肿瘤浸润与转移 .ppt

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1、恶性肿瘤的组织浸润与转移恶性肿瘤的组织浸润与转移TissueInvasionandMetastasisofMalignantTumors田田源源北京大学医学部北京大学医学部（山东省千佛山医院）（山东省千佛山医院）主要内容主要内容二、浸润相关研究二、浸润相关研究一、总一、总论论三、转移相关研究三、转移相关研究四、总四、总结结一、总论一、总论Hallmarks of cancer:the next generation.2011.02.013肿瘤浸润和转移肿瘤浸润和转移定义：组织浸润：瘤细胞从其起源组织不断迁移，侵入一定距离范围内的周围组织的过程称为浸润。肿瘤转移：肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管，血

2、管或其他途经被带到它处继续生长，形成与原发部位肿瘤相同类型的肿瘤，这个过程称为转移近近远远肿肿瘤瘤浸浸润润与与转转移移Tissueinvasionandmetastasis:Molecular,biologicalandclinicalperspectives。2015.03.008二、浸润的相关研究二、浸润的相关研究局局部部浸浸润润的的过过程程局部局部浸润浸润的过程的过程1.肿瘤细胞之间的粘附力减弱:cadherin、Fn细胞间连接；2.肿瘤细胞与基底膜和细胞外基质粘附力增强：Ln受体,Fn受体；3.肿瘤细胞降解基底膜与细胞外基质，Cathepsin-u-PA溶解 Ln、Fn；4.肿瘤细胞的

3、移出：阿米巴运动游出。常见浸润相关基因常见浸润相关基因E-钙黏素钙黏素:介导同型细胞间的黏附，维持组织结构的极性和完介导同型细胞间的黏附，维持组织结构的极性和完整性整性.低表达参与肿瘤的浸润。低表达参与肿瘤的浸润。CD44V6:黏附分子黏附分子,高表达参与肿瘤的浸润高表达参与肿瘤的浸润.VEGF:刺激血管形成，增加通透性刺激血管形成，增加通透性,高表达参与肿瘤的浸润高表达参与肿瘤的浸润uPA:溶解基质溶解基质MMPs:降解细胞外基质和基底膜降解细胞外基质和基底膜常见浸润相关基因常见浸润相关基因MIF:MIF:诱导诱导p53p53失活失活,增加血管生成，降解基质。增加血管生成，降解基质。HER-

4、2:HER-2:调节细胞增殖调节细胞增殖,活化活化,移动移动COX-2:COX-2:促进血管生成促进血管生成,上调上调VEGF,PDGF,FGFVEGF,PDGF,FGF的功能的功能Syndecan:Syndecan:参与细胞与基质参与细胞与基质,细胞细胞-细胞黏附细胞黏附E-cadherinE-cadherin许许多多研研究究证证实实E-CadE-Cad与与肿肿瘤瘤浸浸润润、转转移移呈呈负负相相关关，可可能能由由于于E-E-CadCad能促进瘤细胞的同质型粘附不易使瘤细胞从瘤体上脱落。能促进瘤细胞的同质型粘附不易使瘤细胞从瘤体上脱落。体体外外试试验验表表明明，有有E-CadE-Cad表表达达

5、的的肿肿瘤瘤细细胞胞株株无无浸浸润润性性，而而浸浸润润型型的的肿肿瘤瘤细细胞胞株株则则无无E-CadE-Cad表表达达。E-CadE-Cad表表达达与与肿肿瘤瘤细细胞胞分分化化之之间间有有密密切切关关系系，分分化化好好的的细细胞胞E-CadE-Cad正正常常，分分化化差差的的细细胞胞E-CadE-Cad不不表表达达。编编码码E-CadE-Cad的的基基因因是是肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因，此此基基因因突突变变或或缺缺失失导致细胞过度增生，细胞形态及分化异常。导致细胞过度增生，细胞形态及分化异常。BerxandvanRoy,2009;CavallaroandChristofori,2004.Inve

