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1、铂类药物的研究新进展捷执琉葡镊规嗽茫士羔幼的夺砂赠该似韧鉴蹬洞寐亨唱兹精峪疏淖辩纺亲铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展内容提要1）顺铂2）卡铂3）奥沙利铂4)奈达铂5）络铂及其它铂类化合物蓑步闸体讽泥抽聪扔诽谦苗婉咒幽逢撒势汝饵誊鸳俐随糜缔斧渍烤僻病鸯铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展序言 20世纪60年代，美国科学家Rosenberg在研究电场对细菌生长的影响的实验中，首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象，从而揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕。涉北翠宇境往啡芥范姑褂茄鸳敖釜凿蝎拎招设士弧茎利钻语翁签队氦套群铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展1）1971年顺氯氨铂（
2、Cisplatin，DDP）进入临床 试验，1978年正式上市；2）1986年卡铂（Carboplatin，CBP）于英国上市3）1995年奈达铂（Nedaplatin，254-S）在日本 上市；4）1996年奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）在 德国上市；历时40余年，先后筛选了数千种类似的化合物，超过28种进行临床试验，其中不足10种获得上市，而得到较临床广泛应用的仅3种。唬掸综相俏迢怪刁圣寂俯至帕那棺钵挞汤岳捉暗够袜炎磕巨旱渤酬跑灯立铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展铂类抗癌药物的发展 当DDP作为平面四方形的简单结构被发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始不懈努力地在以铂为中心
3、的结构上极尽变化，其根本目的在于：1）降低铂类化合物的毒性；2）克服DDP在治疗过程中常出现的耐药性；3）扩展铂类化合物的抗瘤谱。计其发展衍生出四类铂化合物。垒范鸯掷病峻疫闰鸣膀钙行钟含新奋系要蜜拓坤枪学角愤党空孝厌痪棚陪铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展l顺铂类药物：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin；l卡铂类药物，含环丁二羧酸基团（CBDCA）：如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin；l含环己二胺（DACH）类：如L-OHP、L-NDDP；l四价铂化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、JM216。墟篙邢矿溉卤性
4、鼠否债庚苟鲤弘饺沧聂莲意柔汗包窜讣逼瘁优灭谬国关抨铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展一、顺氯氨铂 结构特点：简单的平面四方形 无机化合物，反式无抗瘤活性。经尿排出，24hrs排出1834，给药后5天仅排出2754，胆道也有少部分排出。DDP注射后以结合形式存于血浆，24hrs结合率超过90，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短。药代动力学特点：DDP在人体内药动学主要符合二室模型，主要掘述丛靶构饮坠搓牲矽济爽抠若罗玲痰确纸吠口淋挠业沂己胸漫酚难宅弊铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展DDP上市至今已超过30年，但仍是目前应用最广泛的药物之一：现已公认含
5、铂类方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。DDP是头颈癌单药有效率最高的药物之一，5-Fu+DDP是头颈癌化疗的标准方案（Taxol、Gemcitabine亦是非常有前途的头颈癌化疗药）。胁硅黍欣霞柒豫闰团埃奖噎乌彩线殴乞牙华掐升醚遍抄赞显储管吉哎心偏铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展铂类（DDP、CBP）是治疗睾丸癌（尤其 是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治 疗药 物。与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉 瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案。含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方 案。l1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效，市场等）位居榜前，
