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1、主要内容主要内容药物剂型设计的原则药物剂型设计的原则药物剂型设计的依据药物剂型设计的依据可能引起安全问题的剂型可能引起安全问题的剂型/工艺因素工艺因素剂型设计的一般程序剂型设计的一般程序质量源于设计质量源于设计（QbD）:新概念新概念1药物剂型设计的原则四大基本原则四大基本原则Safety：血浓血浓/分布改变，分布改变，ADME/TEfficacy：血浓血浓/分布改变，分布改变，PK/PDControllability：可控性（透彻理解）可控性（透彻理解）（Stability）：稳定性稳定性/有效期有效期Compliance：途径途径/用法用量用法用量/大小形状大小形状/色色/味味/价格价格根
2、本目的：根本目的：安全、有效、质量可控、方便安全、有效、质量可控、方便药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药2剂型设计的依据1.1.药物生物学性质药物生物学性质吸收的速度和程度：吸收的速度和程度：药物的治疗窗：药物的治疗窗：消除速度：消除速度：GIGI中不稳定性中不稳定性;体内分布情况等体内分布情况等:毒性或刺激性等毒性或刺激性等:药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药3剂型设计的依据1.药物的生物学性质：药物的生物学性质：剂型因素对吸收的影响剂型因素对吸收的影响包括剂型、给药途径、处方、工艺包括剂型、给药途径、处方、工艺药物药物崩解崩解溶出溶出吸收吸收体内体内靶点靶点疗效疗效液体
3、制剂液体制剂 固体制剂固体制剂水溶液水溶液 油溶液油溶液溶液型溶液型 胶体型胶体型 乳剂型乳剂型 混悬型混悬型口崩片口崩片 胶囊剂胶囊剂 片剂片剂(速溶速溶 普通普通 包衣包衣)SR/CR)SR/CR iv ivimim popo（BA=BA=？可以口服？其它非注射给药？）？可以口服？其它非注射给药？）药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药4剂型设计的依据药物的生物学分类系统（药物的生物学分类系统（BCSBCS）1.1.溶出度好，生物膜透过性好：溶出度好，生物膜透过性好：2.2.溶出度差，生物膜透过性好：体内外相关性好溶出度差，生物膜透过性好：体内外相关性好 3.3.溶出度好，生物膜透过
4、性差：体内外相关性差溶出度好，生物膜透过性差：体内外相关性差 4.4.溶出度差，生物膜透过性差：溶出度差，生物膜透过性差：*体内外相关性（体内外相关性（IVIVCIVIVC）：体外溶出与体内吸收）：体外溶出与体内吸收药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药5剂型设计的依据2.2.药物的理化性质药物的理化性质物理状态：固体制剂稳定、剂量准、生产效率高、使用方物理状态：固体制剂稳定、剂量准、生产效率高、使用方便，口服固体制剂占便，口服固体制剂占70%70%溶解度：溶解度：溶出速率：难溶性溶出速率：难溶性/溶出慢，取决于制剂手段溶出慢，取决于制剂手段 分子量：分子量：pKapKa：未解离型易吸收
5、；：未解离型易吸收；药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药6剂型设计的依据2.2.药物的理化性质药物的理化性质分配系数：适当的脂溶性有利于吸收分配系数：适当的脂溶性有利于吸收 多晶型：溶解、溶出、稳定、吸收（可的松多晶型：溶解、溶出、稳定、吸收（可的松5 5种晶型）种晶型）挥发性：挥发性：微囊化微囊化/软胶囊软胶囊/乳剂型等乳剂型等粉体学：粒度，形态，流动性，可压性，吸湿性等粉体学：粒度，形态，流动性，可压性，吸湿性等熔熔 点点:药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药Yalkowsky-Valvani溶解度方程：溶解度方程：logSw=0.50.01(MP25)logKo/w药物熔
