造血干细胞移植术 .ppt

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1、自体造血干细胞移植术（Autologous Stem Cell Transplantation）北京大学深圳医院血液科造血干细胞造血干细胞l特性特性：自我复制：自我复制 进一步分化进一步分化l来源来源：骨髓：骨髓 外周血外周血 脐带血脐带血造血干细胞移植的临床种类造血干细胞移植的临床种类ASCT与与Allo-SCT的比较的比较 ASCTAllo-SCT自身干细胞来源自身干细胞来源正常供者正常供者无供者限制无供者限制复发率低复发率低移植年龄放宽（移植年龄放宽（70Y）长期无病生存率高长期无病生存率高移植相关死亡率低移植相关死亡率低适应症广泛适应症广泛无无GVHD治愈的唯一方法治愈的唯一方法移植并

2、发症少移植并发症少无须体外净化无须体外净化移植后生活质量好移植后生活质量好复发率高复发率高供者来源受限供者来源受限无无GVL作用作用发生发生GVHD，并发症多见并发症多见需冷冻保存干细胞需冷冻保存干细胞移植相关死亡率高移植相关死亡率高可能需体外净化可能需体外净化患者年龄受限患者年龄受限 白血病细胞与治疗的关系白血病细胞与治疗的关系40代=1012=1000g30代=109=1g 20代=106=1mg 10代=103=1ug 1=0.001ug完全缓解治愈化学治疗药物（化疗）对白血病细胞呈对数杀伤关系化学治疗药物（化疗）对白血病细胞呈对数杀伤关系急性白血病急性白血病CR后治疗方法的疗效比较后治

3、疗方法的疗效比较复复发发率率自体造血干细胞移植（自体造血干细胞移植（ASCT）lASCT（Autologoushematopoieticstemcelltransplantation）是经过大剂量化疗是经过大剂量化疗/放疗预处理后将预先保存的自身造血干放疗预处理后将预先保存的自身造血干细胞（骨髓和细胞（骨髓和/或外周血造血干细胞）移或外周血造血干细胞）移植到受者体内，使其重建造血和免疫，植到受者体内，使其重建造血和免疫，以达到治疗目的的一种治疗方法。以达到治疗目的的一种治疗方法。No.of Patients receiving 1st HSCT from 1990 to 1999 (EBMT)

4、AGratwohlBMT2001；27，899-916ASCT适应症（一）适应症（一）l急性白血病（急性白血病（CR）急急性淋巴细胞白血病性淋巴细胞白血病 急急性非淋巴细胞白血病性非淋巴细胞白血病l恶性淋巴瘤（恶性淋巴瘤（CR/PR）霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤l多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤ASCT适应症（二）适应症（二）l恶性实体瘤（对放恶性实体瘤（对放/化疗敏感）化疗敏感）乳腺癌乳腺癌 小细胞肺癌小细胞肺癌 神经母细胞瘤神经母细胞瘤l自身免疫性疾病自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 多多发性硬化症发性硬化症/系统性硬化症系统性硬

5、化症ASCT发展趋势发展趋势lAPBSCT与与ABMT比较占绝对优势比较占绝对优势（95%）l实体性肿瘤比例高实体性肿瘤比例高l患者年龄限制进一步放宽（患者年龄限制进一步放宽（70岁）岁）l移植相关死亡率低移植相关死亡率低5109/L BPC50109/L CD34+细胞细胞1%l采集用血细胞分离机采集用血细胞分离机 COBE Spectra Baxter CS 3000APBSC的采集（二）的采集（二）l采集细胞数（移植阈）采集细胞数（移植阈）MNC 68108/Kg CD34+2106/Kg CFU-GM 1105/Kg 体外净化技术体外净化技术l 物物理理学学方方法法：微微波波加加热热（

6、42-43）、光光敏敏剂剂步步化化青青（MC-540）l药药物物学学方方法法：选选择择药药物物：血血液液学学毒毒性性小小、易易灭灭活活、对对肿肿瘤瘤及及正正常常造造血血干干细细胞胞杀杀伤伤存存在在较较大大差差异异。代代表表性性药药物：物：4-羟环磷酰胺（羟环磷酰胺（4-HC）l免免疫疫学学方方法法：将将肿肿瘤瘤细细胞胞特特异异性性单单抗抗选选择择性性结结合合在在肿肿瘤瘤细细胞胞上上，再再通通过过适适当当方方法法清清除除肿肿瘤瘤细细胞胞。方方法法：补补体体依依赖赖的的细细胞胞毒毒法法、免免疫疫毒毒素素依依赖赖的的细细胞胞毒毒法法、免免疫疫物理法等。物理法等。lCD34细细胞胞阳阳性性选选择择：亲

