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1、第九章第九章 药物对心血管系统的毒性作用药物对心血管系统的毒性作用心血管系统的组成心血管系统的组成第一节、概述第一节、概述心肌细胞的结构心肌细胞的结构心肌细胞是心脏的心肌细胞是心脏的基本组成单位。基本组成单位。与骨骼肌相比，有与骨骼肌相比，有更多的线粒体。更多的线粒体。心肌易受影响的两个机制：心肌易受影响的两个机制：1 1、能量的利用：、能量的利用：2 2、细胞内钙离子的移动：、细胞内钙离子的移动：心肌细胞的特点自律性兴奋性传导性收缩性第二节、毒性作用第二节、毒性作用（一）、动脉粥样硬化（一）、动脉粥样硬化（二）、心肌炎（二）、心肌炎（三）、心包炎（三）、心包炎（四）、心肌病（四）、心肌病（五
2、）、对核酸合成的影响（五）、对核酸合成的影响 （六）、心跳骤停（六）、心跳骤停（七）、心律失常（七）、心律失常（八八）、心肌缺血与心肌梗死）、心肌缺血与心肌梗死（九）、心瓣膜损害（九）、心瓣膜损害（十）、心绞痛（十）、心绞痛（十一）、血管病变（十一）、血管病变（十二）、高血压症（十二）、高血压症（十三）、低血压症（十三）、低血压症（十四）、（十四）、尖端尖端扭转性室性扭转性室性 心动过速心动过速心肌毒性作用心肌毒性作用心肌炎心肌炎心包炎心包炎心肌病心肌病对核酸合成的影响对核酸合成的影响心跳骤停心跳骤停心瓣膜损害心瓣膜损害心肌缺血与心肌梗死心肌缺血与心肌梗死心绞痛心绞痛血管毒性作用血管毒性作用动
3、脉粥样硬化动脉粥样硬化血管病变血管病变高血压症高血压症低血压症低血压症心律失常心律失常心律失常心律失常尖端扭转性室尖端扭转性室性心动过速性心动过速二、毒性作用分类二、毒性作用分类（一）心肌炎 心肌炎（myocarditismyocarditis）：是由各种原因引起的心肌局限性或弥漫性炎症。主要包括病毒、细菌、寄生虫、免疫反应性心肌炎。药物可引起变态反应性心肌炎，如磺胺、青霉素、四环素、链霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁药（阿密曲替林）及抗癫痫药（苯妥英钠）等。病变主要累及左心室、室间隔、常为间质性心肌炎，使心肌细胞坏死、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。药物引起中毒性心肌炎，如可卡因、
4、环磷酰胺、儿茶酚胺、茶碱、巴比妥类如苯巴比妥、苯丙胺类如摇头丸等。中毒性心肌炎与过敏性心肌炎不同，有药物剂量依赖性。（二）心包炎（二）心包炎药物性狼疮时，可有心包炎局部表现。药物性狼疮时，可有心包炎局部表现。任何能引起心肌炎的药物也能引起心任何能引起心肌炎的药物也能引起心包炎。包炎。青霉素过敏。青霉素过敏。甲基麦角胺和普拉洛尔（心得宁）：甲基麦角胺和普拉洛尔（心得宁）：心包纤维化心包纤维化心肌病是指伴有心肌功能障碍的心肌疾病。啤酒性心肌病 钴：啤酒的发泡稳定剂 严重的致死性心肌病 机制：1 1、干扰三羧酸循环 2 2、钙在线粒体内的蓄积钴为人体必需的微量元素之一钴为人体必需的微量元素之一。构成
5、维生素构成维生素B12B12的成分之一的成分之一。（三）心肌病（三）心肌病（四）对核酸合成的干扰（四）对核酸合成的干扰抗肿瘤药：阿霉素、柔红霉素、多柔抗肿瘤药：阿霉素、柔红霉素、多柔比星、环磷酰胺、比星、环磷酰胺、5氟尿嘧啶。氟尿嘧啶。临床表现：心临床表现：心 衰衰柔红霉素：对心脏有直接毒性柔红霉素：对心脏有直接毒性心跳骤停是指心脏心跳骤停是指心脏射血功能射血功能的突然的突然终止终止。原发性原发性：直接或间接作用于心脏的药物如奎尼丁、直接或间接作用于心脏的药物如奎尼丁、洋地黄、依米丁、巴比妥类、氯喹、普鲁卡因酰洋地黄、依米丁、巴比妥类、氯喹、普鲁卡因酰氨、麻醉剂、安眠药、氨茶碱等，中毒后都能引