6、点药物熔点(MP)越高，油水分配系数越高，油水分配系数(K)越大，溶解度越小。越大，溶解度越小。7剂型设计的依据2.2.药物的理化性质：稳定性药物的理化性质：稳定性对胃肠中酸碱环境不稳定：对胃肠中酸碱环境不稳定：首过性代谢问题：首过性代谢问题：化学稳定性：化学稳定性：物理稳定性：如乳剂，混悬剂物理稳定性：如乳剂，混悬剂 生物稳定性：生物稳定性：配伍问题配伍问题(复方、辅料复方、辅料)：药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药8剂型设计的依据3.3.临床治疗的需要临床治疗的需要全身起效全身起效/局部起效局部起效 急症、重症急症、重症 速效、长效？（口崩，缓释速效、长效？（口崩，缓释/控释）控
7、释）治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）长期用药、短期用药、一次性用药？长期用药、短期用药、一次性用药？特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低 药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药9剂型设计的依据3.3.临床治疗的需要：临床治疗的需要：用药的顺应性用药的顺应性一般特殊味觉的药一般特殊味觉的药 长期用药体积不宜太大，或数量太多长期用药体积不宜太大，或数量太多长期用药每日次数不宜太多长期用药每日次数不宜太多长期用药不宜注射长期
8、用药不宜注射长期用药不宜特殊途径：栓剂长期用药不宜特殊途径：栓剂/眼部用药眼部用药不包衣以白色为好不包衣以白色为好药物的外观；药物的外观；性价比？性价比？药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药10剂型设计的依据4.4.其它方面：市场因素等其它方面：市场因素等1.市场需求，市场容量市场需求，市场容量2.开发难度，可行性，创新性开发难度，可行性，创新性3.开发成本开发成本主要依据：药物生物学性质、理化性质、临床需求主要依据：药物生物学性质、理化性质、临床需求药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药11剂型设计的依据剂型的选择剂型的选择普通制剂普通制剂-DDS-DDS给药途径给药途径-具体
9、剂型具体剂型口服给药（占口服给药（占70%70%以上）以上）：溶出度较高：溶出度较高：口服吸收好：口服吸收好：口服吸收不太，口服吸收不太，长期用药：长期用药：用于胃肠道给药：用于胃肠道给药：使用方便、安全、自然：尽可能首选使用方便、安全、自然：尽可能首选药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药12剂型设计的依据剂型的选择剂型的选择注射给药：注射给药：水溶性好水溶性好/同时？同时？口服吸收不好：口服吸收不好：在胃肠道中不稳定：在胃肠道中不稳定：急救（抢救）：急救（抢救）：重症（如肿瘤）：重症（如肿瘤）：速效（如麻醉）：速效（如麻醉）：不能口服的病人：不能口服的病人：长效（如微球）：长效（如微
10、球）：特殊情况（如植入剂）：特殊情况（如植入剂）：药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药13剂型设计的依据剂型的选择剂型的选择皮肤皮肤/粘膜给药粘膜给药用于不同的局部：用于不同的局部：作用持久而稳定（如贴剂）：作用持久而稳定（如贴剂）：使用方便、安全：使用方便、安全：口服给药首过作用强（舌下、直肠等）：口服给药首过作用强（舌下、直肠等）：发挥速效作用（如吸入、舌下）：发挥速效作用（如吸入、舌下）：其它给药途径不方便时（如小儿直肠给药）：其它给药途径不方便时（如小儿直肠给药）：药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药14药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药15剂型设计的问题举例
