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1、肿瘤的化学治疗肿瘤的化学治疗中山医科大学肿瘤医院中山医科大学肿瘤医院内科内科徐瑞华徐瑞华化疗概述概念化疗概述概念b肿瘤化学治疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，肿瘤化学治疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身的治疗手段。与适于局限性肿是一种全身的治疗手段。与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射学有着本质的不同，瘤的肿瘤外科学和放射学有着本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一。是肿瘤综合治疗重要手段之一。化疗概述发展里程化疗概述发展里程b肿瘤化疗起于肿瘤化疗起于40年代：氮芥应用为开端年代：氮芥应用为开端b叶酸拮抗剂及更多抗癌药物的研究开发叶酸拮抗剂及更多抗癌药物的研究开发b儿童白血病的暂时缓解儿童白血病的
2、暂时缓解bALL,NHL和绒癌的治愈和绒癌的治愈b实体瘤疗效的确立实体瘤疗效的确立b辅助化疗概念的形成辅助化疗概念的形成b综合治疗的概念在临床上广泛实践综合治疗的概念在临床上广泛实践化疗概述发展现状化疗概述发展现状b不断更新抗肿瘤药物的药代动力学和药不断更新抗肿瘤药物的药代动力学和药效学知识，在减少药物毒性，提高疗效效学知识，在减少药物毒性，提高疗效取得极大进步取得极大进步b发现作用机制完全不同的新药：生物反发现作用机制完全不同的新药：生物反应调节剂，肿瘤成熟诱导分化剂，肿瘤应调节剂，肿瘤成熟诱导分化剂，肿瘤血管生成抑制因子，血管生成抑制因子，G-CSF等等b肿瘤生物学特性的进一步认识，综合治
3、肿瘤生物学特性的进一步认识，综合治疗模式的进一步应用疗模式的进一步应用化疗概述适应证化疗概述适应证 b全身性疾病白血病、淋巴瘤、部分儿童全身性疾病白血病、淋巴瘤、部分儿童恶性肿瘤的主要治疗手段恶性肿瘤的主要治疗手段b已有转移播散的晚期病人的姑息治疗已有转移播散的晚期病人的姑息治疗b清除亚临床微小转移病灶辅助治疗清除亚临床微小转移病灶辅助治疗化疗概述疗效现状化疗概述疗效现状 b 单用化疗可能治愈的肿瘤：单用化疗可能治愈的肿瘤：ALL,Burkitts 淋巴瘤淋巴瘤,HD,生殖细胞肿瘤等。生殖细胞肿瘤等。b辅助化疗能提高生存，减少手术和放射辅助化疗能提高生存，减少手术和放射范围：乳癌，成骨肉瘤，胃
4、肠癌等范围：乳癌，成骨肉瘤，胃肠癌等b化疗有效但不能治愈：膀胱癌，宫颈癌化疗有效但不能治愈：膀胱癌，宫颈癌等等b晚期阶段化疗效果很差的肿瘤：肾癌，晚期阶段化疗效果很差的肿瘤：肾癌，胰腺癌，恶黑等胰腺癌，恶黑等肿瘤化疗的基本概念及理论肿瘤化疗的基本概念及理论b肿瘤生物学概念肿瘤生物学概念b抗肿瘤药物的分类和作用机理抗肿瘤药物的分类和作用机理b肿瘤化学治疗的临床目的肿瘤化学治疗的临床目的b抗肿瘤药物的不良反应抗肿瘤药物的不良反应肿瘤生物学概念肿瘤生物学概念细胞周期动细胞周期动力学力学b细胞周期：细胞分裂的全细胞周期：细胞分裂的全过程过程,常规分为常规分为4个期个期bMG1 S G2，G0b不同肿瘤
5、的细胞周期时间不同不同肿瘤的细胞周期时间不同细胞增殖周期细胞增殖周期bb G1 DNAG1 DNA合成前期合成前期bb S DNAS DNA合成期合成期bb M G2 DNAG2 DNA合成后期合成后期bb G2 M M 有丝分裂期有丝分裂期bb G1 G0 bb G0 G0 静止期静止期bb bb S 肿瘤生物学概念肿瘤生物学概念组织生长动组织生长动力学力学b肿瘤的生长不是完全自主的，也不是持肿瘤的生长不是完全自主的，也不是持续不变的，它随肿瘤的体积大小变化并续不变的，它随肿瘤的体积大小变化并与血供和肿瘤细胞脱失有关，因而无论与血供和肿瘤细胞脱失有关，因而无论在空间和时间上都不是均一的。在空
