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1、 化学药物原料药制备工艺化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求申报资料的技术要求及案例分析及案例分析李李 眉眉中国医学科学院中国医学科学院 医药生物技术研究所医药生物技术研究所 （一）概（一）概述述 1 1、相关法规、相关法规药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第2828号）号）正文：正文：生产现场检查生产现场检查 附件附件2 2：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性
2、的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对应包括对工艺验证工艺验证的资料。的资料。法规相关要求的变化法规相关要求的变化现场检查前置现场检查前置确认生产工艺的可行性确认生产工艺的可行性确认实际生产工艺与注册工艺一致确认实际生产工艺与注册工艺一致 SFDASFDA发布的指导原则发布的指导原则:-化学药物原料药制备和结构确证化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则研究的技术指导原则 -化学药仿制药研究技术指导原则化学药仿制药研究技术指导原则过渡期品种集
3、中审评工作方案过渡期品种集中审评工作方案-国食药监办国食药监办2008128号号 2008年年03月月28日日发布发布化学药品技术标准化学药品技术标准多组分生化药技术标准多组分生化药技术标准化学药品研究资料及图谱真实性问题判定化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准标准-（国食药监注（国食药监注2008271号号）2008年年06月月03日日发布发布2 2、原料药的概念、原料药的概念 指通过化学合成、半合成以及微生指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，物发酵或天然产物分离获得的，经过经过一个或多个化学单元反应及其操作制一个或多个化学单元反应及其操作制成的成的,用于制造药物制
4、剂的用于制造药物制剂的活性成分，活性成分，简称简称API（activepharmaceuticalingredient）。）。3、原料药的管理、原料药的管理中国中国-实行批文号管理，需注册申报实行批文号管理，需注册申报。需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外），符合要求的发批件。药除外），符合要求的发批件。v药品注册管理办法药品注册管理办法第二十五条第二十五条规规定定-单独申请注册药物制剂的，研究用单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、原料药必须具有药品批准文号、进进口药品注册证口药品注册证或者或者医药产品注册医药产品注册证证，该原料
5、药必须通过合法的途径，该原料药必须通过合法的途径获得。获得。v附件附件2规定规定-申请制剂的，应提供原料药的合法来源证申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括：明文件，包括：-原料药的批准证明文件原料药的批准证明文件-药品质量标准药品质量标准-检验报告检验报告-原料药生产企业的三证（营业执照、原料药生产企业的三证（营业执照、药品生药品生产许可证产许可证、药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范认证证书）认证证书）-销售发票销售发票-供货协议供货协议v化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定-基于该规定，对存在以下情况的注册申请基于该规定，对存在以下情况的注册申请将将不予批准不予批准：a
6、单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；议的；b单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销产企业已被吊销药品生产许可证药品生产许可证的；的；c制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现
7、场核查被撤回或退回，或因其他各种原原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；因不予不批准或予以退审的；d所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学化学药品注射剂基本技术标准药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技已有国家标准药品研究技术指导原则术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。质量达不到注射用要求的。国外国外-一般无批准文号，随制剂管理申报
