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1、骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征MyelodysplasticMyelodysplastic syndrome,MDS syndrome,MDS成都医学院课程班临床理论大课成都医学院课程班临床理论大课内科学内科学 第六篇第六篇 血液系统疾病血液系统疾病 第第8 8章章第第596-599596-599页页 课时课时1 1学时学时血液科血液科 主治医师主治医师 张润军张润军MDS难治性贫血难治性贫血骨髓增生异常骨髓增生异常病态造血病态造血全血细胞减少全血细胞减少转变为白血病转变为白血病一、概述一、概述MDSMDS是是一一组组造造血血干干细细胞胞克克隆隆性性疾疾病病，血血细细胞胞生成发生质与量的
2、异常。生成发生质与量的异常。特点特点 外周血常有全血细胞减少外周血常有全血细胞减少 骨髓可见病态造血骨髓可见病态造血 部分患者可转变为急性白血病部分患者可转变为急性白血病造血干细胞克隆性疾病造血干细胞克隆性疾病无效造血和外周血全血细胞减少无效造血和外周血全血细胞减少白血病前期（白血病前期（preleukemicdisorder）2.病因和发病机制病因和发病机制-病毒作用和病毒作用和/或细胞原癌基因发生突变或细胞原癌基因发生突变-经常接触苯、化疗药物、放射线等经常接触苯、化疗药物、放射线等Known molecular abnormalities in MDSGene Type of anoma
3、lyIncidence(%)RASPointmutation(codon12,13or61)10-30%P53Pointmutationordeletionofotherallele5FMS(encodesM-CSFreceptor)Pointmutation(codon969orrarely301)5-10病理生理学病理生理学干细胞首先受损干细胞首先受损:克隆生长优势增加克隆生长优势增加伴有伴有p53,FLT3(fam样酪氨酸激酶样酪氨酸激酶3),RAS突变突变促进继发性遗传事件的发生促进继发性遗传事件的发生(e.g.-5,-7,etc.)病理生理学病理生理学干细胞改变干细胞改变干细胞中抗原
4、的改变干细胞中抗原的改变直接针对骨髓的自身免疫反应直接针对骨髓的自身免疫反应:最终结局最终结局:无效造血无效造血病理生理学病理生理学异常的细胞因子生成异常的细胞因子生成:干细胞粘附至干细胞粘附至基质基质/内皮发生改变内皮发生改变:导致凋亡增加导致凋亡增加骨髓微环境异常骨髓微环境异常病程早期病程早期:无效造血和骨髓衰竭无效造血和骨髓衰竭急性白血病转变急性白血病转变:凋亡减少凋亡减少主要为成人发病主要为成人发病轻微的男性发病优势轻微的男性发病优势3.流行病学流行病学4.分类分类原发性原发性继发性继发性原发性原发性MDS幼儿粒单核细胞白血病（幼儿粒单核细胞白血病（JMML）婴儿婴儿7号染色体单体综合
5、征号染色体单体综合征先天性先天性MDS成人型成人型MDSRefractoryAnemiaRefractoryAnemiawithRingSideroblasts(RARS)RefractoryAnemiawithExcessBlasts(RAEB)RAEBinTransformation(RAEB-t)CMML继发性继发性MDS家族性家族性MDS可见于先天性骨髓衰竭综合征可见于先天性骨髓衰竭综合征治疗后治疗后MDS可发生于细胞毒性药物化疗后或辐射可发生于细胞毒性药物化疗后或辐射可继发于可继发于AA烷化剂烷化剂相关病例相关病例85%环磷酰胺环磷酰胺,马利兰马利兰,苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥（瘤可宁）瘤