6、间和时间上都不是均一的。肿瘤生物学概念肿瘤生物学概念组织生长动组织生长动力学力学b增殖比率：肿瘤中处于细胞增殖周期中增殖比率：肿瘤中处于细胞增殖周期中的细胞占所有肿瘤细胞的百分数的细胞占所有肿瘤细胞的百分数b增殖比率越高，化疗越敏感增殖比率越高，化疗越敏感b有效的治疗减少增殖部分细胞，有效的治疗减少增殖部分细胞，G0期细期细胞重新进入增殖部分胞重新进入增殖部分 肿瘤生物学概念肿瘤生物学概念组织生长动组织生长动力学力学b倍增时间：肿瘤增大一倍所需要的倍增时间：肿瘤增大一倍所需要的时间（时间（Gompertzian曲线）曲线）b肿瘤倍增时间随肿瘤的增长而延长肿瘤倍增时间随肿瘤的增长而延长b治疗开始
7、时，倍增时间越短，首次治疗开始时，倍增时间越短，首次化疗效果越好化疗效果越好肿瘤生物学概念肿瘤生物学概念组织生长动组织生长动力学力学b 非增殖群非增殖群 增殖群增殖群非克隆形成部分非克隆形成部分 生长部分生长部分克隆形成部分克隆形成部分(G0)肿瘤生物学概念肿瘤生物学概念肿瘤细胞的肿瘤细胞的脱失脱失b血供不足、子代细胞遗传变异、肿瘤表血供不足、子代细胞遗传变异、肿瘤表面细胞脱落面细胞脱落肿瘤细胞脱失肿瘤细胞脱失b与正常组织不同，肿瘤生长都大于脱失，与正常组织不同，肿瘤生长都大于脱失，结果是肿瘤进展结果是肿瘤进展b不同的肿瘤之间，脱失的大小不一样。不同的肿瘤之间，脱失的大小不一样。脱失大，进展慢
8、，脱失小，进展快脱失大，进展慢，脱失小，进展快肿瘤生物学概念肿瘤生物学概念肿瘤细胞杀肿瘤细胞杀伤与剂量的关系伤与剂量的关系b多数常用化疗药物剂量与肿瘤细胞的杀多数常用化疗药物剂量与肿瘤细胞的杀伤呈线性关系伤呈线性关系b每次只能杀伤一定比例而不是一定数量每次只能杀伤一定比例而不是一定数量的肿瘤细胞，所以需要多程治疗才能杀的肿瘤细胞，所以需要多程治疗才能杀灭肿瘤灭肿瘤(一级动力学一级动力学b剂量上小的改变可能导致生存上的大的剂量上小的改变可能导致生存上的大的后果后果b临床上的完全缓解不等于治愈临床上的完全缓解不等于治愈肿瘤细胞负荷肿瘤细胞负荷肿瘤生物学概念肿瘤生物学概念肿瘤细胞的肿瘤细胞的耐药机制
9、耐药机制b肿瘤细胞位于多数药物达不到的中枢或肿瘤细胞位于多数药物达不到的中枢或睾丸睾丸b假抗药现象：吸收不全、代谢或排泄过假抗药现象：吸收不全、代谢或排泄过快、活性转化不能快、活性转化不能b肿瘤细胞遗传和生化方面的改变：自发肿瘤细胞遗传和生化方面的改变：自发变异变异b肿瘤细胞的多药耐药现象：细胞表面肿瘤细胞的多药耐药现象：细胞表面P-170糖蛋白表达糖蛋白表达b肿瘤细胞的异质性肿瘤细胞的异质性肿瘤生物学概念肿瘤生物学概念微小病灶化微小病灶化疗的理论根据疗的理论根据b肿瘤越小越易被化疗治愈肿瘤越小越易被化疗治愈b药物更容易进入微小病灶的细胞内药物更容易进入微小病灶的细胞内b细胞增殖比例高，对化疗
10、更敏感细胞增殖比例高，对化疗更敏感b宿主免疫抑制轻宿主免疫抑制轻b正常细胞对药物毒性耐受更好正常细胞对药物毒性耐受更好b有可能降低耐药变异的数量有可能降低耐药变异的数量抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类b烷化剂烷化剂b抗代谢类抗代谢类b抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素b植物碱类植物碱类b杂类杂类b激素类激素类抗肿瘤药物的作用机制抗肿瘤药物的作用机制化疗药物与细胞周期动力学关系化疗药物与细胞周期动力学关系抗肿瘤药物抗肿瘤药物烷化剂烷化剂b氮芥类：环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁氮芥类：环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美发兰）发兰）b亚硝脲类：亚硝脲类：
11、CCNU，BCNU，Me-CCNUb烷基烷基磺酸钠；马利兰磺酸钠；马利兰b三嗪类：氮烯咪胺三嗪类：氮烯咪胺b乙烯亚胺类：噻替派乙烯亚胺类：噻替派抗肿瘤药物抗肿瘤药物烷化剂烷化剂b具有或通过有活性的反应基团与核酸、具有或通过有活性的反应基团与核酸、蛋白质和小分子中富电子基团形成共价蛋白质和小分子中富电子基团形成共价键，引起单股或双股键，引起单股或双股DNA断裂，断裂，影响影响DNA的转录和修复，细胞死亡，基因突的转录和修复，细胞死亡，基因突变或致癌。变或致癌。抗肿瘤药物抗肿瘤药物烷化剂烷化剂b烷化剂作用于已经形成的核酸，对增殖烷化剂作用于已经形成的核酸，对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性，对生长和