8、一般无批准文号，随制剂管理申报 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMFDMF，Drug Master FileDrug Master File）模式）模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 -“欧洲药典适用性证书欧洲药典适用性证书”(CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia，COS，或称，或称CEP)国内原料药药学资料的要求国内原料药药学资料的要求
9、 资料资料7 7：药学综述资料：药学综述资料 资料资料8 8：制备工艺的试验及文献资料：制备工艺的试验及文献资料 资料资料9 9：结构确证的试验及文献资料：结构确证的试验及文献资料 资料资料1010：质量研究的试验及文献资料：质量研究的试验及文献资料 资料资料1111：质量标准及起草说明：质量标准及起草说明 资料资料1212：样品的检验报告：样品的检验报告 资料资料1414：稳定性研究的试验及文献资料：稳定性研究的试验及文献资料 资料资料1515：内包材的选择依据及质标：内包材的选择依据及质标国外对原料药技术资料的要求国外对原料药技术资料的要求 ICHICH：CTDCTDQ Q（国际：新的化学
10、实体）（国际：新的化学实体）DMFDMF（欧美：仿制的原料药）（欧美：仿制的原料药）COS/CEPCOS/CEP（欧洲：（欧洲：EPEP收载的原料药）收载的原料药）CTDCTD药学综述药学综述2.3.S.2 2.3.S.2 制备工艺：制备工艺：生产厂的有关信息生产厂的有关信息 生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回收再再 利用等）及保证质量一致性的日常质控措施利用等）及保证质量一致性的日常质控措施 工艺流程图工艺流程图 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性，并突出关键中间体的质控并突出关键中间体的质控 工艺验
11、证与评估工艺验证与评估 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量一致性的影响一致性的影响3.2.S.2 3.2.S.2 制备工艺资料制备工艺资料2.1 2.1 生产厂的信息生产厂的信息2.2 2.2 详细的操作工艺和过程控制详细的操作工艺和过程控制2.3 2.3 原材料质控原材料质控2.4 2.4 关键步骤与关键中间体的控制关键步骤与关键中间体的控制2.5 2.5 工艺验证与评估工艺验证与评估2.6 2.6 制备工艺的研发过程制备工艺的研发过程工艺过程的描述与过程控制：工艺过程的描述与过程控制：合成路线，包括起始原料、中间体、试剂、产合成路线，包括起始原
12、料、中间体、试剂、产物的分子式、化学结构（及立体结构）重量及物的分子式、化学结构（及立体结构）重量及收率。收率。按照操作顺序介绍整个制备工艺，包括代表工按照操作顺序介绍整个制备工艺，包括代表工业化生产规模的原材料、溶剂、催化剂、试剂业化生产规模的原材料、溶剂、催化剂、试剂的投料量、关键步骤的确定、过程控制措施、的投料量、关键步骤的确定、过程控制措施、生产设备情况及操作条件。生产设备情况及操作条件。备选的工艺，也应如上述进行详细描述。备选的工艺，也应如上述进行详细描述。对回收再利用过程进行描述与合理性评估。对回收再利用过程进行描述与合理性评估。关键步骤与中间体的控制：关键步骤与中间体的控制：关键
13、步骤：提供所有在此步骤中保证工艺可关键步骤：提供所有在此步骤中保证工艺可控的控制方法（工艺控制与质量控制）与指标控的控制方法（工艺控制与质量控制）与指标（包括具体的实验数据及由此进行的评估结果）。（包括具体的实验数据及由此进行的评估结果）。中间体：工艺过程中分离出来的中间体的质量中间体：工艺过程中分离出来的中间体的质量及控制要求。及控制要求。保密部分保密部分 制备工艺：包括详细的操作方法、所有原材制备工艺：包括详细的操作方法、所有原材料及中间体的质量标准、每步反应的质控、终料及中间体的质量标准、每步反应的质控、终产品的分离纯化。产品的分离纯化。公开部分公开部分 1 1、制备工艺、制备工艺主要包
14、括合成路线及工艺流程主要包括合成路线及工艺流程图。图。2 2、结构确证资料。、结构确证资料。3 3、理化性质、理化性质包括化学结构、分子式、分子包括化学结构、分子式、分子量、熔点、溶解性、晶型及粒度分布等性质。量、熔点、溶解性、晶型及粒度分布等性质。DMFDMF技术部分的资料要求（技术部分的资料要求（1 1）4 4、杂质、杂质说明产品中所有杂质的研究过说明产品中所有杂质的研究过 程，包括杂质的定性及定量方法。提供各程，包括杂质的定性及定量方法。提供各 批次产品的实测结果。提供已知杂质的结批次产品的实测结果。提供已知杂质的结 构。制订单个杂质及总杂质的限度。构。制订单个杂质及总杂质的限度。5 5
15、、对照品、对照品对照品的制备及纯化方法、质对照品的制备及纯化方法、质 检报告。检报告。6 6、稳定性、稳定性包括热、高湿、强光等影响因素试包括热、高湿、强光等影响因素试验，两批以上样品的长期留样实验。另外还应验，两批以上样品的长期留样实验。另外还应提供含测及降解产物检查方法的验证资料。提供含测及降解产物检查方法的验证资料。DMFDMF技术部分的资料要求（技术部分的资料要求（2 2）COS/CEPCOS/CEP的资料要求（的资料要求（1 1）概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、史（上市国及产品）、GMPGMP状态及同意进行现场状态及
