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1、1雌激素的临床应用雌激素的临床应用2内容摘要激素分泌和调节激素分泌和调节临床应用的激素制剂临床应用的激素制剂雌激素在功血治疗中的应用雌激素在功血治疗中的应用雌激素在其他内分泌疾病的应用雌激素在其他内分泌疾病的应用3激素分泌的周期变化激素分泌的周期变化4 卵卵 巢巢 9595 雌二醇雌二醇 雌酮雌酮 雄烯二酮雄烯二酮 E E 2 2 E E 1 1 4 4A A 雌三醇雌三醇 E E 3 3 正常女性的雌激素正常女性的雌激素（种类、产生部位、活性及影响因素）（种类、产生部位、活性及影响因素）50%50%5雌激素的周期变化雌激素的周期变化E2 E2 卵泡早期卵泡早期50pg/mlE2(15pg/m
2、l)E1(30pg/ml)E2(15pg/ml)6天然雌激素的雌激素活性天然雌激素的雌激素活性雌二醇（雌二醇（E E2 2)、雌酮、雌酮(E(E1 1)、雌三醇雌三醇(E(E3 3)E E2 2 活性最强，血中可测水平活性最强，血中可测水平E E1 1 和和 E E2 2在在 体内可不断地互相转换体内可不断地互相转换E E3 3 是是E E2 2 及及 E E1 1的不可逆代谢产物的不可逆代谢产物E E1 1/E/E2 2 =1/10=1/10E E3 3/E/E2 2 =1/100=1/1007雌激素的靶器官雌激素的靶器官神经分泌系统神经分泌系统 大脑，下丘脑，垂体大脑，下丘脑，垂体 生殖系
3、统生殖系统 子宫，阴道，胎盘，卵巢，子宫，阴道，胎盘，卵巢，黄体，乳腺组织黄体，乳腺组织内脏器官内脏器官肝，肾，肺肝，肾，肺血管血管皮肤皮肤阴道阴道子宫子宫胎盘胎盘肝肝卵巢卵巢心血管心血管黄体黄体肾肾皮肤皮肤乳腺乳腺大脑大脑下丘脑下丘脑垂体垂体肺肺8雌激素的生物活性雌激素的生物活性生殖系统：促进生殖系统发育，包括子宫、子宫颈、生殖系统：促进生殖系统发育，包括子宫、子宫颈、输卵管、阴道和外生殖器输卵管、阴道和外生殖器 诱发排卵、维持妊娠诱发排卵、维持妊娠对乳房的作用对乳房的作用大脑的功能：与性活动有关，行为，认知大脑的功能：与性活动有关，行为，认知骨骼的生长和维持骨骼的生长和维持血凝和血拴血凝和
4、血拴皮肤皮肤,肌肉和软骨肌肉和软骨免疫系统免疫系统9正常女性孕激素正常女性孕激素孕酮主要由卵巢和胎盘合成分泌孕酮主要由卵巢和胎盘合成分泌青春期、绝经期和卵泡期处于低水平青春期、绝经期和卵泡期处于低水平排卵后由黄体分泌，在排卵后排卵后由黄体分泌，在排卵后6-86-8天达高峰天达高峰(=10ng/L)(=10ng/L)月经前月经前4 4天开始下降天开始下降孕早期孕酮来自卵巢，而妊娠中晚期则由胎盘分泌孕早期孕酮来自卵巢，而妊娠中晚期则由胎盘分泌代谢产物为孕二醇代谢产物为孕二醇10孕激素的生物活性孕激素的生物活性生殖系统：维持妊娠生殖系统：维持妊娠 保护子宫内膜保护子宫内膜对乳房的作用对乳房的作用代谢
5、：促进水钠排泄代谢：促进水钠排泄体温调节体温调节抑制下丘脑和垂体抑制下丘脑和垂体11正常典型双相基础曲线正常典型双相基础曲线363636.536.5373737.537.51 12 23 34 45 56 67 78 89 9 1010 1111 1212 1313 1414 1515 1616 1717 1818 1919 2020 2121 2222 2323 2424 2525 2626 2727 2828 2929 3030 3131 3232 3333 3434 3535 3636 12正常女性雄激素正常女性雄激素睾酮睾酮雄烯二酮雄烯二酮脱氢表雄酮脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄
6、酮女性循环中雄激素种类女性循环中雄激素种类132020 6060 2020 20 20 4040 5050 9090 雄烯二酮雄烯二酮 脱氢表雄酮脱氢表雄酮 硫酸脱氢表雄酮硫酸脱氢表雄酮 T T 4 4A DHEA DHEASA DHEA DHEAS女性雄激素的生理来源女性雄激素的生理来源10%10%30%30%-James(1993)Yu(1997)肾上腺皮质肾上腺皮质 卵卵 巢巢睾酮睾酮60%60%14雄激素的生物活性雄激素的生物活性促进蛋白合成促进蛋白合成刺激红细胞的生成刺激红细胞的生成刺激阴毛、腋毛的生长刺激阴毛、腋毛的生长与性欲有关与性欲有关15垂体合成和分泌的激素垂体合成和分泌的激
7、素垂体前叶分泌的激素垂体前叶分泌的激素促卵泡激素（促卵泡激素（FSH)FSH)黄体生成素（黄体生成素（LHLH）催乳素催乳素垂体后叶分泌的激素垂体后叶分泌的激素垂体加压素垂体加压素16垂体合成和分泌的促性腺激素垂体合成和分泌的促性腺激素FSHFSH和和LHLH均系糖蛋白均系糖蛋白亚基相同，仅亚基相同，仅亚基不同，包括亚基不同，包括HCGHCG正常周期中被动在正常周期中被动在10-20U/L10-20U/L排卵前有一高峰，其中排卵前有一高峰，其中LHLH升高升高8 8倍以上，而倍以上，而FSHFSH很少超过很少超过30 U/L30 U/L17下丘脑下丘脑垂体促性腺激素释放激素垂体促性腺激素释放激
8、素(GnRH)垂体垂体促性腺激素促性腺激素FSHLH孕激素孕激素雌激素雌激素中枢皮层中枢皮层生生殖殖内内分分泌泌轴轴？18192021目前临床常用的激素制剂目前临床常用的激素制剂22激素的吸收代谢和效应激素的吸收代谢和效应给药途径口服、经皮、经阴道等地吸收率是不给药途径口服、经皮、经阴道等地吸收率是不一样的，代谢也不一样一样的，代谢也不一样生物利用度生物利用度血液中与蛋白的结合与游离血液中与蛋白的结合与游离给药的剂量和在血液中的浓度给药的剂量和在血液中的浓度在靶器官中和受体结合在靶器官中和受体结合生物学效应生物学效应23.雌激素在体内的代谢雌激素在体内的代谢结合型：无生物活性（结合型：无生物活
9、性（SHBGSHBG）游离型：具有生物活性，游离型：具有生物活性，EEEE可增加肝可增加肝SHGBSHGB产生，产生，雌激素代谢在肝脏中代谢，雌激素代谢在肝脏中代谢，天然雌激素肝脏影响最小，合成雌激素次之，天然雌激素肝脏影响最小，合成雌激素次之，非类固醇雌激素对肝脏影响较大非类固醇雌激素对肝脏影响较大24常用雌激素制剂常用雌激素制剂 1mg(1mg(片片)E E2 2V V 100 mg(100 mg(皮皮)25,50 mg/d 25,50 mg/d 0.3,0.625 mg 0.3,0.625 mg 0.75,0.625,1.25,0.75,0.625,1.25,2.5,5mg(2.5,5m
10、g(片片)1mg(1mg(片片)剂量剂量雌二醇雌二醇(凝胶凝胶)雌二醇雌二醇(贴剂贴剂)结合雌酮结合雌酮(孕马孕马)哌嗪硫酸雌酮哌嗪硫酸雌酮 微粒微粒E E2 2 天然的天然的7 725常用雌激素制剂常用雌激素制剂 1mg(1mg(片、肌片、肌)己烯雌酚己烯雌酚 尼尔雌醇尼尔雌醇氯烯雌酚氯烯雌酚炔雌醇炔雌醇 EEEE合成的合成的 2 mg(2 mg(片片),5mg),5mg 4mg(4mg(滴丸滴丸)0.005,0.005,0.0125mg(0.0125mg(片片)甾体类甾体类 剂量剂量 7 726 3OHOH 雌二醇雌二醇OHOHCHCH3 327天然雌激素天然雌激素戊酸雌二醇戊酸雌二醇（E