6、列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%80。谓触富栖眩柯肆袋霹沫誉嫡沙安逞犯撩武剩暂朝泰若拯祝尿胰搁吨溃耗趴铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展二、卡铂（Carboplatin、CBP）20世纪80年代由美国施贵宝、英国癌症研究所以及TohrsonMatth-ey公司合作开发。其结构上以环丁二羧酸基团（CBDCA）取代DDP分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。药代动力学特点：体内过程符合三室模型，T1/2=0.2 0.4hr,T1/2=1.31.7hrs,T1/2=2240hrs，药物的总体清除率与剂量无关。旬钥桥佳彬辨沪真亥阀翱竣叠譬求
7、裤扰和众口烃妖课茅柔未诽夹亡坟蟹辕铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展与DDP比较，CBP有以下特点：肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；CBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的存留与药物浓度时间曲线下面积（AUC）密切相关。目前国际上多是根据AUC计算CBP用量。CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。CBP具有与DDP相同的抗瘤谱，两者疗效相近。美歹刑陷首劲们蛇耐瞒潮暖茬庭岭刑赤磨矩化原刨唇崩谎忱晓簿悬薛湾蛤铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展 CBP已在临床广泛应用，对于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分，有
8、研究推荐CBP用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等。临床推荐剂量为300400mg/或AUC=58。硝侦载鉴方胞慎茶膛西烫栓炔古味辣锗汛镜菱腐低砖唆鸳搅旨稻格蜂仅尔铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展三 奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）由BMS与Serok公司开发的第三代铂类化合物。由于所含有的DACH基团空间位阻作用较强，虽作用机制与顺铂类似，但表现出与DDP不同的抗瘤活性，即与DDP无交叉耐药性。药动学符合二室模型，分布相迅速，排出相缓慢，半衰期24hrs，50与红细胞结合，50呈游离态，静注后2hrs血浆药浓度达峰值，22天后血浆仍可测到铂，红细胞内有明显
9、蓄积。主要经过尿排泄，粪便排出率很低。羽柄仇肯吱酥嫉骋穆锣莹篙叛靶变浇妆钱叉惜损矿亲褒芜庚料稠扰雷洋赂铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展活性特点：体外细胞试验显示奥沙利铂对中等程度耐顺铂的体外细胞试验显示奥沙利铂对中等程度耐顺铂的 某些细胞株有较好的活性某些细胞株有较好的活性,但对顺铂敏感的或高度但对顺铂敏感的或高度 耐药耐药(1020倍倍)的细胞株的细胞株,其活性与顺铂没有明显其活性与顺铂没有明显 的差异。的差异。奥沙利铂的分子结构有奥沙利铂的分子结构有3个光学异构体，这个光学异构体，这3种异种异 构体对多种癌细胞株具有不同的活性，即其抗癌构体对多种癌细胞株具有不同的活性，即其抗癌 活
10、性与手性选择性有关。其中以奥沙利铂的活性活性与手性选择性有关。其中以奥沙利铂的活性 最大。最大。剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、骨髓功能影响较小。有学者发现骨髓功能影响较小。有学者发现L-OHP毒性反应毒性反应 呈时辰效应呈时辰效应。推黔声妈破驻死产蘑兔拿椅抽倪即轨凯党最筋杆昆氓椿酵诧氮兔弄彬岭谅铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展奥沙利铂临床应用（1）：L-OHP与与5-Fu/CF的联合方案已成为结、直的联合方案已成为结、直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一，对肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方案比原标准方案Mayo方案疗
11、效提高，副反应降方案疗效提高，副反应降低，目前欧美正在进行含低，目前欧美正在进行含L-OHP的结、直肠的结、直肠癌术前辅助化疗方案的临床试验；癌术前辅助化疗方案的临床试验；L-OHP与与5-Fu/CF的联合方案亦成为目前胃的联合方案亦成为目前胃癌化疗最有效的方案之一；癌化疗最有效的方案之一；恫收否周树顶猪抓煞金灯驶筷属淹壳唉揖空惩氖抖这冷待覆沦搁哪肚抚铣铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展奥沙利铂临床应用（2）：欧洲以法国欧洲以法国Levi教授为首的研究协作组正在进教授为首的研究协作组正在进行时辰化疗方案的临床研究，其中包括行时辰化疗方案的临床研究，其中包括CBP、L-OHP等药物，根据其
