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1、IgE哮喘疾病的重要机制和治疗靶点目录1IgE是哮喘疾病的重要机制2抗IgE治疗的临床应用uIgE在哮喘发病机制中的作用uIgE与哮喘表型uIgE与哮喘气道重塑50年来IgE相关的里程碑事件19667 IgE被发现11968IWHO正式宣布IgE的发现11967放射变应原吸附试验的开发21970血浆分离纯化为研究提供了一种人IgE试剂31970s认识到IgE在组胺释放中的作用41989确定了高亲和力IgE受体(FcRI)的结构42002绘制了IgE的结构52003奥马珠单抗在美国获批用于中重度过敏性哮喘62014奥马珠单抗在欧洲和美国获批用于慢性自发性荨麻疹*91970在嗜碱性粒细胞上发现人I
2、gE受体(FcRI)41976肥大细胞的体外培养鉴定4*不能使用H1抗组胺药物治疗2005奥马珠单抗在欧洲获批用于重度持续性过敏性哮喘72016奥马珠单抗在美国获批用于6岁未控制的过敏性哮喘101.Johansson SG.Curr Allergy Asthma Rep 2011;11:1737;2.Wide L,et al.Lancet 1967;2:11057;3.Ishizaka K,Ishizaka T.J Allergy Clin Immunol 2016;137:164650;4.Saito H,et al.Allergol Int 2013;62:312;5.Wan T,et a
3、l.Nat Immunol 2002;3:6816;6.Xolair US Prescribing Information 2016;7.Xolair European SPC 2016; K,et al.J Immunol 1966;97(1):75-85.IgE的分子结构IgE与高亲和力受体(FcRI)结合，介导炎症反应IgE为四肽链单体免疫球蛋白，由两条重链(H)，与两条轻链(L)经链间二硫键连接而成，VH与VL为结合抗原部位，IgE重链为链，其恒定区(C)有四个结构域，即C1-C4 N-糖基化位点 重链(H)轻链(L)二硫键相连IgE在哮喘发病机制中的作用Hannah J.et al.
4、Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217Holgate ST,et al.Q J Med 1998;91:171184.IgE与受体结合IgE主要通过结合FcRI引起炎症反应 IgE的Fc受体包括高亲和力的FCRI，和低亲和力的FCRII/CD23IgE与FCRI的链结合，链及链参与信号转导FCRI主要存在于肥大细胞，嗜碱性粒细胞表面IgE高亲和力受体(FcRI)表达于多种细胞抗原递呈细胞巨噬细胞血小板上皮细胞淋巴细胞嗜酸性粒细胞IgE平滑肌细胞肥大细胞/嗜碱性粒细胞肥大细胞/嗜碱性粒细胞Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3)
5、:205-217IgE在哮喘发病机制中的作用*对数刻度IgE水平是哮喘发病的危险因素血IgE(IU/mL)*哮喘(比值比)*n=2,6570.3213.21032100320 1,000 3,2001.02.55.0102040本研究在美国普通人群中(n=2657)调查了自发报告的哮喘的发病率与血IgE水平的相关性Burrows B,et al.N Engl J Med.1989 Feb 2;320(5):271-7.IgE水平与哮喘严重程度显著相关持续哮喘严重程度325446501556623Chart Title平均总血清IgE(IU/mL)7006005004003002001000未发
6、作(n=65)间歇(n=70)轻度(n=142)中度(n=65)重度(n=53)Carroll WD,et al.Arch Dis Child.2006 May;91(5):405-9.选取400例7-18岁哮喘儿童，作为一项哮喘遗传学的多中心研究的一部分。收集所有受试者的详细表型数据。采用允许在个体及家庭水平变化的多层次模型探寻哮喘严重程度与特应性指标之间的相关性。旨在确定哮喘儿童的哮喘严重程度增加是否与特应性有关IgE水平与哮喘未控制相关，还可导致急性发作增加Tanaka A,et al.Respir Res 2014;15(1):144.总IgE不变总IgE增加100%80%60%40%