6、rserelationshipbetweenE-cadherinandp27Kip1expressioninrenalcellcarcinoma.IntJOncol,33(2008),pp.4147E-cadherinE-cadherinE-cadherinE-cadherin被确立为上皮间质转化被确立为上皮间质转化(EMT)(EMT)起关键作用的中介。因此，主要的起关键作用的中介。因此，主要的钙粘附分子表达增强可能提供潜在的作为一种策略来控制转移，但实现这一钙粘附分子表达增强可能提供潜在的作为一种策略来控制转移，但实现这一潜力，已被证明是很困难的。潜力，已被证明是很困难的。到目前为止，已经有

7、一些报告，确认在这方面可行的治疗方案。即多不饱和到目前为止，已经有一些报告，确认在这方面可行的治疗方案。即多不饱和脂肪酸脂肪酸-亚麻酸（亚麻酸（GLAGLA），二高），二高-亚麻酸（亚麻酸（DGLADGLA），都可通过饮食获得。），都可通过饮食获得。据报道，这些物质在癌细胞中据报道，这些物质在癌细胞中E-cadherinE-cadherin和桥粒钙粘素的关键调节中重要作和桥粒钙粘素的关键调节中重要作用，例如可以对胰腺癌、乳腺癌患者产生有益的影响用，例如可以对胰腺癌、乳腺癌患者产生有益的影响11，22，33和和44。1Br J Cancer,77(1998),pp.7317382R.A.Hawk

8、ins,K.Sangster,M.J.Arends.J Pathol,185(1998),pp.61703Cancer Res,55(1995),pp.504350484Crit Rev Oncol Hematol,27(1998),pp.179209 Claudins紧密连接蛋白（Claudins）：家族成员众多，对于维持细胞之间的正常粘附有重要的作用。正细胞粘附既是维持组织结构稳定的基本条件,也是细胞运动和发挥功能的调节因素,并且对细胞的增殖、分化有重要影响。诸多研究表明，其在诸多肿瘤中呈现异常表达的状态，如乳腺癌、大肠癌、胃癌、肝癌等，且与肿瘤细胞的局部浸润与转移。但是在肿瘤发生发展过程

9、中中与细胞内外物质的相互作用及具体调节机制与家族其他成员的相互作用仍未完全明了。Cancerpreventionandtherapythroughthemodulationofthetumormicroenvironment.2015期待大家继续研究期待大家继续研究EMTEMT(epithelial-mesenchymal transition)2009年Klymkosky等研究表明，上皮细胞间质转化后可以获得侵袭、抵抗凋亡和扩散的能力，这一特性在肿瘤细胞局部浸润及远处转移的过程中极易被激活【1】。一些转录因子，如snail,Slug,Twist,Zeb1/2；在胚胎时期起到协调EMT转移过程

10、的作用，这些转录因子在大量恶性肿瘤中表达，且在动物实验模型中已被证实有肿瘤细胞的局部浸润和转移有关【2】。【1】KlymkoskyandSavagner,2009;PloyakandWeinberg,2009;Thieryetal.,2009;【2】Micalizzietal.,2010;Taubeetal.,2010;Schmalhoferetal.,2009;EMTEMTEMT(epithelial-mesenchymaltransition)Yamanaka（山中伸弥）：Snail-inducedEMTpromotescancerstemcell-likepropertiesinhead

11、andneckcancercells1.HuangC:Cripto-1PromotestheEpithelial-MesenchymalTransitioninEsophagealSquamousCellCarcinomaCells2.1OncolRep.2015Oct26.doi:10.3892/or.2015.43482EvidBasedComplementAlternatMed.2015;2015:421285.doi:10.1155/2015/421285.Epub2015Sep17小小 结结EMTMMPsClaudinsCadherinInvasionHER-2COX-2VEGFCD

12、44V6三、转移的相关研究三、转移的相关研究转转移移的的过过程程转移的过程肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生异质型粘附增加；ECM降解；肿瘤细胞与ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶类降解ECM成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成的基础；肿瘤细胞运动性增强在粘附降解的过程中移动，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏；到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移灶。诱发血管形成诱发血管形成（Inducing Angiogenesis）Nagyetal.,2010;Baluketal.2005Mat