7、亲和和柱柱层层析析法法、免免疫疫磁磁珠珠法法。Clini-MACSAPBSC的冷冻保存的冷冻保存l冷冻保存液冷冻保存液 二二甲基亚砜（甲基亚砜（DMSO）羟羟乙基淀粉（乙基淀粉（HES）TC199/1640培养液培养液l冷冻方法冷冻方法 程序化控制降温术程序化控制降温术 非程序化控制降温术非程序化控制降温术（-80 C冰箱）冰箱）APBSCT的预处理的预处理l预处理目的预处理目的 最大限度的杀伤体内残存的肿瘤细胞最大限度的杀伤体内残存的肿瘤细胞l预处理方案预处理方案 （1）超大剂量化疗方案）超大剂量化疗方案 （2）化疗）化疗+全身放疗方案全身放疗方案ABMT/APBSCT抗癌药物的最大剂量抗癌

8、药物的最大剂量(J of Clini and Exp Med.Vol.176:607-613.1996)抗癌药物抗癌药物 标准量（标准量（mg/m2）耐受量耐受量 比率比率 限制因素限制因素 l噻替哌 30 1125 17.5 粘膜、神经l环磷酰胺 500 7500 15.0 心脏l卡铂 400 2000 5.0 肝、肾l足叶乙甙 300 2400 8.0 粘膜、肝脏l卡氮芥 200 1200 6.0 肺、肝脏l米托蒽醌 15 75 5.0 粘膜l表阿霉素 60 210 3.5 粘膜l紫杉醇 75 825 5.0 肺、肾常用预处理方案常用预处理方案l含含TBI方方案案：经经典典方方案案TBI+

9、CY，TBI具具有有较较强强的的周周期期非非特特异异性性抗抗肿肿瘤瘤效效应应和和免免疫疫抑抑制制效效能能，CY为为化化疗疗药药物物，亦亦具具有有强强大大的的免免疫疫抑抑制制作作用用，且且非非血血液液学学毒毒性性较小。较小。TBI可分次应用（可分次应用（FTBI）l不不含含TBI方方案案：BU/CY方方案案，以以细细胞胞周周期期非非特特异异性性化化疗疗药药物物为为主主。其其它它包包括括：MAC、BEAM、HD-Mel、CBV等等。APBSC的回输的回输l回输方法：回输方法：3842C水浴箱内迅速复温（水浴箱内迅速复温（1分钟），分钟），15分分钟内输注完毕（钟内输注完毕（60-70ml/袋）袋）

10、。l回输过程中常见副作用：回输过程中常见副作用：恶心、呕吐恶心、呕吐 血红蛋白尿血红蛋白尿 呼吸及心率加快呼吸及心率加快 头痛头痛移植后的支持治疗移植后的支持治疗l无无菌菌层层流流病病房房：100级级（0.5um以以上上微微粒粒100个个/M2.min）l成分血制品输注成分血制品输注：15-25Gy射线照射射线照射 l胃胃肠肠外外营营养养：糖糖、脂脂肪肪、氨氨基基酸酸、微微量量元元素素、维生素维生素l应用抗生素应用抗生素：抗细菌及抗霉菌药物抗细菌及抗霉菌药物l造血生长因子造血生长因子：G-CSF、GM-CSF层流病房平面图示例层流病房平面图示例 百级层流一室百级层流二室百级层流三室万级医办室万

11、级缓冲一室万级缓冲二室一更室十万级医护卫生间干细胞分离室污物处理室千级缓冲三室 万级药浴室千级物品室待消毒物品打包室 医护人员通道家属探视通道缓冲楼道 十万级 患者家属探视通道APBSCT的并发症的并发症l近期并发症近期并发症 贫血、出血倾向贫血、出血倾向 感染感染（细菌、霉菌、病毒）（细菌、霉菌、病毒）出血性膀胱炎出血性膀胱炎 肝静脉闭塞症肝静脉闭塞症 l远期并发症远期并发症 白质性脑病白质性脑病 疾病复发疾病复发 移植后的相关治疗移植后的相关治疗l移移植植后后的的治治疗疗：IL-1、IL-2、IL-12、IFN、TNF等细胞因子具有免疫调节和抗肿瘤作用。等细胞因子具有免疫调节和抗肿瘤作用。