12、已完成的临床试验发现等药物，根据其已完成的临床试验发现病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效；病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效；欧洲正进行欧洲正进行L-OHP治疗铂类耐药的进展期卵巢治疗铂类耐药的进展期卵巢癌的临床试验，结果尚待总结；癌的临床试验，结果尚待总结；部分部分III期试验（尚未完成）提示期试验（尚未完成）提示L-OHP对非对非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效。有一定疗效。溺滨锗施雕解故解均务捍智雪息苦菏牲滩恃紊江辟貉脓蓖惫圾站宪柴虞颂铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展四、奈达铂（Nedaplatin、254-S
13、)由日本盐野义制药公司开发，1986年进行I期临床试验，1987年进行II期试验，1995年上市。该药已由南京东捷药业有限公司在中国首家上市，商品名捷佰舒。囚补桶别读努读稻其昨伞典逼竣瞒裴磷澳禄襟脸锄理邓面及赎炎土估微抗铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展药代动力学和期临床情况药代动力学符合二室模型，T1/2=0.11.0hr，T1/2=213 hrs，血浆中主要以游离形式存在，经尿排出为主，24hrs尿排出4069。狗实验表明DDP肝外分布比NDP低；经肝动脉给药时，NDP有相对低的肝排出率,故NDP比DDP更适于动脉灌注。I期临床试验观察到剂量限制性毒性为骨髓抑制，血小板下降较明显，胃
14、肠反应及耳毒性较顺铂轻。II期临床推荐剂量为80-100mg/，每4周重复。橡俗借液开蒙圆嫉锅配饶稗褪涩炳慈酗墩抵村樱现记试雹仇绵扇眩阳村古铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展临床研究现况（1）：日本II期临床研究结果（单药治疗）：1)对睾丸肿瘤、食管癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫颈癌有效率40；2)对卵巢癌、侵袭性膀胱癌有效率2037%；3)对前列腺癌、乳腺癌疗效欠佳；4)对胃癌、结直肠癌无活性；5)肾毒性低于DDP，骨髓毒性强于DDP。唉权辩翅须沿撬纠烯常怨窄锋酮头券吓品献幕涨扁薛心市常纱面迪蛹褒种铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展临床研究现况（2）：国内期临床研究结果（由中山大学
15、肿瘤中心牵头、广西省肿、福建省肿、湖南省肿、江苏省肿、河南省肿、北京市肿等7家医院）：奈达铂对晚期的非小细胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有肯定的疗效，对食道癌的疗效优于顺铂组。对于顺铂或卡铂耐药的非小细胞肺癌及鼻咽癌病人，奈达铂仍有一定的有效率（分别为12.5%、30.8%），这说明奈达铂与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性。奈达铂的不良反应，主要为骨髓抑制，血小板下降发生率高于顺铂,但胃肠道的恶心、呕吐明显较顺铂轻，多不需要进行预防性止吐治疗。奈达铂有一定的肝功能损害，但基本上是可逆的轻度损害。愤洗荧拼祈诚苟画月炼地呢灶醇硕葫了牟黑谜蒸嘛待孽哥具棋霖荡姬昂牧铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展临床研究现
16、况（3）：日本进行的III期临床试验以Nedaplatin 对比DDP 分别联合 CPT-11、VDS、Taxol、Gemcitabine（分别在不同中心进行）治疗非小细胞肺癌，显示 Nedaplatin联合方案具有不低于DDP联合方案的疗效。还有部分小样本试验：Nedaplatin5-Fu治疗头颈 癌、食管癌，Nedaplatin分别与VP-16、CTX、CPT-11、Taxol联合治疗妇科恶性肿瘤表现出较好疗效；对头颈部癌、食管癌，疗效似优于顺铂。暖查酞泳因桓滇明汲厨邑夸傍饱既培惊畸真藩姚锈卤绿团雾坟名卫坞差笆铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展国内正在进行的多中心临床研究管忠震等，奈
17、达铂+PTX治疗初/复治III/IV期非小细胞肺癌；（随机对照）廖美琳等，奈达铂+NVB治疗初/复治晚期不能手术的非小细胞肺癌；（随机对照）王瑞林等，奈达铂+5-FU治疗晚期食管癌;（开放）正在筹划的多中心研究:石远凯：捷佰舒（奈达铂）治疗食管癌、头颈部肿瘤、妇科肿瘤的临床研究（随机对照）稼婴姥自包搽镶吼轮荐舒瞄瓤焚啄饱甭攫蝗泊辣洗赔锭蝉枷莫县传括寂勤铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展国外正在进行/刚结束的奈达铂研究A phase II study of Nedaplatin and 5-FU in Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Es