11、 l头孢类抗生素制成注射液或大输液？头孢类抗生素制成注射液或大输液？l红霉素可制成普通固体制剂？红霉素可制成普通固体制剂？l某药物溶液与玻璃瓶有相互作用，现要求做注射剂？某药物溶液与玻璃瓶有相互作用，现要求做注射剂？l肝功能调节剂硫普罗宁，有胃刺激性，做成普通片剂？肝功能调节剂硫普罗宁，有胃刺激性，做成普通片剂？l喹诺酮类抗生素，为浓度依赖型，做成常规缓释制剂？喹诺酮类抗生素，为浓度依赖型，做成常规缓释制剂？l塞克硝唑口服吸收近塞克硝唑口服吸收近100%100%，做成静脉给药？，做成静脉给药？l剂量大、味差的药，开发口崩片？剂量大、味差的药，开发口崩片？l吲哚美辛滴眼剂有一定的眼部毒性，做成脂
12、质体滴眼液？吲哚美辛滴眼剂有一定的眼部毒性，做成脂质体滴眼液？药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药16可能引起安全问题的剂型因素可能引起安全问题的剂型因素 辅料的种类（性质）辅料的种类（性质）/用量用量/来源来源/型号：型号：药物的溶出行为（疏水变为亲水辅材料）药物的溶出行为（疏水变为亲水辅材料）释控释制剂中药物的释放速度和模型（缓释材料，渗透压释控释制剂中药物的释放速度和模型（缓释材料，渗透压物质，致孔剂等）物质，致孔剂等）药物的吸收速度与程度（疏水变为亲水辅材料）药物的吸收速度与程度（疏水变为亲水辅材料）透皮吸收（吸收促进剂）透皮吸收（吸收促进剂）药物的安全性（牛海绵状脑病药物的安
13、全性（牛海绵状脑病BSEBSE的动物源辅料，乳糖）的动物源辅料，乳糖）抑菌剂的抑菌效果抑菌剂的抑菌效果制剂的其它特性：可压性，流动性等制剂的其它特性：可压性，流动性等药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药17可能引起安全问题的剂型因素可能引起安全问题的剂型因素 其它常见剂型因素其它常见剂型因素 l结药途径：局部结药途径：局部/口服口服/全身全身l剂型的规格，形状，尺寸等：主药剂型的规格，形状，尺寸等：主药/辅料的比例，重量，体辅料的比例，重量，体积积 l主药：性状，理化性质，质量标准，产地，储存条件，有主药：性状，理化性质，质量标准，产地，储存条件，有效期，生产原料药的溶剂，试剂和中间体
14、及质量标准效期，生产原料药的溶剂，试剂和中间体及质量标准l包装：包材种类，遮光，防潮功能，容器大小形状，单剂包装：包材种类，遮光，防潮功能，容器大小形状，单剂量量/多剂量，普通多剂量，普通/预填式，安瓿预填式，安瓿/带塞玻瓶，瓶带塞玻瓶，瓶/泡罩，玻瓶泡罩，玻瓶/PE/PE瓶瓶/输液袋，干燥剂，封口系统，生产商输液袋，干燥剂，封口系统，生产商药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药18 可能引起安全问题的工艺因素可能引起安全问题的工艺因素制备工艺制备工艺灭菌工艺：灭菌方法，条件，步骤，设备，洁净要求，灭菌工艺：灭菌方法，条件，步骤，设备，洁净要求，交叉污染：交叉污染：制备工艺：制粒方法，干
15、燥方法，制备工艺：制粒方法，干燥方法，制备设备：类型，型号，操作原理，制备设备：类型，型号，操作原理，生产过程的质控方法生产过程的质控方法 药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药19制剂设计的一般程序制剂设计的一般程序Preformulation1.1.文献文献/现状调查现状调查上市？专利？研究进展？生物学特性、理化特性、市场、上市？专利？研究进展？生物学特性、理化特性、市场、生产成本，等等生产成本，等等临床需求，用药顺应性临床需求，用药顺应性检索方法：检索方法：CA，PUBMED，SCIFINDER，SCIRUS2.2.生物学特性测定：生物学特性测定：BCSBCS？对生物膜的通透性（细
16、胞、在体、离体、整体）对生物膜的通透性（细胞、在体、离体、整体）在在GI中的吸收是否存在部位物异性中的吸收是否存在部位物异性在在GI中的稳定性，等等中的稳定性，等等药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药20制剂设计的一般程序制剂设计的一般程序2.2.理化性质的测定理化性质的测定结晶性结晶性/显微镜等：结晶、无定形；晶型（针、方、片）显微镜等：结晶、无定形；晶型（针、方、片）多晶型多晶型/熔点、热分析、熔点、热分析、IR、X衍射、显微技术等衍射、显微技术等溶解度溶解度/平衡溶解度：饱和平衡溶解度：饱和-过滤过滤-测定测定溶出速率溶出速率/恒定表面法、悬浮法等恒定表面法、悬浮法等分配系数分配