7、20%0%58.041.532.024.410.034.1控制部分控制未控制患者比例(%)P*=0.014*:p值表示各组之间均有显著差异IgE水平增加，哮喘未控制比例更高一项于2011年-2012年在日本进行的回顾性研究：纳入154例年龄为2182岁的成年哮喘患者，评估哮喘控制、肺功能水平与IgE水平的相关性；线性分析目前log总IgE水平与患者10年前log总IgE水平；IgE水平增加或减少定义为变化值超过0.15log10 kU/L.总IgE水平增加的患者，既往急性发作比例更高既往1年中哮喘急性发作比例(%)总IgE不变总IgE增加40302010014.036.6P=0.042过敏原是
8、过敏性炎症的主要触发因素，包括病毒、污染物等在内的环境因素也可通过活化上皮和对过敏原进行修饰来触发炎症反应在炎症反应中，通过活化上皮可募集免疫细胞如DCs、T细胞和B细胞，增强IgE合成的信号。在CD40配基化时，血或扁桃体B细胞被IL-4或IL-13活化，发生类别转换重组生成IgE；在2种转录因子(BLIMP-1和X-盒结合蛋白1)的影响下，B细胞也可分化成分泌型浆细胞，分泌IgE多种环境因素可触发/增强哮喘中的IgE应答Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.DC：树突状细胞；Th2：2型T辅助细胞；ILC2：2型先天性淋巴样
9、细胞；BLIMP-1：B细胞成熟蛋白1过敏原驱动的Th2炎症遗传因素辅助因子病毒污染物金黄色葡萄球菌上皮免疫细胞DCs、Th2、ILC2增强IgE合成的信号IL-4/IL-13CD40配基化BLIMP-1X-盒结合蛋白1B细胞IgE+B细胞产IgE浆细胞多种环境因素可触发/增强哮喘中的IgE应答哮喘中，触发IgE应答的环境因素过敏原病毒污染物Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.过敏原与哮喘中IgE的产生相关早期已发现过敏性致敏(特应性)与哮喘的联系1。特应性是过敏原暴露后产生的IgE抗体引起的过敏反应2过敏原是环境抗体，可诱导
10、特异性IgE生成1在过敏原暴露的情况下，一个敏感个体是否表现出临床症状依赖于多种因素，如在给定时间内的过敏原类型、过敏原数量、路径以及个体的气道反应性1常见的长期过敏原主要包括2:尘螨宠物皮屑蟑螂1.Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.2.Urbano FL,et al.J Manag Care Pharm 2008;14(1):41-49过敏原与哮喘IgE应答过敏原与哮喘IgE应答HDM所引起的致敏影响近30%全球人群，是哮喘的主要风险因素1.Arbes SJ Jr,et al.J Allergy Clin Immunol.
11、2005 Aug;116(2):377-83.2.Peat JK,et al.Am J Respir Crit Care Med.1996 Jan;153(1):141-6.纳入美国NHANES(第三次国家健康和营养调查)中所有的6-19岁受试者以及随机半数20-59岁受试者，共10863例进行10种过敏原及2种对照物的皮肤点刺试验127.5%n=108636-59岁美国人群中，屋尘螨(HDM)皮肤点刺试验阳性的患者比例从澳大利亚6个大型儿童随机样本中入选5484例儿童，检测儿童床的屋尘螨过敏原Der p1水平，旨在确认暴露于Der p1以及其水平与哮喘严重程度的相关性2屋尘螨致敏儿童发生哮喘