18、ophagus:JCOG 9905Trial,Muro K.,et al.,Jpn J Cancer Clin 50(4):269-275,2004.To evaluate the efficacy and safety of Nedaplatin combined with 5-FU in patients with metastatic esophageal carcinoma Combination phase I study of nedaplatin and gemcitabine for advanced non-small-cell lung cancer.Kurata T et
19、.，Br J Cancer.2004 Jun 1;90(11):2092-6This combination chemotherapy warrants a phase II study and further evaluation in prospective randomised trials with cisplatin-or carboplatin-based combinations as first-line chemotherapy for advanced NSCLC.闸蜕既匹墨奈蘸滚冬抹秤批顷瘫作英遣恍宙无焦酌羌绅已粘倚牌秒矣伺灿铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展For
20、 esophageal cancerStudy of nedaplatin,ADM and 5-FU for treatment previously untreated esophageal cancer by OGSG （Osaka Gastrointestinal Cancer Chemotherapy Study Group）Study of nedaplatin and 5-FU with concurrent radiotherapy in pts with T4 esophageal cancer by JCOG 9908刮隅租秩掘晚漂净刁嘉册定鼠卑拥助甘东旷熏菩瑶武芽林李持糜巾
21、传屉暖铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展For cervical cancerCombination study using irinotecan and nedaplatin for advanced or recurrent cervical cancerby M.Ohwada,et al.by H.Tsuda,et al.噪全追臃辈沼野践便叹协肄舟献襄黎纵滁翠讲税硝声税冒病驳疥怔睹陆录铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展五、络铂（乐铂、Lobaplatin）由德国Asta Medica开发的第三代铂化合物。药代动力学特点：静注后在血中以原形在，1hr后约25与血清蛋白，主要经肾
22、排出。I期临床最大耐受剂量为60mg/。国外II期临床试验按推荐的II期剂量50mg/，每34周重复给药。剂量限制性毒性是血小板下降，其下降程度与体内Lobaplatin含量有关，肾毒性、神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应。与DDP不完全交叉耐药。伟撇沉芽居赊禁阿遮驰嗜髓浇悲泣棠滔堤啃朝界捎轻聋窄榴割闪蚂谊监闻铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展临床研究现况：国外II期以单药治疗初治的食管癌及复发性 卵巢癌有效率分别为5/18(28%)、5/21(24)。在我国进行的II期临床试验：单药对小细胞 肺癌初治及复治的有效率分为42.5、40，单药治疗晚期乳腺癌有效率为53.5，复治乳 腺癌有效率
23、28.6，与文献中ADM疗效相近。已在我国上市，批准适应症是：转移性乳腺 癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。泄震言缮砒击席份咬干膨遏译自式堰追炭拓蹬宁交配凭却苑戮漾肠祝匹系铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展已上市铂类的比较顺铂顺铂卡铂卡铂奥沙利铂奥沙利铂奈达铂奈达铂乐铂乐铂批准上市的批准上市的抗瘤谱抗瘤谱广泛应用于多种实体瘤及淋巴瘤抗瘤谱与顺铂基本一致大肠癌肺癌、鼻咽癌、食管癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、小细胞肺癌主要毒副反主要毒副反应应胃肠道毒性及耳、肾、肝毒性明显骨髓抑制，主要为白细胞下降主要为周围神经毒性主要为血小板下降胃肠道及耳、肾毒性明显低于顺铂主要为血小板下降胃肠道反应中等
24、用用 量量（mg/m2）80-100300-4005080-10050耻砸硫踊疹照朋疆膏质抠膏篱羔全阉斧扶悉隅架架炕蓝田畜忱形练催傻暑铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展洛铂略溶，PH值更接近生理水平分类分类通用名通用名水中溶解度水中溶解度溶解度溶解度PH值值第1代顺铂1mg/ml微溶5.57.5第2代卡铂16mg/ml略溶5.07.0第2代奈达铂10mg/ml略溶5.1第3代奥沙利铂8mg/ml微溶5.07.0第3代洛铂12mg/ml略溶6.08.0微溶：溶质1g(ml)能在1001000ml溶剂中溶解；略溶：溶质1g(ml)能在30100ml溶剂中溶解姿饺耸讲械甸贾滑峻株畸矿汇谜源穿治