11、2V，商品名补佳乐），商品名补佳乐）雌雌二二醇醇酯酯类类，口口服服吸吸收收快快，水水解解成成雌雌二二醇醇，活活性性高高。剂剂型型为为口口服服片片剂剂（1mg/1mg/片片），系系克克龄龄蒙蒙中中的的雌雌激激素素成成分。分。2829OHCH3OH雌二醇雌二醇CH3-CH2-CH2-CH2-C-OH 戊酸戊酸=OOHCH3O-C-C4H9OH=O戊酸雌二醇戊酸雌二醇天然雌激素：戊酸雌二醇天然雌激素：戊酸雌二醇7 712345678910111213141516171818ABCD动物体内天然雌激素甾体核第18位有一碳原子30戊酸雌二醇的代谢过程戊酸雌二醇的代谢过程E E2 2+V VE E1 1C
12、OCO2 2H H2 2OOE E3 3E2V+7 73132戊酸雌二醇与微粒化雌二醇比较戊酸雌二醇与微粒化雌二醇比较6004 005003002001002h4h6h8h绝经前生理雌二醇水平绝经前生理雌二醇水平雌二醇血浆浓度比较雌二醇血浆浓度比较(补佳乐补佳乐 vs 微粒化雌二醇微粒化雌二醇)微粒化及酯化雌二醇2mg(补佳乐)微粒化雌二醇2mgHarnmann BW et al.Gynecol En docrinal 8(1994)101-1077 73334不同雌激素在血浆中的水平不同雌激素在血浆中的水平185-30060-702160501戊酸雌二醇15330-500.625结合雌酮(孕
13、马)150-30030-501.253561262.5575 280114652Treatment of Menopausal Woman120-20040-601.25125340.625哌嗪硫酸雌酮150-30030-501微粒雌二醇E1(pg/ml)E2(pg/ml)剂量(mg)7 735363738394041补佳乐补佳乐与与己烯雌酚己烯雌酚的比较的比较产品产品补佳乐补佳乐己烯雌酚己烯雌酚类型类型戊酸雌二醇，人体雌激素戊酸雌二醇，人体雌激素合成非甾体激素合成非甾体激素代谢代谢符合人体雌激素的代谢过程符合人体雌激素的代谢过程代谢复杂代谢复杂对肝脏活性对肝脏活性1倍倍4-18倍倍副作用副作
14、用内生雌二醇的副作用轻微内生雌二醇的副作用轻微 增加肝脏毒性增加肝脏毒性增加女性后代阴道癌的危险性；增加女性后代阴道癌的危险性；相对多的恶心及其它胃肠道副相对多的恶心及其它胃肠道副反应反应42补佳乐补佳乐与其它雌激素制剂的比较与其它雌激素制剂的比较 -结合马雌激素结合马雌激素Ref:Lippert TH et al.Klnisch-pharmackologische Besonderheitender konjugierten equinen Estrogene.Arzneiitteltherapie 7(1999(362-364.43几种常用雌激素制剂比较几种常用雌激素制剂比较所有雌激素制剂
15、均与硫酸雌酮哌嗪进行比较。所有雌激素制剂均与硫酸雌酮哌嗪进行比较。44454647在功血治疗中的临床应用在功血治疗中的临床应用48功能失调性子宫出血功能失调性子宫出血-临床表现临床表现无排卵性功血无排卵性功血周期紊乱周期紊乱经期不一经期不一经量时多时少经量时多时少有排卵性功血有排卵性功血黄体功能不足黄体功能不足周期缩短周期缩短经期经量正常经期经量正常子宫内膜萎缩不全子宫内膜萎缩不全经期延长经期延长周期经量正常周期经量正常4950 黄体不健全的基础体温曲线黄体不健全的基础体温曲线363636.536.5373737.537.51 12 23 34 45 56 67 78 89 91010 111