16、同意进行现场核查的声明、质量标准核查的声明、质量标准 化学及药学资料：化学及药学资料：详细的生产工艺详细的生产工艺 生产过程（起始原料、重要中间体）的质控生产过程（起始原料、重要中间体）的质控 分析方法的验证分析方法的验证 杂质杂质 溶剂溶剂 两批产品的质检报告两批产品的质检报告 其他技术要求（粒度、晶型等）其他技术要求（粒度、晶型等）无菌、细菌内毒素（热原）无菌、细菌内毒素（热原）稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）COS COS证书的附件：非证书的附件：非EPEP药典杂质及溶剂（与工药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度艺相关）的限度COS/CEPC
17、OS/CEP的资料要求（的资料要求（2 2）ICH、FDA都将原料药生产工艺的都将原料药生产工艺的起始原料起始原料作为作为GMP要求的起点要求的起点但起始原料之前的生产和加工过程可以不受但起始原料之前的生产和加工过程可以不受GMP要求要求的约束。的约束。在起始原料的选择和质控上在起始原料的选择和质控上-FDA要求申请人应当充分考虑如何要求申请人应当充分考虑如何降低上市后降低上市后起始原料质量变化可能带起始原料质量变化可能带来的风险来的风险，所谓的所谓的质量变化质量变化包括包括:-起始原料的结构（组成）、起始原料的结构（组成）、-杂质概况、杂质概况、-含量（效价）含量（效价）-其它其它可能影响制
18、剂行为的质量属性的变化。可能影响制剂行为的质量属性的变化。作为选择起始原料的依据，申请人应当作为选择起始原料的依据，申请人应当提供充分的提供充分的生产过程信息生产过程信息，以供，以供FDA对原对原料药的质量和安全性进行技术评价。料药的质量和安全性进行技术评价。目前目前,SFDA:,SFDA:研究探索适应中国的研究探索适应中国的DMFDMF制度制度 起草起草-药用原辅材料备案管理规定药用原辅材料备案管理规定及其及其相关附件相关附件我国药品我国药品DMF制度的构想制度的构想v围绕技术审评，以围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的逐步建立、推广和完善
19、我国的DMF系统。系统。基本框架、管理方式和国际通用模式一致：基本框架、管理方式和国际通用模式一致：v自愿报送原则自愿报送原则v分为公开和非公开部分原则分为公开和非公开部分原则v不单独进行实质审查和批准的原则不单独进行实质审查和批准的原则v按照按照CTD内容准备资料原则内容准备资料原则v持有者授权使用原则持有者授权使用原则v变更控制的原则变更控制的原则我国药品我国药品DMF制度的基本内容制度的基本内容v范围范围：包括原料药、中药提取物、药：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和用辅料、直接接触药品的包装材料和容器。容器。v程序程序：按照要求提交符合：按照要求提交符合CTD格
20、式技格式技术资料的过程。术资料的过程。v管理管理：CDE具体维护、操作和使用，具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。范围的技术资料提交。v使用使用：药品的技术审评和生产检查，：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。制剂厂选择供应商。中国药品注册通用技术文件中国药品注册通用技术文件v2010年年5月月5日发布了日发布了关于对关于对CTD格式申格式申报资料征求意见的函报资料征求意见的函（食药监注函（食药监注函201086号）号）v2010年年9月月30日正式发布日正式发布化学药品化学药品CTD格式申报资料撰写要求格式申报资料
21、撰写要求（国食药监注（国食药监注2010387号）号）有关事项的通知有关事项的通知:v一、一、药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2化学药品注册分类化学药品注册分类3、4、5和和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。格式提交资料。v二、二、药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2化学药品注册分类化学药品注册分类1和和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按的临床试验申请和生
