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1、维持治疗的定义维持治疗的定义维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期数数,并达到最大的肿瘤缓解疗效后，继续采用化疗手段并达到最大的肿瘤缓解疗效后，继续采用化疗手段的一种延续治疗的一种延续治疗在无显著毒副作用的情况下，维持治疗直至某个设定在无显著毒副作用的情况下，维持治疗直至某个设定的时间点或是直至出现疾病进展的时间点或是直至出现疾病进展维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是与或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药，并所用的维持诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药，并所用的维持剂量相对较小剂量相对较小
2、:维持治疗的基本原理维持治疗的基本原理Goldie和和Coldman的假设的假设1 提早应用无交叉耐药的化疗药物能在出现耐药前杀灭更多癌细胞提早应用无交叉耐药的化疗药物能在出现耐药前杀灭更多癌细胞Day模型模型2 采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，能使疗效达到最优化采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，能使疗效达到最优化诱导化疗阶段可以看作为一种体内药物敏感试验，从中选出的诱导化疗阶段可以看作为一种体内药物敏感试验，从中选出的肿瘤缓解或疾病稳定的患者，更有可能从诱导化疗中的一种敏肿瘤缓解或疾病稳定的患者，更有可能从诱导化疗中的一种敏感药物的维持感药物的维持/巩固治疗中获益巩固治疗中获益诱导化疗
3、通常采用两药联合的方案，因此对诱导化疗通常采用两药联合的方案，因此对NSCLC患者，选择患者，选择性地采用一种具有单药疗效的药物进行维持化疗，理论上有可性地采用一种具有单药疗效的药物进行维持化疗，理论上有可能减缓疾病进展时间能减缓疾病进展时间,改善疾病相关症状，并且副作用相对最小改善疾病相关症状，并且副作用相对最小1.GoldieJH,etal.CancerTreatRep1982;66:439-449.2.DayRS.CancerRes1986;46:3876-3885.:维持治疗相关研究的概况维持治疗相关研究的概况中晚期中晚期NSCLC在同一种化疗方案应用超过在同一种化疗方案应用超过46周
4、期后，周期后，可能得不到临床获益可能得不到临床获益较低剂量应用低毒性单药维持化疗是否可行仍未有定较低剂量应用低毒性单药维持化疗是否可行仍未有定论，需开展更多临床研究来深入探究和解答论，需开展更多临床研究来深入探究和解答中晚期中晚期NSCLC维持化疗的临床试验能达到预期目的的维持化疗的临床试验能达到预期目的的研究报道很少研究报道很少作者诱导方案诱导化疗维持方案Belani紫杉醇卡铂401/130(CR/PR/SD)紫杉醇vs.观察WesteelMIC或MIC/胸部放疗573/181(CR/PR)长春瑞滨vs.观察Fidias健择卡铂552/307(CR/PR/SD)立即vs.延迟多西他赛JMEN
5、标准化疗663(CR/PR/SD)培美曲塞vs.观察Brodowicz健择顺铂354/215(CR/PR/SD)健择vs.观察晚期晚期NSCLC维持化持化疗III期期临床研究床研究第三代化疗药物单药维持的循证医学依据第三代化疗药物单药维持的循证医学依据晚期晚期NSCLC一线维持治疗药物一线维持治疗药物紫杉醇紫杉醇长春瑞滨长春瑞滨多西他赛多西他赛健择健择靶向药物靶向药物晚期晚期NSCLC一线维持治疗药物一线维持治疗药物紫杉醇紫杉醇长春瑞滨长春瑞滨多西他赛多西他赛健择健择靶向药物靶向药物紫杉醇卡铂化疗后紫杉醇维持治疗的研究紫杉醇卡铂化疗后紫杉醇维持治疗的研究BelaniCP,etal.JClinO
6、ncol2003;21:29332939.每周紫杉醇100mg/m2，3/4W卡铂(AUC=6)D1紫杉醇第一周期150mg/m2第二周期100mg/m2卡铂(AUC=2)每周，6/8周R每周紫杉醇70mg/m2，3/4W(n=65)观察组(n=65)16周时的缓解者(n=130)N=400维持化疗期诱导化疗期每周紫杉醇100mg/m2卡铂(AUC=2)，3/4WRBelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:29332939.紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展紫杉醇(n=65)观察组(n=65)pTTP(周)38290.124MST
7、(周)75600.2431YS72%60%2YS32%26%BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:29332939.紫杉醇维持治疗紫杉醇维持治疗3/4度毒副反应发生率较高度毒副反应发生率较高报告至少1次不良反应患者比例报告至少1次3/4度不良反应患者比例晚期晚期NSCLC一线维持治疗药物一线维持治疗药物紫杉醇紫杉醇长春瑞滨长春瑞滨多西他赛多西他赛健择健择靶向药物靶向药物长春瑞滨用于一线有效患者的维持治疗研究长春瑞滨用于一线有效患者的维持治疗研究WesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.MICMICMICMIC放疗放疗MI