13、uration factorsNo growth factorsTightLeakyIntegrinsFewer supporting cellsGrowth factors(VEGF)Support cells诱发血管形成诱发血管形成（Inducing Angiogenesis）正常组织血管正常组织血管肿瘤组织血管肿瘤组织血管诱发血管形成诱发血管形成（Inducing Angiogenesis）正常组织血管正常组织血管肿瘤组织血管肿瘤组织血管诱发血管形成诱发血管形成（Inducing Angiogenesis）During tumor progression,an angiogenic sw

14、itchis always activated and remains on,causing normally quiescent vasculature to continually sprout new vessels that help sustain expanding neoplastic growths.(Hanahan and folkman,1996)angiogenic switch?VEGF-ATSPBaeriswylandChristofori,2009;BergersandBenjsmin,2003.诱发血管形成诱发血管形成（Inducing Angiogenesis）

15、VEGF-AVEGFR1VEGFR2VEGFR3hypoxiaoncogenesignalingFerrara,2009;Mac Gabhann and Popel,2008;Carmeliet,2005.Baeriswyl and Christofori,2009.Kazerounian et al,2008.fibroblast growth factor(FGR)TSP-1suppressive signals诱发血管形成诱发血管形成（Inducing Angiogenesis）VEGF-BpromotescancermetastasisthroughaVEGF-Aindependent

16、mechanismandservesasamarkerofpoorprognosisforcancerpatients.ThebiologicalfunctionsofVEGF-Bincancerprogressionremainpoorlyunderstood.wereportthatVEGF-Bpromotescancermetastasisthroughtheremodelingoftumormicrovasculature.KnockdownofVEGF-Bintumorsresultedinincreasedperivascularcellcoverageandimpairedpul

17、monarymetastasisofhumanmelanomas.YihaiCao.PNAS.2015May26继续研究？继续研究？VEGF-CVEGF-CVEGF-C通过与其受体VEGFR2/VEGFR3结合,影响到肿瘤生长、肿瘤外周血管生成、淋巴血管形成，促进肿瘤细胞从原发部位通过血液以及淋巴系统转移到其他器官。许多肿瘤细胞都表达VEGF-C,并且其表达水平与肿瘤血管生成及淋巴结转移呈正相关。Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2015;120:436-442VEGF-DVEGF-DVEGF-D具有促进内皮细胞迁移的作用，可与VEGF受体V

18、EGFRs、VEGFR-2及VEGFR-3结合，这些受体与VEGF-D结合后发挥促进内皮迁移作用，从而促进血管生成。目前，其促进上皮细胞转移的机制还不太明了，不过有研究表明可能与途径有关。继续研究？继续研究？大量研究实验表明，大量研究实验表明，VEGF家族可直接或间接的与肿瘤转移有家族可直接或间接的与肿瘤转移有关，而与肿瘤转移最密切的则是关，而与肿瘤转移最密切的则是VEGF-A，VEGF-C.。针对针对VEGFVEGF抗肿瘤治疗抗肿瘤治疗贝伐单抗是IgG1单克隆抗体与VEGF高亲和力结合 直接抑制VEGF活性阻断与VEGFR1和VEGFR2的结合从而抑制肿瘤血管形成应用应用VEGF抑制剂（抑制

19、剂（1天）天）PECAM-1500m在应用在应用VEGF抑制剂后，抑制剂后，RIP-Tag小鼠的肿瘤血管出现退化小鼠的肿瘤血管出现退化应用应用VEGF抑制剂（抑制剂（2天）天）应用应用VEGF抑制剂（抑制剂（7天）天）基线基线在在VEGF信号被抑制后，肿瘤血管的不同结局信号被抑制后，肿瘤血管的不同结局未经治疗的肿瘤未经治疗的肿瘤存在高水平的存在高水平的VEGF开始开始VEGF抑制作用抑制作用结局结局#1:肿瘤血管退化肿瘤血管退化结局结局#2:存活血管存活血管正常化正常化血流受损血流受损血流改善血流改善应用血管生成抑制剂应用血管生成抑制剂（1周）周）血管网血管网低氧低氧（哌莫硝唑）哌莫硝唑）血管

