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1、药理学药理学第十七章第十七章 治疗中枢神经系统治疗中枢神经系统退行性疾病药退行性疾病药 指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。性进行性神经系统疾病。主要包括：主要包括：帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease,PD)阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)中枢退行性疾病中枢退行性疾病 PD又又称称震震颤颤麻麻痹痹，典典型
2、型症症状状为为静静止止震震颤颤、肌肌肉肉强强直直、运运动动迟迟缓缓。主主要要由由锥锥体体外外系系功功能能失失控所致。控所致。分为原发性（即分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综）和继发性（帕金森综 合征）两合征）两 类，后者可继发于脑动脉硬化、脑类，后者可继发于脑动脉硬化、脑 炎、衰老或化学和药物中毒等。炎、衰老或化学和药物中毒等。抗帕金森病药抗帕金森病药 原发性原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起主要是基底神经节的黑质进行性变性引起 假说假说1：黑质：黑质-纹状体纹状体DA-Ach功能失衡；功能失衡；假说假说2：DA氧化自由基学说。氧化自由基学说。抗帕金森病药抗帕金森病药 正常时黑
3、质纹状体有正常时黑质纹状体有正常时两者处于动态平衡，参与调节机体运动机能正常时两者处于动态平衡，参与调节机体运动机能:多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制作用；多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制作用；胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋作用。胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋作用。轻症轻症:抗胆碱药和抗胆碱药和MAO-B抑制药；抑制药；重症重症:L-dopa，无效者用，无效者用DA-R激动药。激动药。抗帕金森病药抗帕金森病药 多巴胺能神经元多巴胺能神经元胆碱能神经元胆碱能神经元拟多巴胺类药拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药 左旋多巴左旋多巴(levodopa)是是DA
4、递质的前体物质：递质的前体物质：酪氨酸酪氨酸L-多巴多巴DA左旋多巴左旋多巴(levodopa)口服给药口服给药约约1%透透过过血血脑脑屏屏障障进进入入中中枢枢，被被AADC转转化化成成DA，补充纹状体内，补充纹状体内DA不足，治疗不足，治疗PD。其其余余被被外外周周多多巴巴脱脱羧羧酶酶脱脱羧羧，变变为为多多巴巴胺胺，不不能能透透过过血血脑脑屏屏障障，只只在在外外周周发发挥挥作作用用，引引起起严严重重不不良良反反应。应。若若同同时时服服用用外外周周脱脱羧羧酶酶抑抑制制剂剂卡卡比比多多巴巴，可可使使进进入入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。左
5、旋多巴左旋多巴(levodopa)临床应用临床应用1.治疗治疗PD病病 起病初期疗效更显著。起病初期疗效更显著。起起效效慢慢，用用药药23周周才才出出现现体体征征改改善善；16个个月月获获得得最大疗效。最大疗效。对对轻轻症症和和年年轻轻患患者者疗疗效效较较好好，对对重重症症和和老老年年患患者者疗疗效较差。效较差。对对肌肌肉肉僵僵直直和和运运动动困困难难的的疗疗效效较较肌肌肉肉震震颤颤好好，对对痴痴呆症状不容易改善。呆症状不容易改善。左旋多巴左旋多巴(levodopa)临床应用临床应用2.治疗肝昏迷治疗肝昏迷 使使肝肝昏昏迷迷患患者者从从昏昏迷迷变变为为清清醒醒，但但不不能能改改善善肝功能，不能
6、根治。肝功能，不能根治。左旋多巴左旋多巴(levodopa)不良反应：因外周转变为多巴胺所致不良反应：因外周转变为多巴胺所致胃肠道反应胃肠道反应 DA直接刺激胃肠道和兴奋直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中中D2R。D2R阻断阻断 药多潘立酮可消除恶心，呕吐。药多潘立酮可消除恶心，呕吐。AADC抑制药卡抑制药卡 比多巴亦可预防。比多巴亦可预防。左旋多巴左旋多巴(levodopa)不良反应：因外周转变为多巴胺所致不良反应：因外周转变为多巴胺所致 2.心血管反应心血管反应 30在治疗初期出现直立性低血压在治疗初期出现直立性低血压 DA作用于交感神经反馈性抑制作用于交感神经反馈性抑制NA释放；释放；DA作用
7、于动脉壁作用于动脉壁DAR，扩管；，扩管；DA作用于心脏作用于心脏R，用相应的阻断药有效。，用相应的阻断药有效。左旋多巴左旋多巴(levodopa)3.长期反应长期反应运运动动过过多多症症：异异常常动动作作，手手足足、躯躯体体、舌舌不不自自主主 运动，可用运动，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗；阻断药左旋千金藤啶碱治疗；症症状状波波动动：服服用用35年年后后，4080出出现现症症状状波波 动动：“开开关关反反应应”。可可用用L-DAAADC抑抑制制药药缓缓释释剂剂、DA-R激激动动剂剂、MAO抑抑制制剂剂司司来来吉吉兰兰，少少量量多次服药等方法防治；多次服药等方法防治；精精神神障障碍碍；1