8、CMIC湿性湿性IIIB和和IV期期NSCLCW1W5W9W13观察组观察组(n=90)长春瑞滨维持组长春瑞滨维持组(n=91)缓解者缓解者随机随机分组分组(N=181)MIC4组在第17周后开始长春瑞滨维持MIC-RT组在第18周后开始长春瑞滨维持长春瑞滨维持治疗无法显著延长生存期长春瑞滨维持治疗无法显著延长生存期WesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.P=0.4812.510.2长春瑞滨维持治疗的严重毒性反应较大长春瑞滨维持治疗的严重毒性反应较大3/4度毒性度毒性化疗后长春瑞滨维持化疗后长春瑞滨维持同步放化疗后长春瑞滨维持同步放化疗后长春瑞
9、滨维持贫血贫血10%8%中性粒细胞减少中性粒细胞减少36%60%血小板减少血小板减少4%3%感染感染6%22%咯血咯血0%3%肠阻塞肠阻塞4%3%肺炎肺炎6%8%周围神经炎周围神经炎6%8%心脏毒性心脏毒性0%3%其他其他8%11%WesteelV,etal.JNatlCancerInst2005;97:499-506.晚期晚期NSCLC一线维持治疗药物一线维持治疗药物紫杉醇紫杉醇长春瑞滨长春瑞滨多西他赛多西他赛健择健择靶向药物靶向药物多西他赛维持治疗与延迟治疗比较的研究多西他赛维持治疗与延迟治疗比较的研究入组lIIIB/IV期l既往未化疗lECOGPS0-2l允许CNS转移l主要终点：OSl
10、次要终点：lRRlPFSlQoLl不良反应立即组(n=142)多西他赛75mg/m2D1,q3w，直到PD或最多6周期延迟组(n=91)BSC，直PD后多西他赛75mg/m2D1,q3w直到PD或最多6个周期RCRPRSDN=307I:153D:154GC阶段(N=552)健择1000mg/m2，D1、8卡铂AUC5，D1q3wx4周期FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.研究基线特征研究基线特征-1GC阶段(n=562)延迟组(n=154)立即组(n=153)中位年龄(范围)，岁65(3687)66(3685)65(4187)ECO
11、GPS，%1898993211117疾病分期，%IIIB(包括胸水)141518IV期858282随机分组时的缓解率CR/PR5140SD4858FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.研究基线特征研究基线特征-2GC阶段(n=562)延迟组(n=91)立即组(n=142)中位周期(范围)4(1-4)4(1-6)6(1-6)总治疗周期1849356638中位剂量强度，%G:97.798.998.6C:99.8剂量调整，%583228剂量减少，%46139给药延迟，%322223FidiasPM,etal.JClinOncol2008;2
12、7:downloadedonline.多西他赛维持治疗能延缓疾病进展多西他赛维持治疗能延缓疾病进展立即组立即组延迟组延迟组PFS5.7月2.7月P0.0001FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.多西他赛维持治疗未显著延长总生存期多西他赛维持治疗未显著延长总生存期FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.立即组立即组延迟组延迟组1YS51.1%43.5%OS12.3月月9.7月月P0.0853两组生活质量变化相似两组生活质量变化相似(LCSS*平均症状负荷指数平均症状负荷指数)*
13、LCSS=LungCancerSymptomScale;*P-valuefromMantel-Haenszelchi-squaretestFidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.中性粒细胞减少发热型中性粒细胞减少呼吸困难腹泻两组不良反应发生率相似两组不良反应发生率相似3/4度不良反应发生率FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.多西他赛维持与延迟治疗对照研究结论多西他赛维持与延迟治疗对照研究结论本研究的主要终点没有达到：两组总生存期无显著性本研究的主要终点没有达到：两组总生存期无
14、显著性差异；差异；多西他赛维持治疗能延缓疾病进展；多西他赛维持治疗能延缓疾病进展；两组生活质量改善无显著性差异；两组生活质量改善无显著性差异；FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.晚期晚期NSCLC一线维持治疗药物一线维持治疗药物紫杉醇紫杉醇长春瑞滨长春瑞滨多西他赛多西他赛健择健择靶向药物靶向药物健择联合顺铂一线化疗序贯健择联合顺铂一线化疗序贯健择单药维持化疗或健择单药维持化疗或BSC治疗对晚期治疗对晚期NSCLC的作用的作用BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择一线维持治疗的研究背景