12、非增殖细胞都有很强的毒性，对生长缓慢的肿瘤具有重要作用，量效曲线陡缓慢的肿瘤具有重要作用，量效曲线陡峻，适宜大剂量加骨髓解救方案。峻，适宜大剂量加骨髓解救方案。b引起深而长的造血系统毒性是其特点。引起深而长的造血系统毒性是其特点。还可引起无月经，无精症和不育症，甚还可引起无月经，无精症和不育症，甚至致癌。至致癌。抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗代谢类抗代谢类b 叶酸拮抗剂：甲氨碟呤叶酸拮抗剂：甲氨碟呤b嘧啶类：嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福禄，氟铁龙嘧福禄，氟铁龙b胞苷类：阿糖胞苷，健择胞苷类：阿糖胞苷，健择b嘌呤类：嘌呤类：6-巯基嘌呤，巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤
13、抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗代谢类抗代谢类b和正常代谢物竞争合成过程中或调节部位的主和正常代谢物竞争合成过程中或调节部位的主要酶，取代要酶，取代DNA或或RNA合成所需的前体物质合成所需的前体物质b主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用很小，主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用很小，S期细胞作用最大。临床所给药物水平可以抑期细胞作用最大。临床所给药物水平可以抑制酶活性，剂量提高曲线变平。制酶活性，剂量提高曲线变平。b对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻，致癌作用对干细胞无作用，骨髓抑制短而轻，致癌作用轻。轻。抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素b蒽环类：柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，蒽环类：柔红霉素，
14、阿霉素，表阿霉素，吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红霉素霉素b蒽琨环嵌入蒽琨环嵌入DNA碱基中，碱基中，DNA单链或双单链或双链，产生自由基。对细胞周期都有作用，链，产生自由基。对细胞周期都有作用，最强是最强是S期和期和G2期。期。b静脉给药，与蛋白和组织结合，体内分静脉给药，与蛋白和组织结合，体内分布广泛，三室模型，终末半衰期布广泛，三室模型，终末半衰期24-48小小时，肝脏代谢，胆道排泄。时，肝脏代谢，胆道排泄。抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素b蒽环类的剂量限制性毒性是心脏毒性，蒽环类的剂量限制性毒性是心脏毒性，阿霉素累计剂量阿霉素累计剂量 达
15、到达到550/M2时，充血性时，充血性心力衰竭发生率心力衰竭发生率1-4%。过去纵隔放疗、。过去纵隔放疗、高血压、同时应用高血压、同时应用CTX可以增加此毒性。可以增加此毒性。b常用监测心毒方法是心血池扫描或心脏常用监测心毒方法是心血池扫描或心脏B超，观察左心室射血指数的变化。超，观察左心室射血指数的变化。b适应症；广谱抗肿瘤药物，柔红霉素，适应症；广谱抗肿瘤药物，柔红霉素，去甲氧柔红霉素用于白血病，其他用于去甲氧柔红霉素用于白血病，其他用于NHL、乳癌、乳癌、SCLC等。等。抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素b其它：更生霉素，博莱霉素，丝裂霉素其它：更生霉素，博莱霉素，丝裂霉素b博