6、氨、麻醉剂、安眠药、氨茶碱等，中毒后都能引起不同程度的心肌损害，严重时心跳骤停。起不同程度的心肌损害，严重时心跳骤停。继发性继发性：青霉素的过敏性休克等。青霉素的过敏性休克等。其他：其他：高血压和低血压等高血压和低血压等（五）心跳骤停（五）心跳骤停（六）心瓣膜损害（六）心瓣膜损害1、甲基麦角胺：、甲基麦角胺：5-HT拮抗药、用于偏拮抗药、用于偏头痛的治疗。不良反应：心内膜纤维化、头痛的治疗。不良反应：心内膜纤维化、心肌梗死、心瓣膜损害。每日药量和每心肌梗死、心瓣膜损害。每日药量和每周总药量有限制。周总药量有限制。2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制剂。、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制剂。可致二尖瓣、主动
7、脉瓣、三尖瓣疾病。可致二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣疾病。病人出现二尖瓣拉长、增厚、变白和发病人出现二尖瓣拉长、增厚、变白和发亮。亮。（七）心绞痛、心肌缺血与心肌梗死（七）心绞痛、心肌缺血与心肌梗死 心绞痛是冠状动脉供血不足、心肌暂心绞痛是冠状动脉供血不足、心肌暂时缺血和缺氧所引起的症状，是冠心病时缺血和缺氧所引起的症状，是冠心病的主要临床表现。的主要临床表现。其诱发因素颇多。其诱发因素颇多。药物包括治疗心绞痛的药物，由于自药物包括治疗心绞痛的药物，由于自身的药理作用或应用不当（剂量过大或身的药理作用或应用不当（剂量过大或骤然停药）也可引起心绞痛。骤然停药）也可引起心绞痛。导致心绞痛的药物：导致心绞
8、痛的药物：1.1.硝酸甘油硝酸甘油 是治疗和预防心绞痛的首选药物。是治疗和预防心绞痛的首选药物。用量过大：加剧心绞痛。用量过大：加剧心绞痛。长期或大量使用，骤然减量或停药可长期或大量使用，骤然减量或停药可诱发心绞痛、急性心肌梗死和猝死。诱发心绞痛、急性心肌梗死和猝死。2.2.钙拮抗剂钙拮抗剂作用机制：作用机制：CaCa2+2+内流阻滞剂；内流阻滞剂；降低血压，增加冠状动脉血供，抑降低血压，增加冠状动脉血供，抑制心肌收缩、降低心肌耗氧量；制心肌收缩、降低心肌耗氧量；长期应用可使细胞内钙耗竭，突然长期应用可使细胞内钙耗竭，突然停药可使钙进入细胞内增加，引起冠停药可使钙进入细胞内增加，引起冠状动脉及
9、全身血管痉挛。状动脉及全身血管痉挛。药物：潘生丁、心可定、罂粟碱、药物：潘生丁、心可定、罂粟碱、氨茶碱、维拉帕米；氨茶碱、维拉帕米；扩张小血管，血流再分配，有扩冠和扩张小血管，血流再分配，有扩冠和降压的作用；降压的作用；正常小动脉扩张较缺血区小动脉明正常小动脉扩张较缺血区小动脉明显，能诱发或加重心绞痛。显，能诱发或加重心绞痛。3.3.血管扩张药血管扩张药小剂量：抑制血小板环氧酶小剂量：抑制血小板环氧酶减少血小板减少血小板中血栓素中血栓素A A2 2(TXA(TXA2）的生成）的生成影响影响血小板的聚集及抗血栓形成血小板的聚集及抗血栓形成抗抗凝作用。凝作用。50-100mg/50-100mg/日
10、日大剂量：抑制血管壁中大剂量：抑制血管壁中PGPG合成酶合成酶减少前减少前列环素列环素(PGI(PGI2）促进血栓形成促进血栓形成抗凝作用。抗凝作用。4g/4g/日日4.4.乙酰水杨酸（乙酰水杨酸（ASAASA、阿司匹林）、阿司匹林）药物：肼苯达嗪、哌唑嗪、二氮嗪药物：肼苯达嗪、哌唑嗪、二氮嗪作用：作用：反射性引起反射性引起反射性引起反射性引起交感神经兴交感神经兴交感神经兴交感神经兴奋性增强奋性增强奋性增强奋性增强降低冠状降低冠状降低冠状降低冠状动脉灌注动脉灌注动脉灌注动脉灌注压压压压心肌缺氧心肌缺氧心肌缺氧心肌缺氧诱发或加重心绞痛诱发或加重心绞痛诱发或加重心绞痛诱发或加重心绞痛5.抗高血压药