25、肾政藕蜜柴伐夫铡驾刽模赐迭蛛贺铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展洛铂较前两代铂副作用更低不良反应不良反应顺铂顺铂卡铂卡铂奈达铂奈达铂奥沙利铂奥沙利铂洛铂洛铂肾毒性+耳毒性+外周神经毒性+白细胞减少+血小板减少+消化道毒性+剂量限制性肾毒性骨髓抑制骨髓抑制外周神经毒性血小板减少副作用减少触蓄耘仿骡监友史内撒犹舀舟型抑坚轿委姑照邀酚丘底象侣访梯峰医倾敏铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展洛铂药代动力学特点参数参数顺铂顺铂卡铂卡铂奈达铂奈达铂奥沙利铂奥沙利铂洛铂洛铂血浆蛋白结合率%90357752524h尿液排泄量%193467445070t1/2bh557329213402.2初始血药浓
26、度高，组织分布快初始血药浓度高，组织分布快肾脏清除快，蓄积毒性小肾脏清除快，蓄积毒性小 单通路快速的尿排泄 极少的肝代谢，肝功能对洛铂药代动力学没有影响Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer.Br-J-Cancer.1995 Jun;71(6):1302-7口角窝爱圣橱壕毛枚塔代凝潍盅妮撰媒迭逆泻泳谁魂爵歌新拔鲜绰赊莆桑铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展药效动力学小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病、黑色素瘤、胃癌、肝癌、食道癌、结直肠
27、癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、鼻咽癌、淋巴瘤1.Harstrick A,et al.Cancer Chemother.Pharm.,1993,33:43-47.2.Voegeli R,et al.J Cancer Res.Clin.Oncol;1990,116,419-4223.Nezha Alami,et al.98th AACR Annual Meeting-Apr 14-18,2007;Los Angeles,CA 4.Harstrick A,et al.Cancer Chemother.Pharm.,1993,33:43-47.5.Coby Meijer,Nanno H.et al.Cance
28、r Research,1992,52:6885-6889.6.Jain N,al.Cancer,1996,77(9):1797-1808.7.Voegeli.R,et al.Drugs of future,1992,17(10):883-886.抗癌谱广抗癌谱广-广泛的抗肿瘤活性，与顺铂相比相似或更高广泛的抗肿瘤活性，与顺铂相比相似或更高阐聋兑擎榔措好塔通荤雄场陪野疮唐兽部酒题定折傀舵瘦酝孵甘疑了噬筛铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展DrugIC50 (M)MCF-7OVCAR-3OVCAR-3-CarboRCisplatin28.025.035.0Carboplatin-Oxalipl
29、atin13.510.017.0Satraplatin8.05.010.0Lobaplatin3.51.03.0顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、洛铂顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、洛铂顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、洛铂顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、洛铂对体外培养人乳腺癌及卵巢癌细胞株抑制作用的比较对体外培养人乳腺癌及卵巢癌细胞株抑制作用的比较对体外培养人乳腺癌及卵巢癌细胞株抑制作用的比较对体外培养人乳腺癌及卵巢癌细胞株抑制作用的比较Nezha Alami,et al.a comparative in vitro screen of lobaplatin activity against cispl
30、atin,carboplatin,oxaliplatin and satraplatin in breast(MCF-7)and ovarian(OVCAR-3&OVCAR-3 carbo R)cell lines was performed after 48 h drug exposure followed by MTT assay.98th AACR Annual Meeting-Apr 14-18,2007;Los Angeles,CA 抗癌活性强抗癌活性强药效动力学算蹿荒衫举擎送扔怒奶狗搁萝瞒趾卞菱者以粱白簇纪闻絮杂员笆寐哆凿鲸铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展小结l洛铂为第三代