12、的风险与屋尘螨过敏原Der p1的水平有关校正后，患有哮喘的比值比平均Der p1水平(g/gm)r2=0.82，P=0.013哮喘定义为存在近期喘息和气道高反应性Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.过敏原的IgE应答与多方面因素相关010203特应性致敏通常与多个过敏原(所谓的多原过敏)相关，每种过敏原可能在特定患者身上出现的临床反应不同非过敏性因素(如病毒感染、基因构成、触发/加重因素如药物，肥胖或胃食管反流)可能影响气道反应性和症状最为重要一点，过敏原可引起持续炎症，且IgE应答可能是该疾病独立于过敏原暴露而持续存在的原
13、因过敏原与哮喘IgE应答多种环境因素可触发哮喘中的IgE应答哮喘中，触发IgE应答的环境因素过敏原病毒污染物Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.无病毒感染仅RSV仅RVRV+RSV024681012OR=1.0OR=2.6OR=9.8OR=10.0出生前3年病毒与哮喘IgE应答哮喘发生风险与病毒感染相关Jackson DJ,et al.Am J Respir Crit Care Med.2008 Oct 1;178(7):667-72.一项研究，纳入259例儿童，从出生到6岁进行前瞻性随访，采用鼻腔灌洗、培养以及多重逆转录-聚
14、合酶链反应评估病毒特异性喘息性呼吸系统疾病的病因及时间，分析病毒特异性喘息疾病与早期哮喘发生的相关性喘息性疾病RV：鼻病毒；RSV：呼吸道合胞病毒；OR：比值比*与无病毒感染相比，P0.05；+与RSV相比，P0.056岁时的哮喘风险(%)6040200*+*+哮喘患者pDC与IgE结合增加，IFN分泌减少病毒感染后，浆细胞样DCs分泌IFN-，激活气道固有免疫应答健康个体气道的pDCs可分泌大量IFN-对病毒进行应答而哮喘患者气道存在Th2炎症，使得pDCs表面的高亲和力IgE受体FcRI表达增加，从而可减弱IFN-对气道病毒感染的应答Dunican EM,et al.Ann Am Thor
15、ac Soc.2015 Nov;12 Suppl 2:S144-9.病毒与哮喘IgE应答健康个体气道无Th2炎症，且循环IgE水平低哮喘患者气道存在Th2炎症，IgE与pDC结合增加鼻病毒1型干扰素干扰素更少呼吸道易受病毒感染保护呼吸道免于病毒感染pDCIgE增加病毒诱发的哮喘急性发作的机制：IgE应答对pDC抗病毒功能抑制作用Lynch JP,et al.Eur Respir J.2014 Jan;43(1):264-75.病毒与哮喘IgE应答过敏原感染病毒的细胞细胞膜细胞核内质体核糖核酸和脱氧核糖核酸细胞质基质免疫受体酪氨酸活化基序域NF-B及IRF7通路病毒与哮喘IgE应答在暴露于呼吸道
16、病毒情况下，过敏性哮喘患者的INF-水平较对照组更低Gill MA et al.J Immunology 2010;184:5999-6006.一项研究，共纳入56例受试者，其中26例过敏性哮喘患者，30例为对照个体。旨在对比过敏性哮喘患者与非哮喘对照个体pDC的流感病毒诱导的应答IFN-(pg/ml)P=0.04对照组哮喘组600040002000044201865暴露于乙型流感病毒IFN-(pg/ml)P=0.07多种环境因素可触发哮喘中的IgE应答哮喘中，触发IgE应答的环境因素过敏原病毒污染物Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):30
17、4-19.大气污染与早期IgE致敏也具有相关性污染物与哮喘IgE应答Gruzieva O,et al.J Allergy Clin Immunol.2012 Jan;129(1):240-6.在BAMSE出生队列研究中，纳入超过2500例瑞典儿童，在8岁以前进行重复问卷和血样采集。以氮氧化物的室外浓度作为尾气颗粒的标志、气体动力学直径10mm的颗粒(PM10)主要代表道路灰尘。采用扩散模型对住宅、日托中心以及学校地址周围的氮氧化物浓度和PM10进行评估。在4岁和8岁时，将时间权重的平均空气污染的暴露量与常见吸入性和食物过敏原IgE水平进行关联4岁时IgE致敏样本量交通道路相关NOx交通道路相关