22、产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。格式提交资料。v三、为鼓励三、为鼓励CTD格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式。目前拟采取以下方式。（一）按（一）按药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2申报资料要求提申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。交的生产注册申请申报资料仍予接收。（二）技术审评部门将对提交（二）技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。册申请单独按序进行审评。化学药品化学药品CTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求vCTD格式申报主要研究信息汇总表（原料
23、药）格式申报主要研究信息汇总表（原料药）vCTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）格式申报主要研究信息汇总表（制剂）vCTD格式申报资料撰写要求（原料药）格式申报资料撰写要求（原料药）vCTD格式申报资料撰写要求（制剂）格式申报资料撰写要求（制剂）（二）原料药制备工艺研究的（二）原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点主要内容及评价要点确定目标化合物确定目标化合物设计合成路线设计合成路线制备目标化合物制备目标化合物结构确证结构确证工艺优化工艺优化中试放大研究、工业化生产中试放大研究、工业化生产研究的一般过程研究的一般过程需关注的重点问题需关注的重点问题 1.1.合成路线的选择合成路线的选择与设计
24、要与设计要有依据有依据；2.2.起始原料、试剂和有机溶剂要起始原料、试剂和有机溶剂要有标准有标准;3.3.合成中间过程要进行合成中间过程要进行控制控制;4 4 工艺的研究要强调工艺的研究要强调放大与验证放大与验证;关注之一关注之一:合成路线的选择合成路线的选择与设计与设计要有依据要有依据强调：强调：合理性合理性新的化学实体新的化学实体根据其结构特征，综合考虑：根据其结构特征，综合考虑：a.起始原料获得的难易程度起始原料获得的难易程度;b.合成步骤的长短合成步骤的长短;c.收率的高低收率的高低;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求;
25、确定合理的合成路线。确定合理的合成路线。根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。行综合分析，确定适宜的合成方法。结构已知的药物结构已知的药物通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注：个全面的了解，重点关注：a.a.可行性可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）b.b.可控性可控性（反应条件是否温和、易控）（反应条件是否温和、易控）c.c.稳定性稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）（中间体质量是否可控
26、、终产品质量和收率是否稳定）d.d.先进性先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）（所采用路线与文献路线比较的先进性）e.e.合理性合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）实例实例.克霉唑（邻氯代三苯甲基克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）咪唑）此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而
27、使生产受到限制。须有相应的安全措施，而使生产受到限制。FriedelCrafts反应线路2 此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。带来环境污染和设备腐蚀等问题。线路3 本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，
28、本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步两步FriedelCrafts反应来合成关键中间体反应来合成关键中间体25。尽管。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。氯化1氯化2FriedelCraftsFriedelCrafts实例实例2.头孢类头孢类3异构体异构体7-ACA母环结构如下：母环结构如下：头孢吡肟合成过程中产生头孢吡肟合成过程中产生3异构体异构体的可能机
29、制的可能机制产生产生3异构体的途径异构体的途径-v途径之一途径之一:由起始原料中引入的由起始原料中引入的措施措施 -加强对加强对起始原料质量控制起始原料质量控制,对异构体制订严格的对异构体制订严格的内控指标内控指标v途径之二途径之二:由合成过程中引入的由合成过程中引入的措施措施 -在选择适宜的在选择适宜的工艺路线工艺路线和和反应条件反应条件上下工夫上下工夫,尽尽可能降低可能降低异构体的比例异构体的比例v工艺路线的选择工艺路线的选择:选择一选择一:先先7 7位酰化位酰化,后后3 3位取代位取代 7-ACA7-ACA环内的双键发生重排环内的双键发生重排,由由2 3高达高达30%选择二选择二:先先3