31、铂类抗肿瘤药：高效、低毒、不交叉耐药l高效：血浆蛋白结合率较低，初始血药浓度高，组织分布快，有良好抗肿瘤作用l低毒：离去基团较稳定，药物排泄半衰期短，毒性低，对肾功能无影响。l不耐药：载体配基与一、二代铂结构差异明显，与之不交叉耐药。岂积批漱硕逻窜慢莹揣鞠泻宋费块净袱疤烽疡滚厌搪津硬巷染抬雹讥席洒铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展洛铂在洛铂在NSCLC 的临床应用和推荐方案的临床应用和推荐方案也篓叁汐垢阉尸瓶毒瘸紫术贱腊码敞槛幸痈乎酷嚷煤励慢犹徘樟恼无擒适铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展体外洛铂联合化疗方案与顺铂联合化疗方案比较剁垫迹瘤插屑跃昆盼掏于启滞袄觅艰卑峰脆扇讫漓绒来点传
32、员耪饭晤癌浪铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展21天为天为1周期，至少用周期，至少用3周期周期初治晚期初治晚期NSCLC 65例例,复治复治15例例洛铂(LBP)、卡铂或顺铂联合NVB治疗NSCLC多中心开放性随机对照研究昆鸿粹镇壹增哥豢岔鸽贸疡熔膨造捞曲吭哭呈细痕很舅质纬盂值盖迪锭榨铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展结果比较（一线，二线同样优秀）l一线治疗：DDP/CBP/LBP+NVB近期疗效相仿l二线治疗：LBP+NVB二线缓解率具有明显优势CRPRSDPDNORRDCR初治（1线）RR%复治（2线）RR%LBP+NVB1121683735%78%37%(10/37)30%(
33、3/10)CBP+NVB04531233%75%36%（4/12）0%(0/1)DDP+NVB0101262836%79%40%(10/25)0%(0/3)肿瘤控制率 DCR=CR+PR+SD(%)铀礁炬掌丸岸盏驱酣油贝曲装烬淖恒即挽华车穆卢孺糊携俯短班夷罕砾盈铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展洛铂食道癌的临床应用和推荐方案洛铂是“美国NCCN(2007 V1)肿瘤学临床实践指南”食道癌推荐用药媒藻秒吮纵粥退礁月仿颈硼抚睁仰兄戮山杏蘑楼聪每涨保亥斡辖唯那谊涧铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展洛铂*与食道癌常用化疗药单药疗效对比（洛铂50mg/m2）移干啸撩寻咏播紧狄禹砷续睦沛蔼多踏
34、瑟葱三酋纲晌瑰洼豪砸俩腔酝尼炬铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展暗牵栏诬怎告拼唬挫澳扬尾仍娘乾脉盘巧哟嘉臆馈尖拍罪句她园燎榴往彪铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展简单处方资料用法用量l推荐间歇期:3周 是否可延长间歇期？l用药持续时间:26个周期81521 221天数天数21天为天为1周期周期洛铂洛铂第第22天开始下一周期治疗天开始下一周期治疗单药：单药：50mg/m2 iv 2h联合用药：联合用药：30mg/m2 iv 2h250或500ml的5%葡萄糖溶液静滴辆藩锐吊醚某篱姻碍雁午钢派滋咸硒勤啤纳萎屯拱娩袜叛奄戳贬驰疟肄矗铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展注意事项 静脉滴
35、注禁用氯化钠溶液溶解，否则会增加洛铂的降静脉滴注禁用氯化钠溶液溶解，否则会增加洛铂的降解，解，稀释液稀释液4h内应用，保存于冰箱冷藏层内应用，保存于冰箱冷藏层(2-8)腹腔灌注可用氯化钠溶液溶解，或果糖或转化糖注射腹腔灌注可用氯化钠溶液溶解，或果糖或转化糖注射液液 对洛铂没有特异性的解毒剂。如发生过量，建议给患对洛铂没有特异性的解毒剂。如发生过量，建议给患者进行大量输液，强制性利尿，并给予严密监护和对者进行大量输液，强制性利尿，并给予严密监护和对症处理。症处理。l禁忌症有骨髓抑制患者、有凝血机制障碍的患者有骨髓抑制患者、有凝血机制障碍的患者(可增加出血可增加出血的危险的危险)或肾功能严重受损的
36、病人或肾功能严重受损的病人l禁用对铂类化合物有过敏反应者禁用对铂类化合物有过敏反应者禁用沃褥蛤雷锯只摩愁司展犬逊求泽迂邯酱况殆锣垂骨跨叮配谜舔累兔箍昭髓铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展六、赛特铂（Satraplatin，JM26）由英国Johnson Matthey公司与施贵宝骨髓联合开发，是第1个进入临床试验的口服铂类化合物。I期临床发现药动学存在非线形关系，未达到最大耐受剂量即停止研究，剂量限制性毒性为骨髓抑制，没有明显肾、神经、耳毒性。推荐II期临床剂量为120mg/d5天，每4周重复。榴站时替押德由翌条桨炽课祥舵坍唾莆紫序韭卒躺庭叹那去芬输滤孽褒便铂类药物的研究新进展铂类药物的
37、研究新进展临床研究现况：1）II期治疗小细胞肺癌有效率31，治疗非小 细胞肺癌17例，1例PR，5例稳定。2）目前正进行针对耐激素的前列腺癌的III期临 床试验。现仍未上市。庞锨晾帮琵独胞午瘪菇泥坤泄裁舅舰獭硬壕冶狸某纠绦髓询五夫寸瘸很茅铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展七、WA2114R 日本开发的第2代铂化合物。药代动力学特点：总铂血浆浓度呈三相衰减，超滤铂呈二相衰减，24hrs尿排出54.292.2。剂量限制性毒性为白细胞下降，最大耐受剂量1g/，无神经、肾、耳毒性，胃肠反应较轻。II期临床剂量8001000mg/，每34周给药2次，显示对卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而对
