮 Aldosterone 血容量增加血容量增加 肾素肾素 Renin血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg缓激肽缓激肽 BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降血压下降ACE血管舒张血管舒张 影响影响RAS系统的抗高血压药系统的抗高血压药血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂
30、Angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI肾素抑制剂肾素抑制剂血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂从酶作用发现先导物从酶作用发现先导物ACEI的设计的设计 ACE的功能的功能天然天然ACE底物序列及一些肽类天然底物序列及一些肽类天然 ACE抑制剂抑制剂 蛇毒提取物蛇毒提取物 peptidyl-Ile-Pro-Pro每克分子每克分子ACE含有一克原子含有一克原子Zn+与的羧肽酶与的羧肽酶A的结构和水解机制极类似的结构和水解机制极类似Hypothetical active site of carboxypeptidase AHypotheti
31、cal binding of inhibitors to ACE含巯基的含巯基的ACEI卡托普利卡托普利 Captopril分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型构型不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色口服后口服后70%肠道吸收，以原形或其二硫化物的半胱氨酸肠道吸收，以原形或其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄结合物从尿中排泄用于高血压和充血性心力衰竭用于高血压和充血性心力衰竭副作用：咳嗽，皮疹，味觉改变副作用
32、：咳嗽，皮疹，味觉改变含羧基的含羧基的ACEI含羧基的含羧基的ACEI雷米普利雷米普利 Ramipril2S-1R*(R*),2,3a,6a-1-2-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropylamino-1-oxopropyloctahydrocyclopentabpyrrole-2-carboxylic acid长效前药，肝脏水解释出原药长效前药，肝脏水解释出原药含羧基的含羧基的ACEI含膦酸（酯）基的含膦酸（酯）基的ACEI福辛普利福辛普利Fosinopril福辛普利拉福辛普利拉FosinoprilatACEI的成功：的成功：ACE的功能的功能 羧肽酶羧肽酶A的作用
33、模式的作用模式 肽类抑制剂的结合模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸羧烷基脯氨酸 卡托普利卡托普利 依那普利等依那普利等 ACEI的结构特点及构效关系的结构特点及构效关系含巯基、羧基、含巯基、羧基、磷酸基等锌结磷酸基等锌结合基团，以巯合基团，以巯基活性最高，基活性最高，但有副作用，但有副作用，酯化后可降低。酯化后可降低。L-脯氨酸换成脯氨酸换成D构型，活性构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。性氨基酸置换，可保留活性。脯氨酸的羧基酯化后脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、羧基被
34、酯基、酮基、酰胺基、酰胺基、-PO3H2等取等取代，活性有所减弱。代，活性有所减弱。五元环引入双键后成平面五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。活性，延长作用时间。-CH2CH(CH3)-骨架可骨架可由由-CH=CH-代替，活代替，活性有所降低。性有所降低。肾素抑制剂肾素抑制剂血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AIISar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala SaralasinLead对位取代对位取代提高十倍提高
35、十倍血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂延长分子，活性提高延长分子，活性提高10倍倍优化优化等排体置换等排体置换氯沙坦氯沙坦 Losartan血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂伊贝沙坦伊贝沙坦 Irbesartan 坎地沙坦坎地沙坦 Candesartan血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂依普沙坦依普沙坦 Eprosartan 替米沙坦替米沙坦 Telmisartan血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂受体拮抗剂缬沙坦缬沙坦 ValsartanAII受体拮抗剂构效关系受体拮抗剂构效关系对位取代对位取代有利活性有利活性两个苯环应两个苯环应直截了当相直截了当相连连邻位酸性
