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1、IVIG静注人免疫球蛋白在临床的应用2024/6/141早在2500年前，我们的祖先就利用豆腐上的“霉”来治疗疮痈等疾病的记载2024/6/142抗生素、益生菌、免疫治疗抗生素、益生菌、免疫治疗葛洪(公元284364年)为东晋道教学者、著名炼丹家、医药学家。2024/6/1432024/6/144第一时间我们应该做什么？吸氧、血气（动脉采血）POCT 呼吸支持？监护生命体征、建立静脉通道静脉用药？送检非POCT（血培养等）气道管理（吸痰、痰培养）、雾化床边胸片2024/6/145进一步医生能做的是什么？呼吸循环支持（给氧方式？改善循环）心衰存在吗？（强心、利尿、扩血管）适当镇静液体管理（尤其胶
2、体液速度）、抗感染？2024/6/1462024/6/1472024/6/1482024/6/1492024/6/14101岁，社区获得性重症肺炎血常规、PCT未见明显异常情况下如何用药？在病原学不明确、血培养痰培养未回报前对危重儿如何有效抗感染？丙种球蛋白血浆2024/6/14112024/6/14122024/6/1413IVIGIVIG临床作用临床作用2024/6/1414静注免疫球蛋白及其作用机制简介01静注免疫球蛋白在各疾病中的应用02目录CONTENTE2024/6/1415静注免疫球蛋白简介IVIGp发现 1890年德国学者VonBehring用白喉杆菌外毒素免疫动物，在免疫动物
3、血清中发现能中和白喉外毒素的成分，并称之为抗毒素。1938年Tiselius和Kabat通过电泳技术研究免疫血清，证明抗体活性与血清丙种（）球蛋白组分有关。p统一命名 1964年WHO组织专门国际会议，将具有抗体活性的球蛋白或化学机构上与抗体相似的球蛋白统一命名为免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）2024/6/1416基本概念IVIGp抗体（Antibody,Ab)是由B细胞识别抗原后增殖分化为浆细胞所产生的一类能与相应抗原特异性结合，具有免疫功能的球蛋白。p免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig)：具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。分泌型：存在于体液中，具有抗体
4、的各种功能膜型：B细胞膜上的抗原受体Ab=Ig,IgAb；Ab是功能描述，Ig是化学结构描述；2024/6/1417静注免疫球蛋白简介IVIG免疫球蛋白的基本结构是由二硫键连接的四条肽链组成的对称结构。重链（Heavy chain）轻链（Light chain）2024/6/1418静注免疫球蛋白简介IVIG2024/6/1419V V区区C C区区VL+VHVL+VH区：区：抗原结合部位（抗原结合部位（2 2个）个）CH3CH3区：区：是是Ig Ig与多种细胞与多种细胞FcFc受体结合的部位受体结合的部位CLCL和和CHCH区：区：具有同种异型抗体的遗传标（具有同种异型抗体的遗传标（2 2个
5、）个）I ICH2CH2区：区：IgGIgG的补体结合点和通过胎盘的部位的补体结合点和通过胎盘的部位铰链区铰链区：赋予弹性和伸展性赋予弹性和伸展性.静注免疫球蛋白功能区的作用IVIG2024/6/1420pppIgIgIg的的的两条长链两条长链两条长链称为称为称为重链重链重链（Heavy chain,HHeavy chain,HHeavy chain,H链链链）,含含含 450-550aa450-550aa450-550aa，分子量为，分子量为，分子量为50-75kD50-75kD50-75kD。重链可分为重链可分为重链可分为、链链链pppIgIgIg的的的两条短链两条短链两条短链称为称为称为
6、轻链轻链轻链（Light chain,LLight chain,LLight chain,L链链链）含含含214aa214aa214aa，分子量为，分子量为，分子量为25kD25kD25kD。可分为。可分为。可分为 和和和 型。型。型。IgM IgG IgA IgD IgE 静注免疫球蛋白重链和轻链IVIG2024/6/14211.特异性特异性结合合抗原抗原，清除清除病原微生物病原微生物2.激活激活补体（体（IgG、IgM）；FCR结合合免疫球蛋白的生物学活性IVIG2024/6/1422pIgG特性1、存在形式：单体，占血清Ig总量的3/4。2、合成时期：婴儿出生后三个月开始合成。3、半衰期