20、（血管（CD31）血管生成抑制剂对肿瘤的作用血管生成抑制剂对肿瘤的作用:促使肿瘤血管迅速退化，从而导致肿瘤缺氧促使肿瘤血管迅速退化，从而导致肿瘤缺氧100mRIP-Tag2小鼠肿瘤小鼠肿瘤对血压的影响对血压的影响压力感受器反应压力感受器反应血管舒张血管舒张(NO和和PGI2释放释放)对血管生成的作用对血管生成的作用EC增殖增殖迁移迁移管道形成管道形成通透性增高通透性增高对血管稳态的影响对血管稳态的影响EC存活存活血管完整性血管完整性对免疫调节的影响对免疫调节的影响抑制树突状细胞功能抑制树突状细胞功能对骨髓功能的影响对骨髓功能的影响造血和造血和/或骨髓形成或骨髓形成对甲状腺功能的影响对甲状腺功能

21、的影响刺激甲状腺细胞刺激甲状腺细胞对肾功能的影响对肾功能的影响蛋白滤过蛋白滤过足细胞存活足细胞存活对凝血级联活化的影响对凝血级联活化的影响组织因子释放组织因子释放vWF释放释放VEGF的各种生物学作用的各种生物学作用EC=内皮细胞；内皮细胞；NO=一氧化氮；一氧化氮；PGI2=前列环素；前列环素；VEGF=血管内皮生长因子；血管内皮生长因子；vWF,血管假性血友病因子血管假性血友病因子VEGF贝伐珠单抗对贝伐珠单抗对VEGF的抑制效应：的抑制效应：可改善临床预后可改善临床预后*Bevacizumab is licensed for use in glioblastoma in 29 count

22、ries including US,not licensed in EUBevacizumab not licensed for use in ovarian cancer转移性转移性结直肠癌结直肠癌转移性转移性非小细胞肺癌非小细胞肺癌转移性转移性乳腺癌乳腺癌转移性转移性肾细胞癌肾细胞癌复发性复发性恶性胶质瘤恶性胶质瘤*一线治疗一线治疗卵巢癌卵巢癌所有肿瘤都富血管？所有肿瘤都富血管？NOpancreatic ductal adenocarcinomas(Olive et al.,2009)贫乏血管贫乏血管renal and pancreaticneuroendocrine carcinoma（

23、Zee et al.,2010）肿瘤血管的形成是由肿瘤细胞和肿瘤间质微环境共同作用调控的肿瘤血管的形成是由肿瘤细胞和肿瘤间质微环境共同作用调控的一个复杂过程；例：一个复杂过程；例：RAS、MYC基因，以及有免疫细胞通过免疫基因，以及有免疫细胞通过免疫炎症产生的细胞因子。炎症产生的细胞因子。（BaeriswylandChristofori,2009;BergersandBenjamin,2003）血小板反应蛋白血小板反应蛋白-1-1TSP-1TSP-1TSP-1是一种从人血小板分离出来的分子量 为142,000道尔顿的糖蛋白(Lawler et al.1978)在1990年，TSP-1成为首个被

24、确定的内源性血管生成抑制物(Good et al.1990)TSP-1TSP-1影响肿瘤进展的机制影响肿瘤进展的机制抑制血管内皮生长因子(VEGF)的生物活性诱导内皮细胞凋亡抑制内皮细胞迁移抑制NO信号途径 TSP-1通过通过CD47和和CD36抑制抑制NOcGMP信号途径信号途径(Jeff S.Isenberg et al.2009)CD47antibody-急性髓系白血病急性髓系白血病腺苷酸活化蛋白激酶腺苷酸活化蛋白激酶（细胞内能量的开关）（细胞内能量的开关）TSP-1有对抗有对抗VEGF的作用的作用且降低循环且降低循环内皮细胞内皮细胞数目数目(Patrick R.et al.2012)T