36、取代邻位酸性取代基有利，四氮基有利，四氮唑增强活性；唑增强活性；假设为三氮唑假设为三氮唑那么需在苯环那么需在苯环上引入吸电子上引入吸电子基团基团3位取代基位取代基降低活性降低活性可被其他杂环取代，可被其他杂环取代，但咪唑环活性最正确但咪唑环活性最正确 2位可引入位可引入26个碳的直链个碳的直链烷基、烯基和芳基，以正烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好丙基和正丁基活性最好4位以体积适当、具电位以体积适当、具电负性的疏水基团为好负性的疏水基团为好5位可变范围大，以可位可变范围大，以可形成氢键的小基团为好形成氢键的小基团为好II.作用于离子通道的抗高血压药作用于离子通道的抗高血压药钙拮抗剂钙拮
37、抗剂钾通道开放剂钾通道开放剂钾通道开放剂钾通道开放剂1舒张血管平滑肌舒张血管平滑肌*抗高血压抗高血压*抗心绞痛抗心绞痛*对心肌缺血的保护作用对心肌缺血的保护作用*治疗外周血管阻塞性疾病治疗外周血管阻塞性疾病抗哮喘抗哮喘对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳尿频、尿急尿频、尿急 钾通道开放剂钾通道开放剂2钾通道开放剂钾通道开放剂3III.其他抗高血压药其他抗高血压药1.影响肾上腺素能神经递质的药物影响肾上腺素能神经递质的药物2.作用于毛细小动脉的药物作用于毛细小动脉的药物3.中枢中枢 2受体激动剂受体激动剂1.影响肾上腺素能神经递质的药物影响肾上腺素能神经递质的药物-1阻止
38、囊泡再摄取阻止囊泡再摄取利舍平利舍平 Reserpine结构特点：六个不对称碳原子，结构特点：六个不对称碳原子，整个分子呈左旋性整个分子呈左旋性 15、16、20位的位的H基本上顺式，为基本上顺式，为 型型 17位的位的OCH3为为 型型 16、18位的取代基是顺式，为位的取代基是顺式，为 型型 3-H差向异构后失效差向异构后失效利舍平利舍平 Reserpine具有弱碱性，具有弱碱性，pKb=6.6，溶于醋酸，溶于醋酸易氧化变质，先生成易氧化变质，先生成3,4-二去氢利舍平（黄绿色二去氢利舍平（黄绿色荧光），再生成荧光），再生成3,4,5,6-四去氢利舍平（蓝色荧光）四去氢利舍平（蓝色荧光），
39、进一步氧化那么生成黄褐色的聚合物。宜避光，进一步氧化那么生成黄褐色的聚合物。宜避光避热保存避热保存具酯类结构，酸碱可促其水解。碱性水解断裂两具酯类结构，酸碱可促其水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，仍有活性个酯基，生成利舍平酸，仍有活性具吲哚生物碱的呈色反应具吲哚生物碱的呈色反应对轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。对轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用具中枢镇静、镇痛作用1.影响肾上腺素能神经递质的药物影响肾上腺素能神经递质的药物-2胍乙啶胍乙啶Guanethidine胍那佐啶胍那佐啶Guanazodine进入囊泡置换去甲肾上腺素进入囊泡置换去甲肾上腺素
40、2.作用于毛细小动脉的抗高血压药作用于毛细小动脉的抗高血压药12.作用于毛细小动脉的抗高血压药作用于毛细小动脉的抗高血压药2扩张脑血管扩张脑血管3.中枢中枢 2受体激动剂受体激动剂-1中枢中枢 2受体激动剂受体激动剂因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物与水合茚三酮反应，显蓝紫
41、色与水合茚三酮反应，显蓝紫色属中强度降压药属中强度降压药甲基多巴甲基多巴Methyldopa3.中枢中枢 2受体激动剂受体激动剂-2（中枢镇静）（中枢镇静）心血管药物心血管药物 Cardiovascular drugs第一节第一节 强心药强心药 Cardiotonic agents第二节第二节 抗心绞痛药抗心绞痛药 Antianginal drugs第三节第三节 抗心率失常药抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs第四节第四节 抗高血压药抗高血压药 Antihypertensive drugs第五节第五节 抗高脂蛋白血症药抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoprotein
42、emic drugs血浆脂蛋白血浆脂蛋白 Lipoprotein血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯及游离脂肪酸等三酯、磷酯及游离脂肪酸等结合成脂蛋白于血液中运转结合成脂蛋白于血液中运转脂蛋白分为五种：脂蛋白分为五种：*乳糜微粒乳糜微粒 CM*极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白 VLDL*中等密度脂蛋白中等密度脂蛋白 IDL*低密度脂蛋白低密度脂蛋白 LDL*高密度脂蛋白高密度脂蛋白 HDLAntihyperlipoproteinemic drugs分类及发展分类及发展*苯氧乙酸类及其构效关系苯氧乙酸类及其构效关系*烟酸类烟酸类*羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还
43、原酶还原酶抑制剂类抑制剂类*其它类其它类苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系11.羧基或易于水解的烷氧羰基是具有羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件活性的必要条件2.脂肪酸部分的季碳原子并非活性必脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取代亦有活性需，只有一个烷基取代亦有活性异味，刺激性异味，刺激性 苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系23.分子的芳基部分保证了亲脂性，并分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。增加能与蛋白质链某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势苯基数目，活性有增强的趋势苯氧乙酸类降血酯药及其