17、系数/摇瓶法：水摇瓶法：水/正辛醇正辛醇-振摇振摇-分出水相分出水相-测定：测定：P=（C-CW）/CWpKa/电位滴定、分光光度法、溶解度法电位滴定、分光光度法、溶解度法吸湿性吸湿性/吸湿曲线、吸湿曲线、CRH粉体学粉体学/粉体物性测定仪：粒度大小、分布、密度、流动粉体物性测定仪：粒度大小、分布、密度、流动性、压缩性、润湿性等性、压缩性、润湿性等 稳定性稳定性/影响因素试验：含量、有关物质（破坏性试验）影响因素试验：含量、有关物质（破坏性试验）药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药21制剂设计的一般程序制剂设计的一般程序4.4.主药与辅粒与相互作用主药与辅粒与相互作用一般是针对创新药物
18、一般是针对创新药物试验方法：试验方法：HPLC、DSC等等1.常规试验常规试验：药：药/1种辅料一定比例种辅料一定比例-封于小瓶（加水封于小瓶（加水5%）-不同不同T/光光-不同时间不同时间-分析分析2.加速试验加速试验（高温、高湿）：药（高温、高湿）：药/1种辅料一定比例种辅料一定比例-混合混合-不同不同T/RH-不同时间不同时间-分析分析3.多种辅粒试验多种辅粒试验：药：药/多种辅料多种辅料-多个处方多个处方-（加水（加水20%）-不同不同T/光光-不同时间不同时间-分析分析药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药22中国医药工业杂志1996年第02期以扑热息痛为模型药物对片剂生产量化
19、控制的研究以扑热息痛为模型药物对片剂生产量化控制的研究王洪光王洪光，张汝华(沈阳药科大学沈阳药科大学药剂教研室，辽宁110015)摘要选择扑热息痛作模型药物，用均匀设计法，采用微机程序处理，筛选出最佳处方和制备工艺，并建立了片剂质量与原料、中间体的关键物理性质、处方组份及工艺条件等相关的非线性多元回归方程，可据其进行量化调节，以保证片剂质量始终被控制在最佳范围之内。用6个厂家的扑热息痛原料经量化调节均可制成满意的片剂，且15min即可使溶出度达到100%。23中国新药杂志中国新药杂志1996年06期口服固体制剂制备过程的定量化控制口服固体制剂制备过程的定量化控制王洪光王洪光张汝华【摘要摘要】:
20、在固体制剂研究中引入粉体学、粉末冶金、物理化学、力学和材料力学的方法和理论，可使制剂的处方和工艺设计过程从传统的方式发展到科学化、定量化的阶段。本文阐述了对原、辅料性质的控制标准;确定了关键的工艺参数和处方因素;探讨了影响缓释制剂质量问题的重要因素。认为将其他相关学科的理论和量化研究手段应用到缓释制剂的处方设计和生产中是解决缓释制剂批量生产时质量波动性大的基本途径。【作者单位作者单位】:沈阳药科大学沈阳药科大学24青岛科技大学青岛科技大学2010年硕士论文导师王洪光离心法制备微丸工艺参数的量化控制离心法制备微丸工艺参数的量化控制孟祥磊【摘要摘要】：本文以MCC为材料,考察了离心法制备微丸过程中
21、处方工艺因素对微丸性能的影响,并以二甲双胍为模型药物,通过溶液层积法和粉末层积法对微丸进行了上药操作,最后尝试制备了骨架缓释丸。25试验设计方法试验设计方法优化设计的方法学优化设计的方法学Simplex methodLagrangians methodResponse surface methodFactorial designCentral composite designOrthogonal designUniform design药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药26药物剂型设计的程序药物剂型设计的程序总结：设计程序总结：设计程序根据剂型设计的根据剂型设计的4大原则大原则按照剂型设计的主要依据按照剂型设计的主要依据进行充分的处方前研究进行充分的处方前研究通过科学的试验通过科学的试验确定给药途径、剂型确定给药途径、剂型确定最终的处方、制备工艺确定最终的处方、制备工艺药物剂型设计与临床用药药物剂型设计与临床用药27