25、SP-1诱导内皮细胞凋亡通路诱导内皮细胞凋亡通路(Patrick R.et al.2012)TSP-1和和Endostain-18诸多研究表明，TSP-1和Endostain-18对于肿瘤的血管生成起到负调节作用1。如果将两者敲除，那么实验小鼠的移植瘤将加速生长。如果外周循环中两者的编码蛋白含量升高，则小鼠肿瘤的生长将受到一定程度抑制2。1Ribatti,2009;Kazerounian,etal.,2008;Folk,2006,2002;Nybergetal.,2005.2Ribatti,2009;Nybergetal.,2005.TSP-1参与的抑制血管生成的生物学通路有待更进一步的研究。

26、下调或上调TSP-1的表达来促进或抑制血管生成，可能对研究和减少肿瘤转移具有重大意义。EGFR表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)是原癌基因C-erbB-1(HER-1)的表达产物，EGFR 家族包括EGFR、C-erbB-2(HER-2)、C-erbB-3、C-erbB-4四个成员，均定位于细胞膜上。EGFR HER家族家族HER2（ERBB2，NEU）HER1（erbB1，EGFR）HER3（erbB3）HER4（erbB4）正常人体腔上皮、腺上皮正常人体腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱及胚胎中均有普遍的微弱表达表达广泛分布于除血管组

27、织外的广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上上皮细胞膜上除造血系统外的多数部位除造血系统外的多数部位有表达有表达除肾小球及周围神经外的除肾小球及周围神经外的所有成年组织均可检测到所有成年组织均可检测到其表达。其表达。易瑞沙、特罗凯易瑞沙、特罗凯cetuximabEGFR/K-RASEGFR/K-RAS相关信号通路相关信号通路头头颈颈部部鳞鳞状状上上皮皮癌癌Lee,H.C.,et al.,Cancer metastasis and EGFR signaling is suppressed by Amiodarone-induced Versican V2.Oncotarget,2015.cetux

28、imabTheadditionofMAtoCTforpatientswithmetastaticcolorectalcancerdoesnotprolongGSandPFS.（RosaBetal.Ecancermedicalscience.2015Oct15;9:582.）乳腺癌中乳腺癌中EGFREGFR突变的影响突变的影响MccubreyJA,AbramsSL,FitzgeraldTL,etal.Rolesofsignalingpathwaysindrugresistance,cancerinitiatingcellsandcancerprogressionandmetastasis.J.A

29、dvancesinBiologicalRegulation,2015,57:75101.lapatinibEGFREGFR突变对突变对EMTEMT和和CICSCICS的影响的影响cancer initiating cellsMccubreyJA,AbramsSL,FitzgeraldTL,etal.Rolesofsignalingpathwaysindrugresistance,cancerinitiatingcellsandcancerprogressionandmetastasis.J.AdvancesinBiologicalRegulation,2015,57:75101.LY29400

30、2药物名称药物名称相关靶标基因相关靶标基因指导意义指导意义吉非替尼吉非替尼（易瑞沙）（易瑞沙）埃罗替尼埃罗替尼（特罗凯）（特罗凯）EGFR基因突变基因突变EGFR基基因因野野生生型型患患者者疗疗效效差差；EGFR基基因因突突变变型型患患者者，尤尤其其是是Exon19缺缺失失型型和和Exon21突突变变型型患患者者疗疗效效显显著著增增加加；Exon20如如果果790密码子发生突变，可能出现继发性耐药密码子发生突变，可能出现继发性耐药KRAS基因突变基因突变KRAS基基因因野野生生型型患患者者疗疗效效较较好好；KRAS基基因因突变型患者，疗效显著降低突变型患者，疗效显著降低西妥昔单抗西妥昔单抗（爱

31、必妥）（爱必妥）帕尼单抗帕尼单抗（维克替尼）（维克替尼）KRAS基因突变基因突变KRAS基基因因野野生生型型患患者者疗疗效效较较好好；KRAS基基因因突变型患者，疗效显著降低突变型患者，疗效显著降低BRAF基因突变基因突变BRAF基基因因野野生生型型患患者者疗疗效效较较好好；BRAF基基因因突变型患者，疗效显著降低突变型患者，疗效显著降低PI3CA基因突变基因突变PI3KCA基基因因野野生生型型患患者者疗疗效效较较好好；PI3KCA基因突变型患者，疗效显著降低基因突变型患者，疗效显著降低药物名称药物名称相关靶标基因相关靶标基因指导意义指导意义伊马替尼伊马替尼（格列卫）（格列卫）CKIT基因突变