16、莱霉素可以引起肺纤维化，累计剂量博莱霉素可以引起肺纤维化，累计剂量抗肿瘤药物抗肿瘤药物植物碱类植物碱类b长春花碱类：长春花碱，长春新碱，长长春花碱类：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺，失碳长春花碱春花碱酰胺，失碳长春花碱b与微管蛋白结合，使之不能结合，细胞与微管蛋白结合，使之不能结合，细胞分裂停止在中期。分裂停止在中期。b静脉注射，与蛋白结合，半衰期静脉注射，与蛋白结合，半衰期20-30小小时，经胆道排泄。时，经胆道排泄。b常见毒性是神经毒性和骨髓毒性，常见毒性是神经毒性和骨髓毒性，b适应症：适应症：ALL,睾丸肿瘤睾丸肿瘤,NSCLC等等抗肿瘤药物抗肿瘤药物植物碱类植物碱类b鬼臼类：鬼臼乙叉
17、甙，鬼臼噻吩甙鬼臼类：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙b通过干扰拓扑异构酶通过干扰拓扑异构酶II，使使DNA断裂，断裂，有丝分裂停止在中期有丝分裂停止在中期b多为静脉给药，口服吸收差异很大，多为静脉给药，口服吸收差异很大，40-50%由肾脏排出。由肾脏排出。b主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一过性低血压。一过性低血压。b适应症：广谱抗肿瘤药物，睾丸肿瘤，适应症：广谱抗肿瘤药物，睾丸肿瘤，SCLC，难治性难治性NHL抗肿瘤药物抗肿瘤药物植物碱类植物碱类b紫杉类：紫杉醇，紫杉特尔紫杉类：紫杉醇，紫杉特尔b紫杉类紫杉类 阻止微管蛋白解聚，干扰有丝分阻止微管蛋白解聚，干扰有丝
18、分裂。裂。b药物代谢药物代谢b副作用：骨髓抑制较轻，常见神经毒性，副作用：骨髓抑制较轻，常见神经毒性，助溶剂引起过敏，需要预防性处理助溶剂引起过敏，需要预防性处理b适应症：新型抗肿瘤药物，适应症：新型抗肿瘤药物，NSCLC，乳乳腺癌腺癌抗肿瘤药物抗肿瘤药物植物碱类植物碱类b喜树碱类：喜树碱类：CPT-11，Topotecanb拓扑异构酶拓扑异构酶I 抑制剂抑制剂DNA合成合成和复制和复制b药物代谢：细胞内活化，药物代谢：细胞内活化，99%经尿排泄，经尿排泄，药半衰期为药半衰期为30-75分钟分钟b副作用：副作用：CPT-11引起乙酰胆碱综合征，引起乙酰胆碱综合征，迟发性腹泻，恶心，呕吐迟发性腹
19、泻，恶心，呕吐b适应症：肠癌适应症：肠癌抗肿瘤药物抗肿瘤药物杂类杂类b铂类：顺铂，卡铂，乐铂，草酸铂铂类：顺铂，卡铂，乐铂，草酸铂b作用机制与烷化剂相同，顺铂带有双功作用机制与烷化剂相同，顺铂带有双功能活性基团，与能活性基团，与DNA交叉连接，干扰交叉连接，干扰DNA的的修复和转录。细胞周期非特异性修复和转录。细胞周期非特异性药物，药物，G1期作用最强。期作用最强。b静脉给药，也可以胸腹腔给药。与蛋白静脉给药，也可以胸腹腔给药。与蛋白结合，活性（游离性）药物清除很快，结合，活性（游离性）药物清除很快，由肾脏排除。利尿措施有利药物排泄。由肾脏排除。利尿措施有利药物排泄。抗肿瘤药物抗肿瘤药物植物碱
20、类植物碱类b铂类副作用：铂类副作用：PDD剂量限制性毒性为肾剂量限制性毒性为肾脏损伤，主要是肾小管损伤。大剂量使脏损伤，主要是肾小管损伤。大剂量使用时需要高渗盐水和利尿措施。还有耳用时需要高渗盐水和利尿措施。还有耳毒性和周围神经毒性；呕吐较重，但骨毒性和周围神经毒性；呕吐较重，但骨髓抑制较轻。髓抑制较轻。b适应症：常用广谱抗肿瘤药物，许多联适应症：常用广谱抗肿瘤药物，许多联合化疗方案的重要组成药物。合化疗方案的重要组成药物。抗肿瘤药物抗肿瘤药物激素类激素类b雌激素受体拮抗剂：雌激素受体拮抗剂：TAM，法乐通法乐通b芳香化酶抑制剂：兰特隆，瑞宁得，来芳香化酶抑制剂：兰特隆，瑞宁得，来曲唑曲唑b促