7、：23天，是所有抗体中半衰期最长的pIgG生物活性1、主要的抗感染抗体2、补体经典激活途径参与者3、唯一可以穿过胎盘的抗体4、具有调理作用和介导ADCC效应的功能。抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,A DCC)免疫球蛋白的特性与生物学活性IVIG2024/6/1423使用过程中的注意事项IVIG研究表明免疫球蛋白与血栓形成之间具有一定风险。FDA黑框警告给出如下信息：n无论何种给药途径，都可能形成血栓n危险因素包括：高龄、长期卧床、高凝状态等n具有血栓形成风险患者，应给予最低有效浓度和最低的给药速度n给药
8、前应充分补液2024/6/1424使用过程中的注意事项IVIG01020304需缓慢静脉注射，开始为1ml/min，最快不得超过3ml/min。应单独使用，不应和其他药品混合滴注。副作用：头痛、流感样症状、无菌性脑膜炎和肾功能损害。药品开启后，应一次输注完毕，不得分次或第二人输注05给药前30min给予对乙酰氨基酚（500mg）和苯海拉明有助减少副作用的发生1。1.MyastheniaGravisJ.CurrentTreatmentOptionsinNeurology.2010;12:231-24.2024/6/1425初次应用，总剂量为2g/kg体重，在25天或2周内分次给予。多数采用400
9、mg/kg体重/天，连用5天为一个疗程。若疾病复发，可重复疗程。法国一项多中心研究，发现IVIg治疗病情严重、需呼吸支持的GBS患者时，采用上述每日剂量，连用6天的效果优于3天。对于慢性进行性疾病，应根据个体反应，每间隔24周重复一疗程治疗，或在出现疾病复发的最早征象时立即给予总剂量2g/kg体重的重复治疗，一部分患者经几次重复治疗后症状稳定，可适当延长其治疗间隔。IVIg治疗剂量与疗程IVIG2024/6/1426IVIg是一种相对安全的治疗方法，副作用发生率约1%81%。最常见的副反应有头痛、脊背疼痛、恶心、呕吐、腹泻、面部潮红、发热、寒战、呼吸急促、胸闷、低血压、高血压及皮疹。这些反应为
10、暂时性，通常发生在第一次或第二次输注时，且与静滴速度过快、使用不同厂家的制剂有关。减慢输注速度反应可减轻，极少情况下需在输注前30分钟给予小量激素或抗组胺药。IVIg的耐受性和安全性IVIG2024/6/1427IVIg过敏反应很少出现在免疫能力正常的人。由于IVIg中含少量IgA，先天性IgA缺乏症患者输注Ig后产生抗IgA抗体，其中有IgG和IgE抗体，而且约40%的IgA缺乏症患者本身即有抗IgA抗体，因此，IgA缺乏症患者行IVIg治疗会发生过敏反应。IVIg的耐受性和安全性IVIG2024/6/1428IVIg治疗可引起头痛，但未见颅内出血发生，减慢静滴速度或给予小剂量受体阻滞剂可缓
11、解。无菌性脑膜炎发生率达11%，有偏头痛史者易发生，其机制不清，推测与IgG引起组胺、血清素、前列腺素的释放，刺激脑膜微血管结构，引起血管舒缩有关。该病为自限性，数天之内可自行缓解，也可给予非甾体类抗炎药物口服。IVIg可造成脑脊液中IgG浓度达正常值上限的1.57倍。IVIg输注后引起的暂时性脑病与血管痉挛有关，TCD可发现大脑中动脉的痉挛。IVIg使血液凝固性增高，对老年人、既往有高血压、心脑血管病以及长期卧床的患者易引起脑梗塞、心肌梗塞和深静脉血栓形成等血栓栓塞性并发症。IVIg的耐受性和安全性IVIG2024/6/1429IVIg引起肾功能衰竭，输注Ig后发现血肌酐水平升高，在伴糖尿病
12、的老年患者更明显。由于IVIg中含蔗糖等稳定剂，可引起肾小管坏死，造成肾功能衰竭。因此IVIg治疗后应观察随访肾功能。IVIg后亦见少数溶血性贫血、白细胞和中性粒细胞减少的报告。IVIg的耐受性和安全性IVIG2024/6/1430IVIg的耐受性和安全性IVIG输注血液制品有传播病毒的危险，包括HAV、HBV、HCV、HIV、HTLV、疱疹病毒等。近年来，其它感染因子如导致变异型Creuzfeldt-Jakob病的朊蛋白的传播也引起人们的重视。严格的标准和质量控制措施，包括对献血员的医学体检、生活史分析和病毒学检测更加严格，并在IVIg生产过程中采用高水平的病毒分离和灭活手段来保证其产品安全
13、可靠。2024/6/1431多数经过FDA批准的药物的不良反应多是偶然事件提起不良反应不等于喊狼来了！2024/6/1432IVIg制剂由完整的IgG分子组成，其亚成分与正常人体血清一致，还包含微量的IgA、可溶性CD4、CD8、HLA分子和某些细胞因子。免疫功能正常的人静脉输入Ig的半衰期为3周。IgG的FC区可保证其与吞噬细胞、B细胞和其它细胞上的FC受体，以及与FC结合的血浆蛋白成分如补体相互作用。因此，IVIg治疗机理是复杂的，同一种疾病中可能有多种机制共同起作用，达到免疫替代与调节的效果。IVIg治疗机理IVIG2024/6/1433Figure1.Immunomodulatory