32、基因突变野野生生型型可可能能出出现现原原发发性性耐耐药药；突突变变性性疗疗效效可可能能显显著著增增加加；Exon11突突变变患患者者有有效效率率最最高高，Exon9突变患者有效率次之。突变患者有效率次之。PDGFRA基因突基因突变变野野生生型型患患者者疗疗效效可可能能较较差差；突突变变型型疗疗效效可可能能显显著著增增加加，但但Exon18中中存存在在D842V突突变变的的患患者者可能出现原发性耐药。可能出现原发性耐药。索拉菲尼索拉菲尼舒尼替尼舒尼替尼PDGFRmRNA表表达达高表达患者能明显提高生存率高表达患者能明显提高生存率VEGFR1/2mRNA表达表达高表达患者能明显提高生存率高表达患者

33、能明显提高生存率药物名称药物名称相关靶标基因相关靶标基因指导意义指导意义单妥珠单抗单妥珠单抗（赫赛汀）（赫赛汀）拉帕替尼拉帕替尼HER2基因扩增基因扩增HER2基因高表达疗效好，低表达疗效差基因高表达疗效好，低表达疗效差PI3KCA基因突变基因突变PIK3CA基基因因野野生生型型患患者者疗疗效效较较好好；PIK3CA基因突变性患者，疗效显著降低基因突变性患者，疗效显著降低安卓替尼安卓替尼EML4-ALK融合基因融合基因 AL基因表达患者疗效较好基因表达患者疗效较好格列卫格列卫ABL突变突变慢慢性性粒粒细细胞胞白白血血病病患患者者中中，ABL基基因因野野生生型型患患者者疗疗效效较较好好；T315

34、1突突变变型型患患者者，疗效显著降低疗效显著降低TextText小小结结TSP-1?四、总四、总结结 （一）、取得成绩：（一）、取得成绩：1.1.针对肿瘤转移的研究，硕果累累，令人欣喜。针对肿瘤转移的研究，硕果累累，令人欣喜。2.2.肿瘤的浸润和转移是由多基因参与，多条信号转导通路共同肿瘤的浸润和转移是由多基因参与，多条信号转导通路共同交叉调控的一个复杂过程。交叉调控的一个复杂过程。3.3.目前尚无针对肿瘤浸润阶段的、疗效明确的靶向治疗。目前尚无针对肿瘤浸润阶段的、疗效明确的靶向治疗。4.4.针对针对E E钙黏蛋白、紧密连接蛋白、钙黏蛋白、紧密连接蛋白、EMTEMT研究活跃，是否能短时研究活跃

35、，是否能短时间内用于临床治疗，仍有待进一步研究，让我们拭目以待。间内用于临床治疗，仍有待进一步研究，让我们拭目以待。5.5.靶向药物的作用机制，注定了疗效差异很大。例如贝伐单抗靶向药物的作用机制，注定了疗效差异很大。例如贝伐单抗靶点为靶点为VEGFVEGF，注定针对早期肿瘤无明显疗效。，注定针对早期肿瘤无明显疗效。四、总四、总结结（二）存在疑问：（二）存在疑问：1.1.调节肿瘤浸润转移的各信号转导通路之间是否存在调节肿瘤浸润转移的各信号转导通路之间是否存在一种一种“反馈机制反馈机制”？阻断一条通路，会导致另一条变？阻断一条通路，会导致另一条变得更加活跃？得更加活跃？2.2.阻断信号通路，是否会导致肿瘤进展出现一个阻断信号通路，是否会导致肿瘤进展出现一个“堤堤坝决口现象坝决口现象”？3.3.靶向药物的耐药现象普遍存在，靶向药物本身是否靶向药物的耐药现象普遍存在，靶向药物本身是否是诱导出现新的基因突变或者信号通路异常的原因？是诱导出现新的基因突变或者信号通路异常的原因？谢谢大家谢谢大家谢谢！谢谢！