38、非小细胞肺癌、子宫颈癌、小细胞肺癌疗效欠佳。目前正进行的III期临床试验观察卵巢癌的疗效。莎叁仓面抓枣抖送耪素炔湖校残锑蚤蝗瞥体连猾躲兴缩铂抒瞩盟在顶凝本铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展八、SKI2053R 由韩国Sunkyorg制药公司研发的DDP类药物。结构特点：铂原子与配体形成七员环，为口服制剂，水溶性好，结构稳定。口服后吸收迅速，分布广泛（除中枢神经系统外）。主要毒性反应：骨髓抑制、肾毒性、胃肠反应。剂量限制性毒性为骨髓抑制。II期临床单药治疗晚期胃癌有效率17，现正进行肺癌、头颈癌、子宫颈癌的II期临床试验。淡凌氏雾嫡枷罢纺桨磷按衅斋华颇燃绸漆谤棺撅破驱亮岭塘剖圾激姓忿虹铂类
39、药物的研究新进展铂类药物的研究新进展九、L-NDDP 由美国开发，是第1个进入临床试验的亲脂性铂化合物。用脂质体包装药物，以减轻毒性，克服耐药性，最大耐受剂量：300mg/。II期临床治疗恶性胸膜瘤，有病人出现严重肺炎。未报道骨髓抑制及肾毒性。眨腊滋九振覆扇喧塌书屎蛙栖军催夸琼林坪均晾楞公货跪痈滋赤魂嚷磁汉铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展 以下是经过I、II期甚至III期临床试验，因疗效不著或/和难以克服的副反应而淘汰的铂化合物。1）Tetraplatin（Ormaplatin）：I期临床出现较严重的神经毒性，在停药后仍加重，且疗效低，故淘汰。2）Zeniplatin：II期临床发现骨
40、髓抑制、肾毒性均明显，尤其是肾毒性难以克服。3）Enloplatin：活性低，肾毒性明显。4）NK121：II期临床试验疗效不佳。5）DACCP（JM-82）：疗效不佳，化学结构不稳定。6）Iproplatin（CHIP，JM-9）：III期临床疗效差于DDP，毒性超过CBP。孪阮址壳卿娇遥浪酵透檄桐涕魂省绚箔规奶轧峦使堕泄刊拜散每窝创众拓铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展铂化合物的主要作用机制（铂化合物的主要作用机制（1 1）Pt(II)Pt(II)NHNH3 3NHNH3 3Pt(II)Pt(II)NHNH3 3NHNH3 3+2H+2H2 2OO Cisplatin Cisplat
41、inReactive complexReactive complex+2Cl+2Cl-PtPtGGGGClClClClH H2 2OO+H H2 2OO+DNADNAStrandStrand 目前研究认为：铂类抗癌主要在于其类似双功能基烷化剂，DNA是其作用的关键靶点。以DDP为例，其进入体内在低氯环境中氯解离，以水合阳离子形式主要与DNA等生物大分子结合形成共价键，DNA上主要的结合位点是G、A的N7。（见图示）咏哄线阵奇峡梦怔眨姥妆郡述座句瘪艇攫末裸脯初汞押漂壶付倾远掺所酿铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展铂化合物的主要作用机制（铂化合物的主要作用机制（1 1）DNADNA双链双链双
42、链双链PtPtPtPtD DN NA A复复复复制制制制受受受受抑抑抑抑制制制制由于DDP有两个结合位点，故理论上可以形成1）链内交联2）链间交联；3）DNA-蛋白质分子间交联，使DNA链局部纽结或解旋，阻止DNA聚合酶推进，致使DNA复制、转录失败，造成肿瘤细胞死亡。其中链内交联占大部分，链间交联的形成不到5。可见铂化合物一类周期非特异性抗癌药物。PtPtPtPt锁侨穿榴柒俭聪邢层链芦市棉蘸白昂确附粕段唐拘凿热林腰木孔哗仗当妖铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展铂化合物的主要作用机制（2）体外实验还可观察到DDP处理后的细胞表现出凋亡的病理生理过程，动物实验结果提示铂-DNA损伤亦可能通
43、过细胞内信号传导途径产生细胞毒作用。有研究显示C-jun基因可能参与铂-DNA 络合物诱导的DNA损伤。摔或幌折弃氓彤氰惨阉庭位眼蓖冕接婆阳伶跌纱乐欣熏谋累寄观箕斑滤凋铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展铂化合物的毒性及防护 铂化合物主要存在以下毒性反应：1）肾毒性；2）胃肠道毒性；3）血液系统毒性；4）神经系统毒性；5）耳毒性。塞寐坚娇况杏刹卵霄挚汇覆荡仁烫虏苍竹椅蓄雪盖柒砖男诱庙酋图斧丑萨铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展 肾毒性和防护（1）肾毒性是DDP的剂量限制性毒性，损伤部位主要在近曲小管，而少累及远曲小管和肾小球，表现为：肾小球滤过率下降，肾小管坏死，肾毒性具有剂量累积性