30、 3位取代位取代,后后7 7位酰化位酰化,并使用二苯甲并使用二苯甲基作为基作为2 2位羰基或位羰基或7 7位氨基的保护基位氨基的保护基 可大大降低终产物中可大大降低终产物中3v反应条件的选择反应条件的选择 选择一选择一.使用使用TMSI TMSI 作为作为C C3 3位位乙酰氧基离去反应试剂乙酰氧基离去反应试剂可控制可控制3异构体的含量异构体的含量 选择二选择二.使用使用FreonTF FreonTF 作为作为反应溶剂反应溶剂由于由于2 2异构体在该溶剂中溶解度很低异构体在该溶剂中溶解度很低,在反应过程中一旦在反应过程中一旦生成生成2 2异构体异构体,立即从溶剂中沉淀析出立即从溶剂中沉淀析出,
31、使反应向使反应向2 2异构化异构化转移转移,大大降低了生成大大降低了生成3异构体的可能性异构体的可能性关注之二关注之二:起始原料、试剂和有机溶剂起始原料、试剂和有机溶剂要有标准要有标准强调：强调：规范性规范性 (1)(1)起始原料的一般要求起始原料的一般要求v化学名称、组成和结构明确化学名称、组成和结构明确vAPI的关键结构组件的关键结构组件v有商业来源有商业来源v理化性质明确，稳定性满足工艺的要求理化性质明确，稳定性满足工艺的要求v有公认的制备方法可查，质量可控有公认的制备方法可查，质量可控v越接近越接近API的起始原料质控应当越严格的起始原料质控应当越严格vGMPGMP的要求：的要求：从源
32、头控制产品的质量从源头控制产品的质量v对于合成产品对于合成产品-a.物料的清单：列出原料药生产工艺中使用的材物料的清单：列出原料药生产工艺中使用的材料（如原材料、起始材料、溶剂、试剂、催化剂）料（如原材料、起始材料、溶剂、试剂、催化剂）名称，说明各自的使用工序。确认关键物料；名称，说明各自的使用工序。确认关键物料；b.物料的检测方法：阐明这些物料的质量控制信物料的检测方法：阐明这些物料的质量控制信息；息；c.关键物料供应商关键物料供应商COA：质量标准和检验报告：质量标准和检验报告书；书；以动、植物或其组织器官为原材料的以动、植物或其组织器官为原材料的-提供原材料科属种、产地、采集季节、采集物
33、提供原材料科属种、产地、采集季节、采集物保存条件等，并提供其质量要求保存条件等，并提供其质量要求 生物合成的抗生素生物合成的抗生素-提供菌种科属种和培养基的组成提供菌种科属种和培养基的组成美国美国FDAFDA关于原料药制备工艺指导原则关于原料药制备工艺指导原则起始原料的控制程序：起始原料的控制程序：应将起始原料列表，应将起始原料列表，提供可接受的包括鉴别、提供可接受的包括鉴别、定量及纯度在内的质量标准。定量及纯度在内的质量标准。分析方法应简单叙分析方法应简单叙述。述。当杂质可能带入原料药时，应提供其当杂质可能带入原料药时，应提供其纯度的控纯度的控制制（如用色谱法对杂质定性或定量）。（如用色谱法
34、对杂质定性或定量）。实例实例1.1.采用不稳定采用不稳定,易降解的易降解的起始原料起始原料头孢类抗生素起始原料头孢类抗生素起始原料:7-ACAv由由7-ACA引入最终产引入最终产物的杂质包括物的杂质包括:合成杂质合成杂质残留溶剂残留溶剂聚合物聚合物异构体异构体降解产物等降解产物等7ACA“开环开环”过程过程在头孢类抗生素合成工艺中要使用在头孢类抗生素合成工艺中要使用7ACA作起始原料时，首先要掌握这类作起始原料时，首先要掌握这类-内内酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引入的杂质，即：入的杂质，即：开环物开环物进行相关的研究工进行相关的研究工作，并制订质量控制
35、的方法。作，并制订质量控制的方法。实例实例2.采用毒性较大的起始原料采用毒性较大的起始原料v丙泊酚（丙泊酚（Propofol）化学名称为化学名称为2,6-二异二异丙酚丙酚烷基酚类静脉用全麻药烷基酚类静脉用全麻药合成工艺合成工艺-苯酚毒性较大苯酚毒性较大,其中可能含有二苯酚、三苯酚等其中可能含有二苯酚、三苯酚等多种杂质多种杂质毒理学简介毒理学简介v大鼠经口大鼠经口LD50:317mg/kg；吸入；吸入LC50:316mg/m3。小鼠经口。小鼠经口LD50:270mg/kg；吸入；吸入LC50:177mg/m3。兔经皮。兔经皮LD50:630mg/kg。v人口服致死量报道不一，人口服致死量报道不一
36、，LD为为215g，或，或MLD为为140mg/kg，14g/kg。国。国外报道酚液污染皮肤面积为外报道酚液污染皮肤面积为25%，10分钟死亡，血酚为分钟死亡，血酚为0.74mmlo/L。v低浓度酚能使蛋白变性，高浓度能使蛋白沉淀。对皮肤、粘膜有强烈的腐低浓度酚能使蛋白变性，高浓度能使蛋白沉淀。对皮肤、粘膜有强烈的腐蚀作用，也可抑制中枢神经系统或损害肝、肾功。蚀作用，也可抑制中枢神经系统或损害肝、肾功。若以苯酚为起始原料，应若以苯酚为起始原料，应严格控制其杂质的限严格控制其杂质的限量，建立相应的内控标准。量，建立相应的内控标准。实例实例3.采用特殊的起始原料采用特殊的起始原料v羟乙基淀粉系列产