6、可宁）,MOPP,亚硝基脲亚硝基脲间隔时间通常为间隔时间通常为5-7年年表鬼臼毒素表鬼臼毒素相关病例相关病例15%VP-16,依托泊甙依托泊甙,替尼泊甙替尼泊甙间隔时间短于间隔时间短于2年年BothrapidlyprogressivetoAML-poorprognosis5.临床表现临床表现可无症状可无症状贫血症状贫血症状二、实验室检查二、实验室检查1.外周血外周血2.骨髓象骨髓象3.骨髓活检：骨髓活检：ALIP现象现象4.祖细胞培养：祖细胞培养：CFU-GM,CFU-E,BFU-E5.染色体检查：染色体检查：染色体易位、缺失等染色体易位、缺失等6.免疫异常免疫异常7.其他其他8.血型改变或血
7、型抗原减弱血型改变或血型抗原减弱全血细胞减少或红细胞减少合并白细胞减全血细胞减少或红细胞减少合并白细胞减少或合并血小板减少，很少见有白细胞合少或合并血小板减少，很少见有白细胞合并血小板减少者。一系血细胞减少则更少并血小板减少者。一系血细胞减少则更少见见红细胞形态体积偏大，红细胞形态体积偏大，MCVMCV常常9595flfl。红细红细胞可见大小不等，异形红细胞增多，色素胞可见大小不等，异形红细胞增多，色素减低、嗜碱性点彩和泪滴状细胞等。偶见减低、嗜碱性点彩和泪滴状细胞等。偶见巨大红细胞（直径巨大红细胞（直径 正常红细胞的正常红细胞的2 2倍）倍）网织红细胞减低或增高网织红细胞减低或增高中性粒细胞
8、绝对值中性粒细胞绝对值2102109 9/L,L,可见单核细可见单核细胞胞粒细胞的形态异常包括颗粒减少或缺乏、粒细胞的形态异常包括颗粒减少或缺乏、分叶减少（假性分叶减少（假性Pelger-HuPelger-Hut t异常）。这异常）。这二种异常见于二种异常见于9090以上病例，有助于和其以上病例，有助于和其他骨髓增殖性疾患相鉴别他骨髓增殖性疾患相鉴别白细胞减少者多有淋巴细胞增高白细胞减少者多有淋巴细胞增高血涂片中有时可见幼稚粒细胞血涂片中有时可见幼稚粒细胞缺少颗粒的中性粒细胞：缺少颗粒的中性粒细胞：血小板减少见于血小板减少见于1/2-2/31/2-2/3病例，伴有血小病例，伴有血小板形态异常，
9、如巨大血小板和病态的颗板形态异常，如巨大血小板和病态的颗粒形成粒形成超微结构检查可见膜系统延伸。如能见超微结构检查可见膜系统延伸。如能见到血小板由到血小板由ADPADP诱导的聚集反应表现第二诱导的聚集反应表现第二波异常以及由肾上腺素诱导的第一、第波异常以及由肾上腺素诱导的第一、第二波异常有助于和其他疾患鉴别二波异常有助于和其他疾患鉴别个别患者的血涂片可见淋巴样小巨核或个别患者的血涂片可见淋巴样小巨核或单圆核小巨核细胞单圆核小巨核细胞骨髓增生程度多为明显活跃骨髓增生程度多为明显活跃红细胞系多增生亢进，骨髓表现各系的细胞红细胞系多增生亢进，骨髓表现各系的细胞形态学异常。以红细胞系的形态异常显著形态
10、学异常。以红细胞系的形态异常显著中性粒细胞的过氧化酶和碱性磷酸酶缺乏中性粒细胞的过氧化酶和碱性磷酸酶缺乏 5050的患者有幼稚前体细胞异常定位的患者有幼稚前体细胞异常定位（ALIPALIP），），表现原始及幼稚粒细胞不是沿骨表现原始及幼稚粒细胞不是沿骨内膜分布而呈簇状（内膜分布而呈簇状（5 58 8个以上）聚集于骨个以上）聚集于骨髓腔的中央髓腔的中央骨髓涂片中有时亦可见三个或三个以上的原骨髓涂片中有时亦可见三个或三个以上的原始细胞簇，此与始细胞簇，此与ALIPALIP有同等意义有同等意义 多向祖细胞（多向祖细胞（CFU-mixCFU-mix）多表现为生长不良，证明多表现为生长不良，证明MDSM