21、性腺激素释放激素同类物：戈舍瑞林，促性腺激素释放激素同类物：戈舍瑞林，亮丙瑞林亮丙瑞林b孕激素类：甲羟孕酮，甲地孕酮孕激素类：甲羟孕酮，甲地孕酮b雌激素类：雌激素雌激素类：雌激素抗肿瘤药物的不良反应和处理抗肿瘤药物的不良反应和处理b骨髓抑制骨髓抑制b消化道反应消化道反应 b心脏毒性心脏毒性b肝肾毒性肝肾毒性b神经毒性神经毒性b皮肤毛发皮肤毛发b第二癌第二癌b不育不育b生长发育障碍或迟缓生长发育障碍或迟缓不良反应骨髓抑制不良反应骨髓抑制b血血WBC的下降：感染，抗菌治疗，的下降：感染，抗菌治疗，G-CSF的应用的应用b血血RBC的下降：贫血，输注的下降：贫血，输注RBC，Epo的应的应用用b血小
22、板下降：出血，输注血小板血小板下降：出血，输注血小板不良反应消化道反应不良反应消化道反应b恶心、呕吐：恶心、呕吐：5HT3受体拮抗剂受体拮抗剂b口腔溃疡：漱口，抗菌治疗口腔溃疡：漱口，抗菌治疗b腹泻、腹痛：抗菌治疗、水电解质平衡腹泻、腹痛：抗菌治疗、水电解质平衡联合化疗的原则联合化疗的原则b药物的作用的机理不同药物的作用的机理不同b药物作用的周期、时相不同药物作用的周期、时相不同b药物的不良反应尽量不要叠加药物的不良反应尽量不要叠加b最重要的是要应用的联合化疗方案经过最重要的是要应用的联合化疗方案经过严格的临床试验证明其有效性严格的临床试验证明其有效性化学治疗目的化学治疗目的根治性化疗根治性化
23、疗b根治性化疗（根治性化疗（Curative Chemotherapy）b辅助性化疗（辅助性化疗（Adjuvant Chemotherapy）b新辅助化疗（新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy）b姑息性化疗（姑息性化疗（Palliative Chemotherapy）b研究性化疗（研究性化疗（Investigative Chemotherapy）根治性化疗根治性化疗b适用于化疗可能治愈的肿瘤适用于化疗可能治愈的肿瘤b选用公认的标准化疗方案选用公认的标准化疗方案b足疗程，足剂量足疗程，足剂量b不要随意延长化疗间隔不要随意延长化疗间隔肿瘤对药物的反应肿瘤对药物的反应bb 无
24、效无效无效无效 早期复发早期复发早期复发早期复发 晚期复发晚期复发晚期复发晚期复发bb体体体体 10101212bb内内内内 (1 (1kgkg)bb肿肿肿肿 10109 9 临床检出水平临床检出水平临床检出水平临床检出水平bb瘤瘤瘤瘤 (1 (1g)g)bb细细细细 10106 6 长期缓解长期缓解长期缓解长期缓解bb胞胞胞胞 (1 (1mg)mg)bb数数数数 10103 3 宿主免疫清除宿主免疫清除宿主免疫清除宿主免疫清除bb目目目目 (1 (1ug)ug)bb 1 1bb 诱导诱导诱导诱导 巩固巩固巩固巩固 维持维持维持维持 根治根治根治根治 辅助性化疗辅助性化疗b根治手术后用于消灭亚
25、临床微小转移灶，根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。是根治性治疗的一部分。b术后尽早开始化疗术后尽早开始化疗b应用标准方案应用标准方案b乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，儿童实体乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，儿童实体瘤等瘤等新辅助化疗新辅助化疗b手术或放射治疗前的化疗手术或放射治疗前的化疗b增加手术切除率，减少手术损伤，消除增加手术切除率，减少手术损伤，消除亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应b应用标准方案应用标准方案b适于部分头颈癌，非小细胞肺癌，骨肉适于部分头颈癌，非小细胞肺癌，骨肉瘤瘤姑息性化疗姑息性化疗b晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生存质量高生存质量b非根治性治疗，注意权衡化疗利弊非根治性治疗，注意权衡化疗利弊b非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，肾癌，恶黑，胰腺癌等肾癌，恶黑，胰腺癌等提高全身化疗效果的研究提高全身化疗效果的研究b开发新的细胞毒药物药开发新的细胞毒药物药b提高剂量提高剂量b生物反应调节剂生物反应调节剂b肿瘤血管生成抑制剂肿瘤血管生成抑制剂b基因治疗基因治疗