12、lIL-2：激激活活细细胞胞毒毒T细细胞胞（CTL）、自自然然杀杀伤伤细细胞胞（NK）、淋淋巴巴因因子子激激活活的的杀杀伤伤细细胞胞（LAK）。并并诱诱导导效效应应细细胞胞产产生生干干扰扰素素，有有强强大的抗肿瘤效应。大的抗肿瘤效应。l体体外外激激活活的的细细胞胞治治疗疗：LAK细细胞胞、激激活活的的造造血血干细胞、干细胞、DC（致敏的树突状细胞）致敏的树突状细胞）造血干细胞移植治疗成人白血病的疗效造血干细胞移植治疗成人白血病的疗效IBMTR1998年公布HLAHLA相合的兄弟姐妹为供者的相合的兄弟姐妹为供者的AlloAllo-BMT-BMT3 3年总体生存率（年总体生存率（3 3aOSaOS

13、）：lALL:CR1 ALL:CR1 563%,563%,CR2 CR2 443%443%。lAML:CR1 AML:CR1 632%,632%,CR2 CR2 444%444%。lCML:CP1a CML:CP1a 672%,1672%,1a a 593%593%。HLAHLA完全相合的无关供者的完全相合的无关供者的AlloAllo-BMT-BMT 3 3aOSaOS ：lALL:CR1 ALL:CR1 468%,468%,CR2CR2 367%367%。lAML:CR1AML:CR1 508%,508%,CR2 CR2 368%368%。lCML:CP1a CML:CP1a 517%,15

14、17%,1a a 404%404%。ASCT ASCT 3 3aOSaOS ：lALL:CR1 ALL:CR1 4710%,4710%,CR2 CR2 357%357%。lAML:CR1AML:CR1 573%,573%,CR2 CR2 405%405%。白血病杂志.2000.3:132ASCT治疗治疗ALL30例疗效分析例疗效分析l一般资料一般资料：1987-1997年，男15例，女15例，中位年龄22.5（9-48）岁。其中CR124例，CR26例。CR至ASCT中位时间197（85-295）d。l预处理预处理：含含TBI方案方案26例例（TBI10Gy+CTX120mg/Kg或+Mel1

15、40-160mg/m2+Ara-C4g/m2+Vm26 0.6-1.0）不含不含TBI方案方案：CTX120mg/Kg+Mel140mg/m2+Ara-C24g/m2l疗效疗效：ASCT后复发10例，中位复发时间为移植后118（18-685）天。CR1期24例3-8年DFS为67.710.3%。CR2期6例中5例复发。中科院血研所血液病医院中科院血研所血液病医院中华血液学杂志中华血液学杂志2000；2，74-76ASCT治疗转移性高危乳腺癌的前瞻性研究（一）治疗转移性高危乳腺癌的前瞻性研究（一）l本项研究设计于本项研究设计于1991年，结束于年，结束于1998年，共年，共884例例患者入选。患

16、者入选。l患者入组标准：患者入组标准：1、II或或IIIA期期BC。2、术后术后8周内。周内。3、大于、大于10个淋巴结转移。个淋巴结转移。4、无其它转移证据。、无其它转移证据。5、器官功能正常器官功能正常l患者其它资料：患者其它资料：中位年龄中位年龄44（22-66）岁，中位转移）岁，中位转移淋巴结数淋巴结数14（10-55）个，中位随访时间）个，中位随访时间3.6年年l治疗方案：（治疗方案：（1）4疗程疗程CAF（CTX600mg/m2，d1；ADM60mg/m2，d1；5-Fu 600mg/m2，d1，8）然后随机分入然后随机分入ASCT组和中大剂量化疗组组和中大剂量化疗组DrPater

17、sCALGB/SWOG/NCIC协作组协作组第三十五届美国临床肿瘤学会年会第三十五届美国临床肿瘤学会年会1999，5ASCT治疗转移性高危乳腺癌的前瞻性研究（二治疗转移性高危乳腺癌的前瞻性研究（二）l（2）ASCT组预处理方案：组预处理方案：CTX 5625mg/m2；DDP165mg/m2；BCNU600mg/m2 中剂量化疗组：中剂量化疗组：CTX900mg/m2；DDP90mg/m2；BCNU90mg/m2l（3）上述治疗）上述治疗6周后接受放疗，周后接受放疗，ER（+）者接受三苯者接受三苯氧胺氧胺20mg/dl结果：结果：复发率复发率 ASCT组：组：21.6%，化疗组：，化疗组：32