44、构效关系苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系34.大部分有效药物在苯环对位，或者大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但假烷基或芳烷基取代基上有氯。但假设以其它基团置换，降脂活性并无设以其它基团置换，降脂活性并无改变。取代基也并非必须在对位。改变。取代基也并非必须在对位。苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系45.芳环对位的其它取代基，特别是环芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。的合成。苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系苯氧乙酸类降血酯药及其
45、构效关系56.在氯贝丁酯的在氯贝丁酯的 碳原子上再引入其它碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平低甘油三酯水平苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系67.以硫取代芳基与羧酸之间的氧能够以硫取代芳基与羧酸之间的氧能够提高降血脂作用提高降血脂作用烟酸类降血酯药烟酸类降血酯药11、环上取代物：、环上取代物：烟酸类降血酯药烟酸类降血酯药22、酯类前药、酯类前药烟酸类降血酯药烟酸类降血酯药33、烟酸类似物、烟酸类似物4、与苯氧乙酸类拼合物、与苯氧乙酸类拼合物羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂HMG-CoA r
46、eductase inhibitors羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症醇血症有一定的肝脏毒性，转氨酶升高，少数有一定的肝脏毒性，转氨酶升高，少数病人发生肌氨酸磷酸激酶水平缓慢升高病人发生肌氨酸磷酸激酶水平缓慢升高Acetyl-CoAAcetyl acetyl-CoAHMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶AMevalonate 甲羟戊酸甲羟戊酸Isopentenyl pyrophosph
47、ateIsopentenyl adenineFarnesyl pyrophosphateCoenzyme ADolicholCholesterolHMG-CoA reductaseHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂-1HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂-2HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂-3HMG-CoA还原酶抑制剂的结构特点还原酶抑制剂的结构特点8位侧链位侧链 碳为手性碳，碳为手性碳，R和和S构型的构型的活性相同。该碳上再引入一个甲基，活性相同。该碳上再引入一个甲基，活性增强；引入其它烷基都不如甲活性增强；引入其它烷基都不如甲基；去甲基或将甲基移到基；去甲基或将甲基移到 位，活
48、性位，活性都下降都下降疏水部分最好具有平面性疏水部分最好具有平面性1位侧链内酯或羟基酸是活性中心位侧链内酯或羟基酸是活性中心3和和5任一羟基酰化后，活性都大大任一羟基酰化后，活性都大大降低。降低。C3和和C5相对构型（顺式）相对构型（顺式）及绝对构型（及绝对构型（RR）为最大活性所必）为最大活性所必须须西立伐他汀西立伐他汀 Cerivastatin因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销撤销不饱和脂肪酸类降血酯药不饱和脂肪酸类降血酯药阴离子交换树脂类降血脂药阴离子交换树脂类降血脂药吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄*降胆敏（降脂树
49、脂降胆敏（降脂树脂1号，号，Cholestyramine）*降胆宁（降脂树脂降胆宁（降脂树脂2号，号，Colestipol）*降胆葡胺（降脂树脂降胆葡胺（降脂树脂3号，号，DEAE Sephadex）抗抗心心绞绞痛痛药药 阻阻断断钙钙拮拮抗抗剂剂NO供供体体类类发展发展机机制制代代表表心血管药物要求心血管药物要求1掌握掌握*心血管药物按临床治疗疾病的分类及各类心血管药物按临床治疗疾病的分类及各类药物的类型药物的类型*强心苷类的结构特点及构效关系强心苷类的结构特点及构效关系*钙拮抗剂的类型及二氢吡啶类的构效关系钙拮抗剂的类型及二氢吡啶类的构效关系*ACEI的作用及结构特点的作用及结构特点*单硝酸
50、异山梨酯、硝苯地平、普鲁卡因胺、单硝酸异山梨酯、硝苯地平、普鲁卡因胺、甲基多巴、卡托普利、氯贝丁酯的结构，甲基多巴、卡托普利、氯贝丁酯的结构，化学名称，性质及应用化学名称，性质及应用心血管药物要求心血管药物要求2熟悉熟悉*硝酸酯类药物的作用机制及特点硝酸酯类药物的作用机制及特点*磷酸二酯酶抑制剂的作用磷酸二酯酶抑制剂的作用*抗高血压药物的作用环节抗高血压药物的作用环节*苯氧乙酸类降酯药的结构特点及构效关系苯氧乙酸类降酯药的结构特点及构效关系*米力农、维拉帕米、地尔硫卓、胺碘酮、米力农、维拉帕米、地尔硫卓、胺碘酮、氯沙坦、可乐定、吉非贝齐、烟酸、辛伐氯沙坦、可乐定、吉非贝齐、烟酸、辛伐他汀的结构