18、PM10比值比(95%CI)比值比(95%CI)出生第1年1-4岁出生第1年1-4岁花粉2801.83(1.02-3.28)1.05(0.61-1.81)2.07(0.98-4.39)0.84(0.46-1.52)污染物与哮喘IgE应答与生理盐水相比，柴油废气颗粒(DEPs)激发4天后，局部IgE水平明显升高Diaz-Sanchez D,et al.J Clin Invest.1994 Oct;94(4):1417-25.一项研究，纳入11例未吸烟的健康志愿者，年龄23-48岁，使用不同剂量的DEP进行鼻激发试验，调查DEP对局部免疫球蛋白产生的影响，并分析鼻腔灌洗前后的局部免疫反应选取4例有
19、代表性的个体，对比其采用DEP或生理盐水激发后对IgE水平的影响IgE(ng/ml)第0天第4天第7天第10天DEP激发生理盐水激发DEP：柴油废气颗粒臭氧和二氧化氮也可增强敏原的过敏能力其他污染物如臭氧和二氧化氮也可能破坏上皮细胞连接，增强气道炎症，促进过敏原颗粒释放，并诱导常见过敏原(如桦树花粉Bet v 1)的硝化，从而使过敏原过敏能力增加Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.污染物与哮喘IgE应答诱导臭氧、SO2气道炎症其他过敏原硝化过敏能力促进过敏原颗粒释放目录1IgE是过敏性哮喘的重要机制2抗IgE治疗的临床应用uI
20、gE在哮喘发病机制中的作用uIgE与哮喘表型uIgE与哮喘气道重塑随时间推移，人们对哮喘表型的认识逐渐加深随时间推移，人们对哮喘的认识逐渐加深，从哮喘是一种单一疾病到认识到其具有复杂的多种表型，并存在不同的自然史、生理以及治疗反应Gauthier M,et al.Am J Respir Crit Care Med.2015 Sep 15;192(6):660-8.对表型的兴趣外源性/内源性哮喘嗜酸粒细胞性哮喘嗜酸粒细胞性哮喘高Th2哮喘低Th2哮喘1900199019501970200020102015年1700年聚类研究ENFUMOSA研究研究TENOR研究研究0%20%40%60%80%1
21、00%约2/3的哮喘是过敏性的1.Novak N,et al.J Allergy Clin Immunol 2003;112(2):252-262.2.ENFUMOSA.Eur Respir J 2003;22(3):470-477.3.Haselkorn T,et al.J Asthma 2006;43(10):745-752.过敏性哮喘的患者比例“约2/3的哮喘是过敏性的1“重症哮喘患者中过敏性哮喘比例达50%-90%2,350%90%对1种常见吸入性过敏原皮肤点刺试验阳性ENFUMOSA研究是一项多中心、横断面观察研究，旨在了解重症哮喘的机制。研究纳入163例重症哮喘患者，并与158例采
22、用低剂量吸入糖皮质激素(倍氯米松中位剂量666mg)治疗，控制良好的轻中度哮喘患者进行对比3TENOR研究为一项为期3年的前瞻性观察研究，纳入2985例重症或难治性哮喘患者，年龄12岁，研究中患者继续遵医嘱用药。旨在评估进行皮肤点刺试验的患者比例434IgE与过敏性哮喘IgE是诱发过敏性炎症的关键因子获取抗原获取抗原活化的抗原递呈血浆外渗血管壁吸收嗜酸性粒细胞+单核细胞肥大细胞嗜碱粒细胞平滑肌收缩分泌粘液IgE在过敏性疾病的炎症反应中发挥重要作用，尤其是速发相反应，同时也参与迟发相反应IgE介导的哮喘患者过敏性炎症级联反应，导致气道平滑肌收缩/分泌粘液等(速发相反应)IgE与树突状细胞(DC)
23、的FCRI结合，促使Th2细胞的分化并分泌IL-4等细胞因子，可级联扩大IgE的生成，后发生迟发相变态反应Dullaers M,et al.J Allergy Clin Immunol 2012;129(3):635-645IgE与过敏性哮喘总IgE水平与过敏性哮喘的发生密切关联一项美国研究*报告：哮喘平均发生率约为8.8%；62.1%的哮喘患者为过敏性哮喘患者过敏性哮喘患者与非过敏哮喘患者平均总IgE水平分别为110.2 kU/L和21.7 kU/L总IgE与过敏性哮喘之间具有密切的关联1101001,00010,000血清中总IgE抗体(kU/L)非过敏性哮喘发病概率过敏性0.00.10.