37、品羟乙基淀粉系列产品(羟乙基淀粉羟乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料药及制剂原料药及制剂)原料药原料药:制备工艺制备工艺-以以支链玉米淀粉支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得乙基化、精制制得起始原料的控制：起始原料的控制：对玉米淀粉的来源和质量均应关注对玉米淀粉的来源和质量均应关注。建议通。建议通过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商。的供应商，并尽量固定供应商。建议关注建议关注:-农药残留农药残留情况情况-重金属重金属情况情况-支化度支化度情况（建议控制在情况（建议控制在95%
38、以上以上），），应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。的内控质量标准。实例实例4.采用采用专用中间体专用中间体为起始原料为起始原料专用中间体专用中间体-外购的外购的化工产品化工产品a.将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；b.购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的
39、制备；申报单位按后续工艺完成原料药的制备；c.委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。续工艺完成原料药的制备。美国美国FDAFDA要求要求要要用用这这样样的的化化合合物物进进行行原原料料药药的的合合成成，必必须须以以药药品品主主卷卷（DMF）的的形形式式，提提供供其其质质量量控控制制数数据据、杂杂质质种种类类及及含含量等信息。量等信息。化学药物原料药制备技术指导原则化学药物原料药制备技术指导原则 关注：关注：外购中间体的外购中间体的合成路线合成路线（包括反应试剂、（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该溶剂、温度、纯化
40、方法等）和原工艺中该中间体的中间体的合成路线合成路线是否一致。是否一致。直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类种类/个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量，也会关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性理性。第一第一.如果外购中间体的合成路线与原工艺路如果外购中间体的合成路线与原工艺路线线一致一致:a)a)首先予以明确，外购中间体合成路线
41、与原首先予以明确，外购中间体合成路线与原工艺路线的一致性；工艺路线的一致性；b)b)说明该中间体的生产单位。说明该中间体的生产单位。第二第二.如果外购中间体合成路线与原中间如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路线体工艺路线不一致不一致，需要进行全面的研究验，需要进行全面的研究验证工作证工作:a)a)说明说明现现中间体的详细工艺路线和制备方法中间体的详细工艺路线和制备方法;b)b)对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发对变更前后终产品应进行质量对比研究。如果研究发现所购中间体和原合成中间体在现所购中间体和原合成中间体在杂质种类、含量杂质种类、含量等方面有差异，等方面有差异，对原质量研究中
42、的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法对原质量研究中的分析方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性问题；的适用性问题；C)C)如果外购中间体工艺使用了如果外购中间体工艺使用了新的有毒溶剂，新的有毒溶剂，还应提供还应提供此类溶剂残留情况的研究资料。此类溶剂残留情况的研究资料。D)对杂质方面的差异可能对药品对杂质方面的差异可能对药品稳定性稳定性产生的影响进行产生的影响进行认真分析，并提供相应的研究资料。认真分析，并提供相应的研究资料。第三第三.应根据外购中间体的工艺制订应根据外购中间体的工艺制订完善的质完善的质量标准量标准，在进货时进行检验。，在进货时进行检验。在生产中应固定所购中间体的在生产
43、中应固定所购中间体的供货来源供货来源（即供（即供货单位），以保证质量的一致性货单位），以保证质量的一致性。在签定供货合。在签定供货合同时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，同时，应规定供货方在变更工艺时需及时告知，以便修订以便修订中间体的质量标准。中间体的质量标准。对原料药合成路线对原料药合成路线长短长短的的相关要求相关要求FDA认为认为-在制备工艺中，拟定的起始原料应在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原料药的最后中间体间隔当与原料药的最后中间体间隔多步多步反反应；应；并且，在间隔的反应中应当有并且，在间隔的反应中应当有分离分离纯化的中间体。纯化的中间体。这样可以有效降低由于起始原料之这样可