11、抗高血压药 冠状动脉含有大量的冠状动脉含有大量的a a肾上腺素受肾上腺素受体，兴奋此类受体的药物能引起冠状体，兴奋此类受体的药物能引起冠状动脉收缩，而诱发或加重心绞痛动脉收缩，而诱发或加重心绞痛例：可卡因例：可卡因 苯丙胺苯丙胺 多巴胺多巴胺6.拟交感胺药拟交感胺药代表药：普萘洛尔；代表药：普萘洛尔；作用：作用：b b受体阻滞药；受体阻滞药；突然停药突然停药心率加快心率加快心肌耗氧量增加心肌耗氧量增加供氧相对不足供氧相对不足心绞痛、心肌梗死、猝死心绞痛、心肌梗死、猝死7.b b受体阻滞药受体阻滞药增强心肌收缩力增强心肌收缩力兴奋副交感神经兴奋副交感神经冠状动脉收缩冠状动脉收缩诱发心绞痛诱发心绞
12、痛8.洋地黄类洋地黄类9.雌激素雌激素雌激素雌激素冠状动脉平滑冠状动脉平滑肌张力增强肌张力增强增加凝血因子的活增加凝血因子的活性，促进血液凝固性，促进血液凝固诱发心绞痛诱发心绞痛（口服避孕药）（口服避孕药）（口服避孕药）（口服避孕药）吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛:非选择性环氧酶抑制药，抗炎解热药非选择性环氧酶抑制药，抗炎解热药非选择性环氧酶抑制药，抗炎解热药非选择性环氧酶抑制药，抗炎解热药 作用比阿斯匹林强，但不良反应多。作用比阿斯匹林强，但不良反应多。作用比阿斯匹林强，但不良反应多。作用比阿斯匹林强，但不良反应多。可引起心绞痛和心肌梗死。可引起心绞痛和心肌梗死。可引起心绞痛和心肌梗死。可
13、引起心绞痛和心肌梗死。脑垂体后叶素：脑垂体后叶素：脑垂体后叶素：脑垂体后叶素：长春新碱：长春新碱：长春新碱：长春新碱：二甲麦角新碱：二甲麦角新碱：二甲麦角新碱：二甲麦角新碱：吩噻嗪：吩噻嗪：吩噻嗪：吩噻嗪：10.其他其他（八）心律失常（八）心律失常心律失常（心律失常（cardiac arrhythmias）：）：心心脏激动的频率和节律、激动传导的顺脏激动的频率和节律、激动传导的顺序或速度发生异常，引起不正常的心序或速度发生异常，引起不正常的心脏节律。脏节律。心脏特殊传导系统心脏特殊传导系统心律失常分类心律失常分类（1 1）窦房结心律失常：）窦房结心律失常：窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、
14、窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦性心律不齐、窦房阻滞。窦性心律不齐、窦房阻滞。（2 2）异位心律：）异位心律：房性期前收缩、房性心动过速、心房扑动、房性期前收缩、房性心动过速、心房扑动、心房颤动；心房颤动；室性期前收缩、室性心动过速、心室扑动、室性期前收缩、室性心动过速、心室扑动、心室颤动；心室颤动；传导阻滞。传导阻滞。关于药物致心律失常关于药物致心律失常凡有电生理作用的药物，如抗心律失常药、凡有电生理作用的药物，如抗心律失常药、洋地黄毒甙、抗胆碱酯酶药及抗精神病药均洋地黄毒甙、抗胆碱酯酶药及抗精神病药均可致心律失常。可致心律失常。药物致心律失常一般即指其诱发或加重室药物致心律失常一般
15、即指其诱发或加重室性心律失常、严重者可引起尖端扭转性室性性心律失常、严重者可引起尖端扭转性室性心动过速（心动过速（TdP）及阿斯）及阿斯综合征（综合征（ASSASS）而猝）而猝死。死。药物致心律失常是许多药源性猝死事故的药物致心律失常是许多药源性猝死事故的重要原因。重要原因。（1 1）目前临床应用的四类抗心律失常药）目前临床应用的四类抗心律失常药都有致心律失常病例。都有致心律失常病例。1.1.抗心律失常药致心律失常抗心律失常药致心律失常诱发心律失常的药物诱发心律失常的药物表表9-1 9-1 抗心律失常药分类抗心律失常药分类（2 2）抗心律失常药致心律失常的危险性）抗心律失常药致心律失常的危险性