18、.2%。ASCT组组TRM为为7.4%。5年总体生存率为年总体生存率为ASCT组组68%：化疗组：化疗组71%l结论：总体预后好于任何既往观察结果；结论：总体预后好于任何既往观察结果；ASCT组复组复发率低，死亡率高；非移植组结果好于前瞻性预测。发率低，死亡率高；非移植组结果好于前瞻性预测。DrPatersCALGB/SWOG/NCIC协作组协作组第三十五届美国临床肿瘤学会年会第三十五届美国临床肿瘤学会年会1999，5高危乳腺癌患者高危乳腺癌患者ASCT的效果分析的效果分析 研究组研究组 病例数病例数 对照组对照组 ASCT组组 无病生存率无病生存率 总生存率总生存率 对照对照 ASCT 对照

19、对照 ASCTCALGB 884 CAF4 CAF4 42个月 （中）中）CPB（大）CPB 68%78%80%78%Scandi 525 FEC9 FEC3 36个月 调整剂量调整剂量 CTCb 75%65%82%79%S African 154 CAF6 CNV2 27周 29%73%N.A N.A 第三十五届美国临床肿瘤学会年会第三十五届美国临床肿瘤学会年会1999，5HSCT治疗小细胞肺癌（治疗小细胞肺癌（EBMT资料）资料）l欧洲欧洲15个移植单位参加，其方案设计目的：检验标准个移植单位参加，其方案设计目的：检验标准ICE方案方案3倍剂量化疗的可行性倍剂量化疗的可行性l患者资料：患者

20、资料：69例（例（M 58，F11），），平均年龄平均年龄53岁岁（3565岁），岁），30例病变局限，例病变局限，39例有例有15处转移处转移l治疗方案：治疗方案：Ifo 10g/m2，CAP1200mg/m2，Vp-16 1200mg/m2（共共4天）。天）。28天重复，共天重复，共3疗程疗程l结果：结果：总体反应率总体反应率85%，其中完全缓解，其中完全缓解49%，部分缓，部分缓解解36%。病变局限者生存率高（。病变局限者生存率高（p=0.0004）l副作用：呕吐副作用：呕吐0.21、腹泻、腹泻0.14、感染、感染0.13、黏膜炎、黏膜炎0.10，未发现累积血液系统毒性。，未发现累积血液

21、系统毒性。第三十四届美国临床肿瘤学会年会第三十四届美国临床肿瘤学会年会1998，5ASCT治疗多发性骨髓瘤（治疗多发性骨髓瘤（MM）l欧美欧美8个移植中心个移植中心839例患者，例患者，571例接受例接受ASCT，268例接受例接受Allo-SCTl结果：结果：ASCT组组CR率为率为42%，TRM为为5%，中位中位EFS为为30个月。个月。Allo-SCT组组CR 率率35%，TRM达达40%，3年年EFS为为35%l结论：结论：ASCT治疗治疗MM优于优于Allo-SCTHSCT For Severe Autoimmuno Diease（SAID）l欧洲欧洲27个国家个国家71个移植中心资

22、料（截止个移植中心资料（截止2000/9），），中位随访时间中位随访时间12个月（个月（355）SAID：310例例lASCT：305例例 Allo-SCT：5例例l疾病类型：疾病类型：多发性硬化多发性硬化95例，硬皮病例，硬皮病66例，类风湿性例，类风湿性关节炎关节炎41例，幼年性类风湿例，幼年性类风湿35例，系统性红斑狼疮例，系统性红斑狼疮23例，多发性肌炎例，多发性肌炎5例等例等l移植总体相关死亡率（移植总体相关死亡率（TRM）9%疾病间差异（疾病间差异（Ssc17%，RA6%）TRM逐年下降（逐年下降（1998年前年前12%，2000年年4%）l结果：约结果：约2/3的患者在的患者在HSCT后疾病稳定或病情改善。后疾病稳定或病情改善。已建立前瞻性随机化方案及国际标准性疗效检测方法。已建立前瞻性随机化方案及国际标准性疗效检测方法。FromEBMTandEULARThank You!2002-4-23