14、Effects of Immune Globulin on B Cells and T Cells.Arrows indicate the sites targeted for the effect of immune globulin.Immune globulin interferes with the selection of B-cell repertoires,down-regulates or up-regulates antibody production,neutralizes pathogenic autoantibodies and T-cell superantigens
15、,modulates the activation and function of effector T cells and the production by CD4 T cells of cytokines mediated by type 1 and type 2 helper-T-cells,and controls cell growth.IVIg治疗机理IVIG2024/6/1434（一）抑制致病性自身抗体的产生正常人血清中含自身抗体的抗独特型，由于一种IVIg制剂来自数千至上万人的血浆，因此含有大量的抗独特型。在高分辨率电子显微镜下可见IVIg中有IgG二聚体，这种独特型与抗独特
16、型之间的相互作用可能与某些疾病的治疗有关。如LEMS患者经IVIg治疗后血清自身抗体滴度下降，且与临床症状改善一致。巨噬细胞上的FCRB受体可避免IgG的分解，输注IVIg使FCRB受体饱和，整体IgG分解代谢加快；IgG结合在B细胞受体上通过负性信号使骨髓B淋巴细胞总数下降，从而使自身抗体产生减少。IVIg治疗机理IVIG2024/6/1435（二）抑制补体产生，阻止膜攻击复合物形成体外和体内试验均证实IVIg可使补体失活，阻止膜攻击复合物（C5b-9）的形成以及在肌肉毛细血管上的沉积。皮肌炎在IVIg治疗后可见肌内衣毛细血管上C3b和C5b-9数量减少。IVIg治疗机理IVIG2024/6
17、/1436Figure.MembersoftheFamilyofHumanFcReceptors.Listedbeloweachreceptorarethecellsonwhicheachreceptorisexpressed.Semicircularstructuresintheextracytoplasmicregionrepresentimmunoglobulin-likedomains.IndividualsubunitsofFcreceptorsintheintracytoplasmicregionarelabeledandtheimmunoreceptortyrosine-base
18、dactivationmotifsaredepictedasbluebands,andtheimmunoreceptortyrosine-basedinhibitionmotifofFcreceptorRIIBisdepictedbythepinkcircle.FcRIIIreceptorsonnaturalkillercellsbearachainratherthananchain.IVIg治疗机理IVIG2024/6/1437（三）FC受体抑制与激活的调节原发性血小板减少性紫癜用IVIg治疗有效与FC受体的调节密切相关。神经和肌肉等组织上巨噬细胞FC受体抑制后，导致抗体依赖、细胞介导的细胞
19、毒性反应受抑制，从而阻止炎症性神经疾病的脱髓鞘改变。（四）致病性细胞因子和粘附分子的下调作用IVIg在多个系统中影响细胞因子的产生。调节细胞因子和细胞因子拮抗剂的生成是IVIg产生抗炎效果的主要机制。IVIg治疗后，GBS患者循环水平的IL-1、TNF-显著下降，皮肌炎患者血清IL-2水平下降。（五）其它机制包括抑制毒素反应、抑制T细胞功能、通过Fas受体和其它可溶性物的输入阻止细胞凋亡、以及促进髓鞘再生等作用。IVIg治疗机理IVIG2024/6/1438静注免疫球蛋白及其作用机制简介01静注免疫球蛋白在各疾病中的应用02目录CONTENTE2024/6/1439一、原原发发性免疫缺陷疾病（