16、 抗心律失常作用与致心律失常作用成抗心律失常作用与致心律失常作用成正比：如氟卡胺。正比：如氟卡胺。心律失常危险性越大，致心律失常的心律失常危险性越大，致心律失常的发生率越高。发生率越高。左心室功能越差，致心律失常的发生左心室功能越差，致心律失常的发生率越高。率越高。（3 3）药物及其所致心律失常的类型）药物及其所致心律失常的类型 缓慢性心律失常：缓慢性心律失常：QTQT间期延长：间期延长：室性心律失常：室性心律失常：（4 4）原）原 因因 一般与抗心律失常药使局部传导减一般与抗心律失常药使局部传导减慢、不应期和复极时间延长有关。慢、不应期和复极时间延长有关。还与下列因素有关：还与下列因素有关：
17、药物选择不当；药物选择不当；剂量过大；剂量过大；个体差异；个体差异；变态反应；变态反应；联合用药联合用药不当；不当；电解质失衡（低血钾、低血电解质失衡（低血钾、低血镁、高血钙）。镁、高血钙）。2 2、洋地黄类致心律失常、洋地黄类致心律失常 洋地黄类药物中毒时，约洋地黄类药物中毒时，约8080-90-90可出现心律失常，表现多样性。可出现心律失常，表现多样性。中毒的特征：室性颤动伴室性期前中毒的特征：室性颤动伴室性期前收缩成对出现时。收缩成对出现时。中毒致死的原因多为心室纤颤。中毒致死的原因多为心室纤颤。洋地黄类药物中毒绝大多数发生在洋地黄类药物中毒绝大多数发生在正常用量范围内，由其促发因素所致
18、。正常用量范围内，由其促发因素所致。促发因素，如低血钾（心电图大促发因素，如低血钾（心电图大U U波）波）、低血镁、高血钙、甲状腺功能减退、低血镁、高血钙、甲状腺功能减退及药物相互作用的不良影响等。及药物相互作用的不良影响等。立即停药并根据具体病情补钾、补立即停药并根据具体病情补钾、补镁和选用对症的抗心律失常药治疗。镁和选用对症的抗心律失常药治疗。3 3、抗胆碱酯酶药致心律失常、抗胆碱酯酶药致心律失常 如新斯的明、吡斯的明等过量中毒时。乙如新斯的明、吡斯的明等过量中毒时。乙酰胆碱酯酶抑制，乙酰胆碱蓄积。酰胆碱酯酶抑制，乙酰胆碱蓄积。可引起窦性心动过缓、窦房传导阻滞、窦可引起窦性心动过缓、窦房传
19、导阻滞、窦性静止、交界性心律和房室传导阻滞等。性静止、交界性心律和房室传导阻滞等。多见于同时联合应用洋地黄类、钙拮抗剂多见于同时联合应用洋地黄类、钙拮抗剂或或b b受体阻滞剂的患者；和急性心梗或缺血、受体阻滞剂的患者；和急性心梗或缺血、颈动脉综合征、窦房综合征即传导系统炎症颈动脉综合征、窦房综合征即传导系统炎症的患者。的患者。4 4、抗精神病药致心律失常、抗精神病药致心律失常 吩噻嗪类、苯二氮卓类及三环类抗抑郁吩噻嗪类、苯二氮卓类及三环类抗抑郁药对心脏有奎尼丁样作用。药对心脏有奎尼丁样作用。QTQT和和PRPR间期延长。间期延长。表现为多种类型的心律失常，特别是表现为多种类型的心律失常，特别是
20、QTQT间期延长可致尖端扭转性室性心动过速而间期延长可致尖端扭转性室性心动过速而至猝死。至猝死。应用注意：合并心脏功能不全的精神病应用注意：合并心脏功能不全的精神病患者易致室性心律失常或猝死。患者易致室性心律失常或猝死。（九）动脉粥样硬化动脉粥样硬化：是一组动脉的硬化性疾病。主要指主动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化、脑动脉粥样硬化、肾动脉粥样硬化、四肢动脉粥样硬化。如二硫化碳可引起全身动脉粥样硬化，主要是由于脂质代谢紊乱，是血液中胆固醇浓度升高。（十）血管病变（十）血管病变1.1.麦角碱：麦角碱：2.2.口服避孕药：口服避孕药：3.3.心得静和心得平：心得静和心得平：4.4.氯丙嗪：氯丙嗪：5.