24、20.30.40.50.6过敏性*和非过敏性个体中，哮喘的可能发生概率与总IgE水平的关系*数据来源于2005-2006年的NHANES的研究，共7398例过敏性和非过敏性哮喘患者，其中特异性反应定义为1项阳性特异性IgE测试，且阳性反应定义为IgE的浓度0.35kU/L。为鉴别是否患者有哮喘的情况，参与者需肯定的回答以下问题：(1)医生或其他健康专业人士，曾经告知，你有是否有哮喘？(2)你目前是否有哮喘吗?阴影区域表示95%的置信区间；NHLBI EPR-3：美国国家心脏、肺和血液研究所发布指南3Gergen PJ,et al.J Allergy Clin Immunol 2009;124(
25、3):447453.IgE与过敏性哮喘过敏性和内源性哮喘均存在局部IgE合成Ying S,et al.J Allergy Clin Immunol.2001 Apr;107(4):686-92.I：重链基因；C：胚系基因；C转录和I mRNA的成熟提示存在IgE合成IgE与内源性哮喘C RNA+细胞/mm2C RNA+细胞/mm2过敏性哮喘(n=9)非过敏性哮喘(n=9)过敏性对照(n=10)非过敏性对照(n=10)过敏性哮喘(n=9)非过敏性哮喘(n=9)过敏性对照(n=10)非过敏性对照(n=10)一项研究，纳入9例过敏性哮喘患者和10例非过敏性对照个体，进行纤支镜粘膜活检；另纳入9例非过
26、敏性哮喘患者和10例过敏性对照个体进行对照。采用免疫组织化学法处理组织而获取B细胞，并进行原位杂交术以获取I和C RNA+细胞等过敏性和非过敏性哮喘患者的支气管粘膜均存在I和C RNA+细胞增加，提示两组患者均存在局部IgE合成内源性哮喘患者痰HMD特异性IgE水平与过敏性哮喘患者的水平相当痰Der p-specific IgE水平(AU)哮喘125100755025p=0.018p=0.0003ns内源性哮喘过敏性哮喘对照组0虽然这种特异性IgE与主要Der p1和p2过敏原结合，并可在体外激活嗜碱性粒细胞；但在这类患者中行HDM肺激发试验，未能检测到过敏反应的临床或炎症指标。这种矛盾可能表
27、明，存在一种可调节IgE反应性的“第二因素”，以解释局部IgE的存在ns=不显著;Der p-specific IgE=屋尘螨组过敏原特异性IgE.Mouthuy J,et al.Am J Respir Crit Care Med 2011;184:20614.纳入24例过敏性哮喘患者(均对屋尘螨敏感)、29例内源性哮喘患者，并以25例健康个体作为对照组。旨在调查内源性哮喘患者痰中尘螨特异性IgE的水平、其临床/免疫相关性以及作用。18种常见过敏原中，1种过敏原皮肤点刺试验阳性或血清特异性IgE0.35kU/L确定为过敏状态IgE与内源性哮喘嗜酸性粒细胞增多与血清IgE水平升高有关Schlei
28、ch FN,et al.Eur Respir J.2014 Jul;44(1):97-108.IgE与高嗜酸粒细胞性哮喘一项回顾性队列研究，纳入508例哮喘患者，根据血(400细胞/mm3)和痰(3%)嗜酸性粒细胞水平将患者分为4组，评估血与痰嗜酸性粒细胞的相关性血清总IgE水平(kU/L)EOS：嗜酸性粒细胞；*与血EOS400细胞/mm3且痰EOS3%相比，P0.001；*与血EOS400细胞/mm3且痰EOS3%相比，P0.05；血EOS400细胞/mm，痰EOS3%(n=249)血EOS400细胞/mm，痰EOS3%(n=128)血EOS400细胞/mm，痰EOS3%(n=34)血EOS400细胞/mm，痰EOS3%(n=97)05010015020025087211*180*225*3333谢 谢 ！