20、性免疫缺陷疾病（PID）二、继发继发性免疫缺陷疾病性免疫缺陷疾病(SID)三、急性炎症急性炎症/自身免疫性疾病自身免疫性疾病四、抗体介抗体介导导的慢性自身免疫性疾病的慢性自身免疫性疾病五、伴伴发发炎症反炎症反应应的慢性疾病的慢性疾病六、具具有有临临床床意意义义的的中中和和获获得得性性抗抗体体（需需要要移移植植患患者者的的凝凝血血因因子子抑抑制制剂剂、患者具有抗抗HLA抗体）抗体）IVIg治疗治疗的的主要主要疾病疾病IVIG2024/6/1440IVIg在儿科的临床运用IVIG一、川崎病一、川崎病l婴婴儿急性全身性疾病，伴儿急性全身性疾病，伴发发累及小、中、累及小、中、大大动动脉的血管炎脉的血管
21、炎l临临床特征床特征:发热发热（通常（通常40oC）；）；结结膜炎、嘴唇膜炎、嘴唇干裂、足和手裂、足和手硬肿肿、皮、皮疹和粘膜疹和粘膜红红斑、淋巴斑、淋巴结肿结肿大（粘膜皮肤淋巴大（粘膜皮肤淋巴结综结综合征）合征）ll导导致儿童致儿童发发生生获获得性心得性心脏脏疾病疾病l可可导导致患儿死于冠状致患儿死于冠状动动脉瘤脉瘤2024/6/1441IVIg在儿科的临床运用IVIG意外意外发现发现IVIG对对川崎病冠状川崎病冠状动动脉瘤的影响脉瘤的影响2024/6/1442IVIG 2 g kg 1 次联合阿司匹林口服成为急性期KD 的标准治疗方法，研究资料显示，该方法使冠状动脉病变发生率由1025下降
22、到5，巨大冠状动脉瘤发生率由47下降至12。2024/6/14432024/6/1444川崎病治疗中有关IVIG抵抗Ho-Chang Kuo et al.Intravenous immunoglobulin,pharmacogenomics,and Kawasaki disease.Journal of Microbiology,Immunology and Infection(2016)49,1e7 IVIg在儿科的临床运用IVIG二、血友病甲，接受IVIG治治疗疗IVIG400mg/kgAnti-FactorVIIIActivity抗抗因子因子VIII活性活性Sultan,Kazatchk
23、ineetal.1984周周2024/6/1445IVIg在儿科的临床运用IVIG2024/6/1446IVIg在儿科的临床运用IVIG三、三、The immune thrombocytopenic purpura The immune thrombocytopenic purpura(ITP)(ITP)Here the mechanism of action is based mainly on Fc phagocyte receptor saturation and neutralization of anti-platelet antibodies by anti-idiotypic a
24、ntibodies.Some data suggests that TGF present in the human IVIG solutions affects the auto-aggression process,and that there are anti-cytokine antibodies against interleukin-1(IL-1)and interleukin-6(IL-6)(essential for the production ofanti-platelet antibodies).2024/6/1447免疫性血小板减少性紫癜2024/6/1448IVIg在
25、儿科的临床运用IVIG四、新生儿与胎儿同种免疫性血小板减少2024/6/1449IVIg在儿科的临床运用IVIG五、自身免疫性溶血性贫血新生儿溶血性疾病2024/6/1450IVIg在儿科的临床运用IVIG2024/6/1451六、纯红再障Pawe aguna,Sydonia Gobiowska Staroszczyk1 et al.Immunoglobulins and Their Use in Children.Adv Clin Exp Med 2015,24,1,153159 IVIg在儿科的临床运用IVIG1.格林巴利、过敏性紫癜2.多发性硬化、SLE合并感染3.病毒性脑炎、化脑、自身
26、免疫性脑炎4.传染性单核细胞增多症、病毒性心肌炎、手足口病等5.重症肺炎、新生儿败血症6.脓毒症7.难以控制的感染性疾病2024/6/1452其它儿科疾病IVIg在儿科的临床运用IVIG2024/6/1453Pawe aguna,Sydonia Gobiowska Staroszczyk1 et al.Immunoglobulins and Their Use in Children.Adv Clin Exp Med 2015,24,1,153159 相关指南IVIGIVIg在神经内科的临床运用2024/6/1454二十世纪八十年代，人们首先应用IVIg(intravenousimmunegl