16、1 1212 1313 1414 1515 1616 1717 1818 1919 2020 2121 2222 2323 2424 2525 2626 2727 2828 2929 3030 3131 3232 333351黄体萎缩不全的基础体温曲线黄体萎缩不全的基础体温曲线BBTBBT诊刮（月经第诊刮（月经第5日诊刮）日诊刮）52功能失调性子宫出血功能失调性子宫出血诊断诊断排除其他引起阴道出血的疾病排除其他引起阴道出血的疾病生殖道疾病生殖道疾病妊娠有关疾病妊娠有关疾病妇科炎症、肿瘤、损伤等妇科炎症、肿瘤、损伤等全身性疾病全身性疾病血液系统疾病血液系统疾病肝脏疾病肝脏疾病53功能失调性子宫出
17、血功能失调性子宫出血治疗治疗治疗原则治疗原则年轻患者年轻患者止血、调整周期、促排卵止血、调整周期、促排卵中年患者中年患者止血、调整周期止血、调整周期54孕激素止血机制孕激素止血机制孕激素止血的原理：转化内膜孕激素止血的原理：转化内膜临床上常用的孕激素：炔诺酮、安宫黄体酮、临床上常用的孕激素：炔诺酮、安宫黄体酮、黄体酮。黄体酮。大量出血首选炔诺酮大量出血首选炔诺酮55常用孕激素药理作用比较常用孕激素药理作用比较转化内膜活性：炔诺酮转化内膜活性：炔诺酮甲孕酮甲孕酮孕酮孕酮雄激素活性：炔诺酮雄激素活性：炔诺酮甲孕酮甲孕酮孕酮孕酮抗雄激素活性：仅环丙孕酮有抗雄激素活性：仅环丙孕酮有56孕激素止血孕激素
18、止血异常大的出血：炔诺酮异常大的出血：炔诺酮5 51010mgmg，q3hq3h3 3次。次。5mg5mg，q8hq8h。血止后开始减量，每。血止后开始减量，每3 3天减一次，天减一次，每次不超过原剂量的每次不超过原剂量的1/31/3。大出血：炔诺酮大出血：炔诺酮5mg5mg，q8hq8h。血止后开始减量，。血止后开始减量，每每3 3天减一次，每次不超过原剂量的天减一次，每次不超过原剂量的1/31/3。中等出血中等出血少量出血少量出血58雌激素止血机制雌激素止血机制适应症：青春期功血适应症：青春期功血常用的雌激素：常用的雌激素：补佳乐、补佳乐、EEEE、DESDES、premarinprema
19、rin作用机制：修复内膜作用机制：修复内膜 大剂量时可改善凝血功能大剂量时可改善凝血功能59常用雌激素药理作用的比较常用雌激素药理作用的比较对对H HP PO O轴的抑制：轴的抑制：EEDESEEDES天然雌激素天然雌激素生物活性生物活性EEEE：DESDES1 1：20 20 DES 0.5mgDES 0.5mg、补佳乐、补佳乐1mg1mg、倍美力、倍美力0.625mg0.625mg基本相当基本相当60雌激素止血雌激素止血方法：补佳乐方法：补佳乐4-6mg4-6mg，q8hq8h。血止后开始减量，每血止后开始减量，每3 3天减一次，每次不超过原剂量天减一次，每次不超过原剂量的的1/31/3。
20、在停药前的在停药前的5 51010天加用孕激素。天加用孕激素。61 无排卵型功血的处理 内膜修复法 补佳乐 4-6mg每8小时口服一次 血止3天后减量，每3天减1/3量直至维持量1mg 维持量治疗直至血止后20天停药 同时补铁以纠正贫血 当血红蛋白提高至10g/dl以上可使用黄体酮撤退6mg tid6mg tid血止血止3 3天后天后 4mg tid4mg tid 3 3天天 2mg tid2mg tid 3 3天天 3mg tid3mg tid 3 3天天 1mg tid1mg tid 3 3天天 1 1mg qd/MPA 610mg mg qd/MPA 610mg 3 3天天 1mg Bi