15、健择一线维持治疗的研究背景晚期晚期NSCLC一线化疗的最佳周期数通常为一线化疗的最佳周期数通常为4-6周期周期诱导化疗后，获得客观缓解或疾病稳定患者的肿瘤负诱导化疗后，获得客观缓解或疾病稳定患者的肿瘤负荷较低，很可能受益于维持化疗荷较低，很可能受益于维持化疗理论上，单药维持化疗有可能延缓肿瘤的进展，并改理论上，单药维持化疗有可能延缓肿瘤的进展，并改善疾病相关症状，且副作用较少善疾病相关症状，且副作用较少BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择一线维持治疗的研究设计健择一线维持治疗的研究设计研究目的研究目的比较晚期比较晚期NSCLC患者健择顺铂一线
16、化疗后，继以健择单药维持治疗患者健择顺铂一线化疗后，继以健择单药维持治疗与与BSC相比，是否能改善疾病进展时间相比，是否能改善疾病进展时间次要终点次要终点缓解率、缓解持续时间、总体生存期、毒性反应和症状控制缓解率、缓解持续时间、总体生存期、毒性反应和症状控制 BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择健择1250 mg/m2D1、D8；q3w顺铂顺铂 80 mg/m2D1；q3w2:1健择健择1250 mg/m2D1,8；3周方案周方案+BSC(n=138)BSC(n=68)诱导化疗阶段诱导化疗阶段N=352维持化疗阶段维持化疗阶段N=206TTP
17、RRSD健择一线维持治疗的研究：入组标准健择一线维持治疗的研究：入组标准组织学或细胞学证实晚期组织学或细胞学证实晚期NSCLC既往未接受化疗既往未接受化疗且入组前且入组前3周内未进行任何其他形式的治疗周内未进行任何其他形式的治疗允许既往接受放疗允许既往接受放疗KPS70分分存在符合存在符合SWOG标准的可测量病灶标准的可测量病灶年龄年龄19岁岁预计生存超过预计生存超过12周周正常骨髓造血功能正常骨髓造血功能BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择一线维持治疗的研究：基线特征健择一线维持治疗的研究：基线特征-1BroodowiczTetal,Lun
18、gCancer2006;52:155-163.健择顺铂诱导化疗健择维持组安慰剂组入组35213868中位年龄(岁)57(29-77)58(37-77)56(38-74)男性(n)2559754KPS(%)8040.947.848.58059.152.251.5组织学类型(%)腺癌41.842.038.2鳞癌42.344.939.7大细胞癌2.84.32.9其他13.18.719.1IIIB期/IV期(%)26.1/73.927.5/72.526.5/73.5健择一线维持治疗的研究：基线特征健择一线维持治疗的研究：基线特征-2BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:1
19、55-163.健择顺铂诱导化疗健择维持组安慰剂组入组35213868既往治疗放疗(%)9.713.07.4手术(%)16.519.620.6转移病灶肺(%)38.442.042.6淋巴结(%)63.965.261.8肝(%)17.613.819.1骨(%)16.815.211.8肾上腺(%)13.18.710.3健择一线维持治疗：诱导化疗阶段的疗效健择一线维持治疗：诱导化疗阶段的疗效可评估患者(n=338)BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择一线维持治疗显著延长进展时间健择一线维持治疗显著延长进展时间健择组：6.6个月BSC组：5.0个月研究
20、全程：起始于健择顺铂诱导化疗32%BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择一线维持治疗显著延长进展时间健择一线维持治疗显著延长进展时间维持阶段：起始于维持治疗随机的时间点健择组：3.6个月BSC组：2.0个月80%BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择一线维持治疗延长总生存未达显著性健择一线维持治疗延长总生存未达显著性BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.中位生存期(月)P=0.195P=0.172健择维持治疗后，缓解率比治疗前显著提高健择维持治疗后，
21、缓解率比治疗前显著提高诱导期内，健择组vs.BSC组：p=0.352维持期内，健择组vs.BSC组：p=0.554客观缓解率P80者的总生存者的总生存BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.中位生存期(月)lKPS80:n=99lKPS80:n=107HR=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)HR=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)研究全程维持阶段健择维持组显著降低健择维持组显著降低KPS80者的进展风险者的进展风险BroodowiczTetal,LungCancer200