44、以有效降低由于起始原料之前的制备工艺变更可能对原料药质量前的制备工艺变更可能对原料药质量带来的负面影响。带来的负面影响。应当注意应当注意-一个反应可能包括多个纯化步骤，但应一个反应可能包括多个纯化步骤，但应当视为当视为一步反应一步反应。如果工艺中对最后中间体进行分离纯化如果工艺中对最后中间体进行分离纯化处理，那么合成最后中间体的反应可以看处理，那么合成最后中间体的反应可以看作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐之间的相互转化则不应看作一步反应。之间的相互转化则不应看作一步反应。欧盟欧盟要求要求-至少有至少有一步一步化学反应（不包括成盐或精化学反应（不包括成盐或
45、精制）是在申报的企业生产，制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合该原料也应在符合GMP条件的车间进行生条件的车间进行生产。产。化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定-v对于未按照上述原则开展相关研究工作，对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：不予批准：v-采用市售原料药粗品精制制备原料药采用市售原料药粗品精制制备原料药v-采用市售游离酸采用市售游离酸/碱经一步成
46、盐、精制碱经一步成盐、精制制备原料药制备原料药且未提供充分、详细的粗品或游离酸且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱碱生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制资料的资料的v特别注意特别注意:对于合成步骤较少，所用起始原料的结对于合成步骤较少，所用起始原料的结构复杂、合成和质控难度大的品种构复杂、合成和质控难度大的品种-应提供充分、详细的起始原料生产工艺应提供充分、详细的起始原料生产工艺和过程控制资料。和过程控制资料。例例1.帕米膦酸二钠帕米膦酸二钠vv存在问题：存在问题：本品采用帕米膦酸为起始原料经一步成盐制备，本品采用帕米膦酸为起始原料经一步成盐制备，所用起始原料为化工产品，且未提供充分详细的所用
47、起始原料为化工产品，且未提供充分详细的该起始原料的生产工艺和过程控制资料、质量标该起始原料的生产工艺和过程控制资料、质量标准等，无法判断该起始原料生产工艺是否可行、准等，无法判断该起始原料生产工艺是否可行、可控，也无法评价该起始原料的质量控制情况以可控，也无法评价该起始原料的质量控制情况以及对本品质量的影响。及对本品质量的影响。例例2.酒石酸长春瑞滨酒石酸长春瑞滨vv合成路线：合成路线：长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。v有关起始原料的资料有关起始原料的资料提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商的提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商的检验报告书，补充资料提供了长春瑞
48、滨碱的内控检验报告书，补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准，检验项目包括标准，检验项目包括性状、水分、含量测定。性状、水分、含量测定。（无有关物质）（无有关物质）v存在的问题：存在的问题：未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未提供各步反应的质量控制方法，未根据长春瑞滨提供各步反应的质量控制方法，未根据长春瑞滨碱的制备工艺制定有效的质量控制（尤其是有关碱的制备工艺制定有效的质量控制（尤其是有关物质）方法，无法有效保证终产品的质量。物质）方法，无法有效保证终产品的质量。例例3.盐酸多塞平盐酸多塞平vv存在问题：存在问题：本品合成路线较短，所用起始原料本品
49、合成路线较短，所用起始原料“羟羟基物基物”系化工产品，未提供该起始原料的系化工产品，未提供该起始原料的生产工艺和生产过程控制资料，质量标准生产工艺和生产过程控制资料，质量标准等。无法评价该起始原料的质量控制情况等。无法评价该起始原料的质量控制情况以及对本品质量的影响。以及对本品质量的影响。实例实例5:采用采用手性化合物手性化合物为起始原料为起始原料手性化合药的手性化合药的特殊点特殊点:在研究与制备过程中需要随时关注与控在研究与制备过程中需要随时关注与控制其制其光学纯度光学纯度.实例实例.维库溴铵维库溴铵vv起始原料起始原料A引入引入6个手性中心，合成过程个手性中心，合成过程中引入中引入4个手性
50、中心个手性中心:-其中生成其中生成B的反应中引入的反应中引入3个手性中心个手性中心-生成生成C的反应中引入的反应中引入1个手性中心个手性中心v可以通过对起始原料可以通过对起始原料A和合成过程中引入和合成过程中引入手性中心的步骤的控制，实现对维库溴铵手性中心的步骤的控制，实现对维库溴铵构型的控制。构型的控制。（2）溶剂、试剂的选择原则）溶剂、试剂的选择原则:应选择毒性较低的试剂；应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂；制使用二类溶剂；应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明，以应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明，以便于在