21、d1mg Bid 3 3天天 7 763雌孕激素联合止血雌孕激素联合止血炔诺酮炔诺酮5mg5mg，q8hq8h。血止后开始减量，每。血止后开始减量，每3 3天减天减一次，每次不超过原剂量的一次，每次不超过原剂量的1/31/3。同时使用小。同时使用小剂量的雌激素，如剂量的雌激素，如补佳乐补佳乐2mg2mg。复方口服避孕药：如复方口服避孕药：如达英达英-35-351 12 2片，片，q8hq8h血止血止后开始减量，每后开始减量，每3 3天减一次，每次不超过原剂天减一次，每次不超过原剂量的量的1/31/3。65其他止血药其他止血药前列腺素酶抑制剂前列腺素酶抑制剂抗纤溶制剂抗纤溶制剂66刮刮 宫宫最有
22、效的止血方法最有效的止血方法围绝经期功血首选围绝经期功血首选止血原理：刺激修复止血原理：刺激修复67调整周期调整周期雌孕激素联合雌孕激素联合雌孕激素序贯雌孕激素序贯后半周期后半周期雌孕激素序贯疗法雌孕激素序贯疗法雌孕激素联合疗法雌孕激素联合疗法孕激素后半周期疗法孕激素后半周期疗法71诱发排卵诱发排卵适应症：有生育要求者。适应症：有生育要求者。常用的药物：常用的药物：CCCC、HMGHMG、FSHFSH、HCGHCG72补佳乐在其他内分泌疾病的应用补佳乐在其他内分泌疾病的应用731.性幼稚性幼稚中枢性闭经，性腺发育不全，睾丸退化综合征中枢性闭经，性腺发育不全，睾丸退化综合征雄激素受体缺陷，雄激素
23、合成缺陷。雄激素受体缺陷，雄激素合成缺陷。E2V 1mg/d 半年半年序贯法序贯法E2V 1-2mg/d x 20-22天天P10mg/d x 6-10天天2.发育子宫，为促排卵作准备发育子宫，为促排卵作准备中枢性闭经，垂体性闭经中枢性闭经，垂体性闭经E2V4 6mg/d x 20 22天天P10mg/d x 10天天戊酸雌二醇的临床应用戊酸雌二醇的临床应用74戊酸雌二醇的临床应用戊酸雌二醇的临床应用3.子宫粘连分粘术后子宫粘连分粘术后E2V 1-2mg/d x 20-22天天P10mg/d x 6-10天天4.人工流产术后内膜修复人工流产术后内膜修复 E2V 1-2mg/d x 20-22天
24、天P10mg/d x 6-10天天752mg/d x 2-3周周E2V7.萎缩性阴道炎萎缩性阴道炎10mg/d x 10 天天(后期后期)P1-2mg/d x 20-22天天E2V6.“加回加回”疗法疗法(add-back)第第10天开始天开始12mg/d x 710天天E2V5.改善宫颈粘液改善宫颈粘液戊酸雌二醇的临床应用戊酸雌二醇的临床应用761-2mg/d x 2周周E2V6.阴式子宫切除术术前准备阴式子宫切除术术前准备68mg tid，35天后减量天后减量 E2V5.回奶回奶戊酸雌二醇的临床应用戊酸雌二醇的临床应用77戊酸雌二醇的临床应用戊酸雌二醇的临床应用7.绝经后取环绝经后取环 E2V1mg/d x 3-5天天8.IVF（赠卵、冷冻胚胎）（赠卵、冷冻胚胎）78E2VPE2VPE2VP1 mg/d20-30 mg/d假孕疗法假孕疗法1 mg/d x 6-10天天8-10 mg/d x 6-10天天后半期法后半期法1mg/d8-108-10 mg/d/20-22天天联合疗法联合疗法9.协同孕激素协同孕激素戊酸雌二醇的临床应用戊酸雌二醇的临床应用79