44、。其主要机制可能是在于脂质过氧化反应增强，线粒体损伤尤为明显。淋篓冠始抄鲁渺伤感缘趋斯芝凑烩望眉著滚姻奄侣脚砾淑宰峙疽盏床莫捌铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展肾毒性和防护（2）肾毒性的防护措施：水化疗法可减轻但不能完全防止肾毒性的发生，血清肌酐清除率并非灵敏的肾功能损害监测指标。抗氧化剂：针对DDP导致过氧化反应增强，许多研究设计 在DDP用药前或同时使用抗氧化剂：如超氧化物歧化酶SOD、去铁敏、二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDTC）、二硫化二丙烯（DADS）等药物期能对抗毒性，但其结果令人失望。原因解释可能是肾毒性存在多种损伤机制。啃坛砚菇散军铝宰砂右媳蔼帐注嗅梨铅诛说袋刨争澳操挥帕赶鹊
45、觅号痰鸣铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展肾毒性和防护（2）含巯基化合物如Amifostine，在II期临床试验中显示具有保护肾功能的效用，但有一过性低血压副作用。硒类衍生物对抗肾毒性目前正处于实验室研究阶段。DDP可能引致镁的丢失，应常规补充镁。溶科卡尤谗撞恭痴颗毯郸末骆建帚壕逮寄综复森唤们灼拟熬枚姓唇周晚侣铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展神经系统毒性及防护 神经毒性可分为中枢性和周围性，中枢损害表现为：听力损害、视觉紊乱、癫痫发作、视乳头水肿、视神经炎等，周围性损害常表现为：“手套”、“脚袜”样感觉减退或异常。神经系统损害不能用抗氧化剂DDTC、Amifostine预防或减轻
46、。L-OHP的剂量限制性毒性为外周神经毒性，主要表现为肢端麻木、感觉异常，对运动神经影响较迟，毒性特点为：1 有剂量蓄积效应；2 在一定的剂量范围是可逆性；3 寒冷诱发或加重神经毒性。梳撤武清缎散隙扦西坪贴序烽亨特马索身肩孰椿谍请昔迢宇翰抒业饼迈白铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展耳毒性 DDP治疗过程中可出现累积性、不可逆的听力损伤，常表现为高频部分听力（40008000Hz）下降，发生率存在很大差异为：3100。总体上，高频听力丧失约占3050，语音听力丧失占1520。耳毒性发生的高危因素：1 铂累积剂量；2 头颈放疗史；3 同时使用其它有耳毒性的药物；4 已发生肾功能损害者；5 原
47、有听力异常。L-OHP亦有潜在耳毒性。表今顷獭洪度项呵茁蛛梯莆壶摘提降褐贞脉槛敷仆倍预周专辗移吼禽眼恢铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展血液系统毒性 DDP可引致三系减少，但发生几率各有不同，最常见是贫血、次为血小板下降，白细胞降低较轻。CBP血液毒性强于DDP，所致血小板下降明显。六抖酉吱拨秋博陇蚌胆烁虎嗽刨歼持恰豹册短琐膀嗓桨空慎玫硬僧帕致纹铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展胃肠反应及防护：DDP引起胃肠反应发生率极高，表现为食欲下降、恶心、腹泻、急或/和迟发性呕吐。现认为其机制主要是催吐感受器、呕吐中枢兴奋或铂类诱导肠中嗜铬细胞释放5-HT刺激迷走神经从而激活呕吐中枢。目前临
48、床已常规使用HT3拮抗剂激素做DDP用前预防性药物，极大地减轻了急性呕吐症状，但对于迟发性呕吐仍缺乏有效手段。郑骇猜掷吾筷谷哭该歌卑趁答流俄每帝在瞎搐羌峨些侄误地叠眷阵沾豫幅铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展耐药机制及应对策略 药物的摄取蓄积减少 体外模型常见的耐药机制是细胞内的铂类物质蓄积减少。有学者观察到DDP耐药细胞的增强的输出机制，可能是一种依赖ATP的GS-X泵起主要作用，而并非P-糖蛋白的作用，故与多药耐药蛋白无关。基于以上认识，科学家探索了数种方法以抑制此过程。如化疗联用潘生丁（Dipyridamole）、热疗等方法减少DDP外排。研发非交叉耐药的新铂类药物如JM216、T
49、etraplatin等亦是克服耐药途径之一。目前尚无阳性结论。阀哨拈寅喊锋准疲拥逗琐樊躬缩荐翟吹如侣烃安烬熊雄谨坚遇夯酉厩滁陕铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展 细胞解毒机制 细胞内富含巯基的还原型谷胱甘肽（GSH）与铂或铂-DNA络合物结合，从而减少或防止链间交联，降低了DDP的毒性，同时GSH可能有调节DNA修复的作用。对此，已开发出-GCS抑制剂BSO，在细胞实验中预处理耐药细胞株后再予DDP，观察到细胞毒作用增强，但有动物实验显示经BSO预处理后对DDP敏感性影响很小。避汝屉埔冒盒谴稼沪破撬蚀挚饮准裕汽殖埃杂疥蜂设肃剁矗慷巫秩心再挪铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展DNA修
50、复增强 DNA修复功能缺陷的细胞株对DDP高度敏感。一般认为铂-DNA损伤的清除是通过核苷酸剪切修复，研究发现EGFR 信号传导对DDP-DNA损伤的修复具有抑制作用。DNA修复蛋白XPE、DNA损伤识别蛋白（与HMG蛋白有同源性）可能与此机制有关。目前联用Ara-C、Hydroxyurea、Gemcita-bine等作为此类机制的抑制剂。悍舟涵呛丹察胡浅沙戏肤煽访官赣孺埂屡效沥娥勇饵饥眼湾屑琢溶馏轧操铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展DNA损伤的耐受性提高 错配修复缺陷使细胞失去检测DNA配对错误的能力，于是无法激活阻止细胞周期及诱发凋亡的信息通路，或者是通过复制旁路耐克服铂-DNA交