8、015出出现现精精神神错错乱乱，梦梦幻幻、幻幻觉觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。左旋多巴左旋多巴(levodopa)药物相互作用：药物相互作用：维维生生素素B6是是多多巴巴脱脱羧羧酶酶的的辅辅酶酶，增增强强外外周周多多巴巴脱脱羧羧酶酶的的活活性性，使使多多巴巴胺胺生生成成增增多多，增增强强左旋多巴的外周副作用。左旋多巴的外周副作用。L-Dopa增效药增效药 AADC抑制药：抑制药：卡卡比比多多巴巴（甲甲基基多多巴巴肼肼）：不不能能透透过过血血脑脑屏屏障障，抑外周抑外周AADC。心宁美：本品心宁美：本品L-Dopa 1:4或或10。MAO-B选择性抑制药：选择性抑
9、制药：司司来来吉吉兰兰（丙丙炔炔苯苯丙丙氨氨）：对对肠肠道道MAO-A无无作作用用，能迅速进入脑内，抑制能迅速进入脑内，抑制DA降解。降解。硝替卡朋：抑制硝替卡朋：抑制COMT。L-Dopa增效药增效药 溴隐亭：溴隐亭：DA2受体激动药。受体激动药。激动黑质激动黑质-纹状体通路纹状体通路DA2R；激动结节漏斗部激动结节漏斗部DA2受体：减少催乳素和生长激受体：减少催乳素和生长激 素释放。素释放。L-Dopa增效药增效药 溴隐亭：溴隐亭：DA2受体激动药受体激动药临床应用临床应用:1.治疗治疗PD，辅助左旋多巴控制不自主运动和过，辅助左旋多巴控制不自主运动和过 度开关现象。度开关现象。2.闭经或
10、乳溢。闭经或乳溢。3.垂体瘤。垂体瘤。胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 代表药：苯海索（安坦）代表药：苯海索（安坦）适应证：适应证：轻症轻症PD患者；患者；不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；治疗抗精神病药引起的治疗抗精神病药引起的PD综合征，脑炎或动脉硬化综合征，脑炎或动脉硬化 引起的震颤麻痹。引起的震颤麻痹。不良反应：与阿托品相似。不良反应：与阿托品相似。老年性痴呆老年性痴呆 老老年年性性痴痴呆呆：一一种种由由器器质质性性的的脑脑损损伤伤导导致致的的智智能能障障碍碍，表表现现为为记记忆忆力力、判判断断力力、抽抽象象思思维维能能力力丧丧失失，分分为为阿阿尔
11、尔茨茨海海默默痴痴呆呆（AD）和和血血管管性性痴痴呆（呆（VD）。）。AD病病程程320年年，确确诊诊后后平平均均存存活活10年年，先先有有精精神死亡，继之肉体死亡。神死亡，继之肉体死亡。老年性痴呆老年性痴呆 组织学变化特征：组织学变化特征：老年斑，神经元纤维缠结，淀粉样蛋白沉积。老年斑，神经元纤维缠结，淀粉样蛋白沉积。解剖学基础：海马组织萎缩。解剖学基础：海马组织萎缩。功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍；功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍；Ach-RAch-R变性；变性；神经元数目减少。神经元数目减少。老年性痴呆老年性痴呆 治疗以改善症状为主：治疗以改善症状为主：胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药；胆
12、碱酯酶抑制药、脑代谢激活药；改善脑微循环药、钙拮抗药。改善脑微循环药、钙拮抗药。胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药 他克林（他克林（Tacrine)：可可逆逆性性胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制药药。可可促促Ach释释放放、增增N-R密密度度、加加强强神神经经-肌肌肉肉传传递递、抑抑制制NMDA神神经经元元毒毒性性、抑抑MAO、促促葡葡萄萄糖糖摄摄取取等等。可可延延缓缓病病程程112个个月月（注意肝毒性）。（注意肝毒性）。胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药 多奈哌齐（多奈哌齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药。）：可逆性胆碱酯酶抑制药。石石杉杉碱碱甲甲（Huperzine A）：强强效效、可可逆逆性性胆
13、胆碱碱酯酯酶酶抑制药。抑制药。脑代谢激活药脑代谢激活药 吡吡拉拉西西坦坦（Piracetam）（脑脑复复康康、酰酰氨氨吡吡酮酮）：抗抗缺缺氧氧、增增加加能能量量合合成成、促促进进蛋蛋白白质质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用用于于脑脑外外伤伤、脑脑缺缺氧氧、脑脑血血管管意意外外、酒酒精精药物或药物或CO中毒引起的记忆障碍。中毒引起的记忆障碍。改善微循环药物改善微循环药物 甲磺酸双氢麦角碱：甲磺酸双氢麦角碱：-R阻断药，扩管。阻断药，扩管。抑抑制制交交感感兴兴奋奋，去去除除血血管管痉痉挛挛因因子子，改改善善脑脑循循环和脑供氧。环和脑供氧。脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等等。钙拮抗药钙拮抗药 尼莫地平（尼莫地平（Nimodipine)阻阻Ca2+进进入入细细胞胞，抑抑制制平平滑滑肌肌收收缩缩，解解除除血血管管痉痉挛挛，增增加加供供血血供供氧氧，减减少少缺缺血血性性脑脑损损伤伤，降降低脑血管周围组织病变。低脑血管周围组织病变。蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。缺血性神经元保护和缺血性神经元保护和VD。