21、5.其他：其他：（十一）高血压症（十一）高血压症1.1.拟交感胺药拟交感胺药 肾上腺素、去甲肾上腺素和去氧肾上肾上腺素、去甲肾上腺素和去氧肾上 腺素等血管收缩药，静滴可纠正低血腺素等血管收缩药，静滴可纠正低血压症；但用量和滴速不当又可导致高压症；但用量和滴速不当又可导致高血压症。血压症。2.2.类固醇类固醇 如皮质激素、避孕药和生胃酮等如皮质激素、避孕药和生胃酮等3.3.降血压药降血压药甲基多巴、胍乙定、异喹胍和苄胍等降甲基多巴、胍乙定、异喹胍和苄胍等降压药，静注产生降压作用前血压会暂压药，静注产生降压作用前血压会暂时升高。时升高。4.-4.-受体阻滞剂受体阻滞剂（十二）低血压症（十二）低血压
22、症 治疗心血管疾病的药物是临床最常见治疗心血管疾病的药物是临床最常见的致低血压的药物，其次是中枢神经的致低血压的药物，其次是中枢神经和周围神经抑制药。急剧降低血容量和周围神经抑制药。急剧降低血容量和引起过敏反应的药物也可导致低血和引起过敏反应的药物也可导致低血压。压。1、血管扩张药、血管扩张药 硝酸甘油：剂量过大或对该药敏感硝酸甘油：剂量过大或对该药敏感性高者；性高者；亚硝酸异戊酯：亚硝酸异戊酯：硝普纳：硝普纳：其他：硝苯地平、异三梨酯其他：硝苯地平、异三梨酯2、中枢神经和周围神经抑制药、中枢神经和周围神经抑制药 氯丙嗪静滴：氯丙嗪静滴：可乐定：体位性低血压可乐定：体位性低血压3、其他、其他
23、维拉帕米：抑制心肌收缩力维拉帕米：抑制心肌收缩力第三节 心血管毒性发生机制一、药物/毒物影响离子平衡和离子通道参与动作电位不同时相的参与动作电位不同时相的主要的离子电流主要的离子电流任何影响心血管系统任何影响心血管系统Na+,K+,Ca2+离子转运和离子转运和心肌细胞膜内外离子浓度心肌细胞膜内外离子浓度梯度的外源性化学物，都梯度的外源性化学物，都可引起心血管的损伤和毒可引起心血管的损伤和毒性反应。性反应。二、氧化应激氧化应激与动脉粥样硬化：自由基（FR）引发脂质过氧化，形成脂质过氧化物（LPO），LPO直接损伤内皮细胞，导致内皮细胞的退行性变化和通透性改变，而LPO的产物丙二醛(MDA)极易修
24、饰低密度脂蛋白(LDL)，形成的MDA-LDL复合物能被单核巨噬细胞受体所识别，内饮后形成泡沫细胞。三、细胞器功能异常心肌线粒体的损伤：心脏不停地舒缩,其大部分能量来自于线粒体,所以线粒体是心肌细胞非常重要的细胞器之一。线粒体对生理和病理性刺激都很敏感,是细胞中最容易出现变化的细胞器之一。各种微生物毒素，毒物，射线以及渗透压的改变都能引起线粒体功能的异常。四、细胞凋亡与肿胀死亡心肌细胞凋亡的外部诱发因素 1中性粒细胞浸润 2巨噬细胞活化 3非炎症细胞激活 4氧化应激增强 5细胞因子与黏附分子大量表达 6细胞内钙超载 7细胞内酸中毒 8一氧化氮与细胞凋亡五、冠状动脉循环功能不全90%由冠状动脉粥
25、样硬化性心脏病引起；10%由非冠状动脉粥样硬化的其它病变所致。冠心病的病因：动脉粥样硬化斑破坏，血栓形成；冠状动脉痉挛。六、缺血-再灌注损伤无复流现象 钙超载 白细胞的作用 高能磷酸化合物的缺乏 自由基的作用 药物对心血管系统损伤的评价一、在体评价1.心电图 2.超声心动图 3.核医学检查4.心电向力图 5.核磁共振技术二、临床病理学评价1.组织病理学检查2.心肌酶谱和心肌蛋白检测 （1）心肌酶谱：乳酸脱氢酶、天门冬氨酸转 氨酶、肌酸激酶 （2）心肌蛋白：肌红蛋白、肌钙蛋白3.电解质三、动力学评价本章小结本章小结一、论述题：一、论述题：1.试述药物对心血管组织损伤类型试述药物对心血管组织损伤类型2.2.试述药物对心血管组织损伤原理试述药物对心血管组织损伤原理3.3.心血管毒性药物的毒性效应和机心血管毒性药物的毒性效应和机制制