27、obulin）治疗原发性和继发性免疫缺陷病，由于其没有长期的副作用，现已被广泛用于自身免疫病的治疗。在神经系统疾病中，GBS、CIDP、MMN、MG、MS及DM/PM等的发病均涉及免疫机制。各国科学家进行了IVIg治疗神经系统疾病的观察，特别是多项随机、对照的临床实验，证明其对上述病种的有效性，为临床应用提供了循证医学的依据。相关指南IVIG2024/6/1455指南对IVIG在疾病治疗中的推荐级别IVIG疾病疾病美国美国过敏，免疫敏，免疫和哮喘和哮喘协会会加拿大血液和血液制加拿大血液和血液制品咨品咨询委委员会会（NAC）澳大利澳大利亚国家国家血液管理局血液管理局推荐推荐级别推荐推荐级别推荐推
28、荐级别可可获益或益或可能可能获益益的疾的疾病病吉吉兰-巴雷巴雷综合征（合征（GBS）Ia1a1慢性炎性脱髓鞘性多慢性炎性脱髓鞘性多发性神性神经根神根神经病（病（CIDP）Ia1a1多灶性运多灶性运动神神经病（病（MMN）Ia1a1Lambert-Eaton综合征（合征（LEMS）Ib1b2a重症肌无力（重症肌无力（MG）Ib1b1僵人僵人综合征（合征（SMS）Ib1b2a多多发性硬化（性硬化（MS）Ia1a2a2024/6/1456IVIG疾病疾病美国美国过敏，免疫敏，免疫和哮喘和哮喘协会会加拿大血液和血液制加拿大血液和血液制品咨品咨询委委员会会（NAC）澳大利澳大利亚国家国家血液管理局血液管
29、理局推荐级别推荐级别推荐级别急性散播性急性散播性脑脊髓炎脊髓炎III1b2a斜斜视性性阵挛-肌肌阵挛III44a儿童儿童难治性治性癫痫（ICE）Ia2a多多发性肌炎和皮肌炎性肌炎和皮肌炎1b2a不可不可获益益的疾的疾病病IgM单克隆丙种球蛋白相关神克隆丙种球蛋白相关神经病病Ib2c肾上腺上腺脑白白质营养不良养不良Ib2b4b萎萎缩性脊髓性脊髓侧索硬化症索硬化症III44bPOEMS综合征合征III4续上表指南对IVIG在疾病治疗中的推荐级别IVIG2024/6/1457IVIg在其他领域的临床应用IVIG一、重症感染免疫球蛋白替代可降低感染率SkullS,KempA.ArchDisChild.
30、1996;74:527-530.严严重重感感染染患患者者百分比百分比/年年2024/6/1458IVIg在其他领域的临床应用IVIG一、重症感染2024/6/1459Intravenous immunoglobulin for severe sepsis and septic shock:clinical effectiveness,cost-effectiveness and value of a further randomised controlled trial Crit Care.2014;18(6):649.Intravenous Immunoglobulin with Enhan
31、ced Polyspecificity Improves Survival in Experimental Sepsis and Aseptic Systemic Inflammatory Response Syndromes.Mol Med.2015;21(1):10021010.可以改善重症感染如：败血症、脓毒症及全身炎症反应综合征的预后、提高存活率IVIg在其他领域的临床应用IVIG二、产科：RSA（复发性流产）证明IVIG是有效治疗复发性流产的措施，提高Th1、Th2的比例，改善患者预后；能提高活产率。三、免疫科：无免疫球蛋白症血症、SLE；四、血液科：ITP、白血病、淋巴瘤并感染等五
32、、皮肤科：过敏性紫癜、皮肌炎等等。六、呼吸、消化、循环、泌尿等等2024/6/1460IVIg在其他领域的临床应用IVIG2024/6/1461IVIg在其他领域的临床应用IVIG2024/6/1462Pawe aguna,Sydonia Gobiowska Staroszczyk1 et al.Immunoglobulins and Their Use in Children.Adv Clin Exp Med 2015,24,1,153159 IVIg是一种相对安全、方便且副作用较少的治疗方法，在临床适应症、用法、机理方面已经取得了很大的进展，但还有许多问题需要解决：寻找达到最佳疗效和维持疗效的剂量和治疗频率；在已证明有效的病种中，阐明那些患者疗效好于其它患者；IVIg与其它免疫治疗合用的疗效；有些疾病仍需大量临床对照研究才能确定其疗效；进一步阐明其治疗机理；健康经济学问题：IVIg虽然价格昂贵，但疗效好，能使患者迅速康复，在某些疾病中减少使用重症监护的机会，甚至减少残疾，且副作用又少，因此在与其它治疗的费用比较时应全面考虑。IVIg未来展望IVIG2024/6/1463