22、6;52:155-163.健择vs.安慰剂研究全程HR=0.7095%CI:0.5-0.9维持阶段HR=0.7095%CI:0.5-0.930%30%健择维持治疗未明显增加不良反应健择维持治疗未明显增加不良反应%诱导阶段(健择顺铂)维持阶段(健择)中性粒细胞减少18.714.9血小板减少7.51.7贫血3.92.6白细胞减少7.22.3恶心/呕吐6.00.8脱发1.54.3咯血0.40.0肺炎0.10.5ALT/AST0.20.2胆红素0.10.03/4度不良反应BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健择维持治疗延缓症状恶化的情况健择维持治疗延缓症
23、状恶化的情况回顾性分析健择维持治疗临床研究症状资料回顾性分析健择维持治疗临床研究症状资料采用采用LCSS对基线和每个周期的患者从对基线和每个周期的患者从6种症状上进行种症状上进行分级分级共有共有171例患者随机入组例患者随机入组健择加健择加BSC：n=118BSC：n=53进行进行LCSS评估评估LCSS=LungCancerSymptomScalePetersonP,etal.2006ASCOAnnualMeetingAbstractNo.7140.健择维持治疗显著降低各症状恶化风险健择维持治疗显著降低各症状恶化风险总体症状总体症状(HR=0.59，p=0.013)食欲减退食欲减退(HR=0
24、.52，p=0.042)疼痛疼痛(HR=0.55，p=0.039)PetersonP,etal.2006ASCOAnnualMeetingAbstractNo.7140.41%48%45%健择维持治疗的研究结论健择维持治疗的研究结论健择联合顺铂一线化疗获益患者，继以健择单药维持健择联合顺铂一线化疗获益患者，继以健择单药维持化疗可显著延长肿瘤进展时间化疗可显著延长肿瘤进展时间对于一般状况比较好的患者，健择单药维持化疗可显对于一般状况比较好的患者，健择单药维持化疗可显著改善生存期著改善生存期健择维持治疗能显著降低各症状恶化风险健择维持治疗能显著降低各症状恶化风险健择单药维持治疗毒性反应轻微健择单药
25、维持治疗毒性反应轻微BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.晚期晚期NSCLC一线维持治疗药物一线维持治疗药物紫杉醇紫杉醇长春瑞滨长春瑞滨多西他赛多西他赛健择健择靶向药物靶向药物III期期NSCLC同步放化疗后维持治疗的同步放化疗后维持治疗的SWOG0023研究研究KellyKetal,JCO2008;26(15):2450-2456.放化疗同步放化疗同步 巩固治疗巩固治疗 维持治疗维持治疗预计预计 840 pts 642 pts(80%)CDDP 50 mg/2D1,8,29,36VP-16 50mg/m2D1-5,29-33XRT 1.8-2 G
26、y/d61 GyDOCETAXEL 75 mg/m2 x 3 cycles 安慰剂安慰剂吉非替尼吉非替尼500 mg/day250 mg/dayR两组基线均衡良好两组基线均衡良好III期期NSCLC同步放化疗后吉非替尼维持治疗同步放化疗后吉非替尼维持治疗总生存期不如安慰剂总生存期不如安慰剂KellyKetal,JCO2008;26(15):2450-2456.P=0.013HR=0.63395%CI:0.44-0.91III期期NSCLC同步放化疗后吉非替尼维持治疗同步放化疗后吉非替尼维持治疗无进展生存期与安慰剂相似无进展生存期与安慰剂相似KellyKetal,JCO2008;26(15):2
27、450-2456.P=0.17HR=0.8095%CI:0.58-1.10两组死亡事件的分析两组死亡事件的分析死因死因吉非替尼组吉非替尼组(n=118)安慰剂组安慰剂组(n=125)存活存活4771死亡死亡7154因肿瘤因肿瘤6143因毒性因毒性20因其他原因因其他原因13未知原因未知原因78KellyKetal,JCO2008;26(15):2450-2456.研究不良反应发生率研究不良反应发生率%同步放化疗(n=543)巩固治疗(n=407)吉非替尼维持(n=107)安慰剂维持(n=120)中性粒细胞减少434280的患者，能同时显著延长疾病进展时间和总的患者，能同时显著延长疾病进展时间和总生存期，延缓症状恶化，显著提高生活质量生存期，延缓症状恶化，显著提高生活质量总结总结存在的问题与思考存在的问题与思考维持治疗的准确定义？维持治疗的准确定义？现有的维持治疗研究为什么都未显著延长总生存？现有的维持治疗研究为什么都未显著延长总生存？维持治疗是否应当进行患者选择？维持治疗是否应当进行患者选择？维持治疗应当进行怎样的患者选择？维持治疗应当进行怎样的患者选择？维持治疗的临床研究应当如何设计？维持治疗的临床研究应当如何设计？维持治疗的疗效应用什么指标来评估？维持治疗的疗效应用什么指标来评估？靶向药物在维持治疗中扮演怎样的角色？靶向药物在维持治疗中扮演怎样的角色？谢谢 谢！谢！