11、DS病变从多能干细胞开始。病变从多能干细胞开始。CFU-GM CFU-E,BFU-ECFU-GM CFU-E,BFU-ERA,RAS RA,RAS 正常正常/减少减少 正常正常/减少减少RAEB RAEB 减少减少 减少减少RAEBtRAEBt 减少减少 减少减少CMMOL CMMOL 增加增加 减少减少 MDSMDS骨髓细胞染色体异常检出率为骨髓细胞染色体异常检出率为40407070常见染色体异常为常见染色体异常为+8,20+8,20q q-,-5/5q,-5/5q-,-7/7q,-7/7q-MDSMDS病人的染色体异常还可能累及多条染色体。病人的染色体异常还可能累及多条染色体。RAEBRA
12、EB表现出复杂的染色体畸变，预示白血病即将表现出复杂的染色体畸变，预示白血病即将发生发生返回返回幼红细胞异常：幼红细胞异常：MDS-Dysplastic Erythroblasts 红细胞生成障碍红细胞生成障碍(dyserythropoiesis)NormalDyserythropoiesisHowell-Jolly小体小体：多核巨幼红样细胞和双核粒细胞：多核巨幼红样细胞和双核粒细胞：巨晚幼粒细胞巨晚幼粒细胞：巨核细胞异常：巨核细胞异常：巨核细胞异常巨核细胞异常：MDS-RARS(铁染色铁染色)：Ringed sideroblastsMDS-RAEB:MDS-CMMOL:MDS-RAEBt:M
13、DS-RAEBt(小巨核细胞小巨核细胞)：红细胞方面：有红细胞方面：有PNH样红细胞缺陷；样红细胞缺陷；HbF升高升高中性粒细胞：粒细胞功能减低中性粒细胞：粒细胞功能减低血小板：功能减低血小板：功能减低三、分型及诊断三、分型及诊断分型分型诊断诊断临床表现以贫血症状为主临床表现以贫血症状为主,可兼有发热、出血和感染；部分可兼有发热、出血和感染；部分病人可有肝、脾、淋巴结肿大病人可有肝、脾、淋巴结肿大血象：全血細胞减少或任何一、二系血細胞減少，可有巨血象：全血細胞减少或任何一、二系血細胞減少，可有巨大紅細胞、巨大血小板，有核紅細胞等病态造血現象大紅細胞、巨大血小板，有核紅細胞等病态造血現象骨髓增生
14、旺盛有系血細胞或任何兩系血細胞的病态造血骨髓增生旺盛有系血細胞或任何兩系血細胞的病态造血除外其他引起病态造血的疾病如慢粒、紅白血病、骨髓纤除外其他引起病态造血的疾病如慢粒、紅白血病、骨髓纤维化、原发性血小板减少性紫癜维化、原发性血小板减少性紫癜除外其他紅系統增生性疾病如溶貧、巨幼貧除外其他紅系統增生性疾病如溶貧、巨幼貧除外其他引起全血細胞减少性疾病如再障除外其他引起全血細胞减少性疾病如再障FAB Classification%RingedSideroblastsPBBlastsBMBlastsPBMonocytesRA 1%15%1%5%RAEB 5%21-30%CMML 1 X 109/LF
15、ABFAB分型分型分型分型血象血象血象血象骨髓象骨髓象骨髓象骨髓象（19821982年）年）年）年）（原始细胞）（原始细胞）（原始细胞）（原始细胞）（原始细胞）（原始细胞）（原始细胞）（原始细胞）难治性贫血（难治性贫血（难治性贫血（难治性贫血（RARA）1%5%1%5%RefractoryanemiaRefractoryanemiaRARA伴环状铁粒幼细胞（伴环状铁粒幼细胞（伴环状铁粒幼细胞（伴环状铁粒幼细胞（RASRAS）1%5%1%5%RAwithringRAwithringsideroblastssideroblasts环状铁粒幼环状铁粒幼环状铁粒幼环状铁粒幼 15%15%RARA伴原始
16、细胞过多（伴原始细胞过多（伴原始细胞过多（伴原始细胞过多（RAEBRAEB）5%520%5%520%RAwithexcessblastsRAwithexcessblasts转化型转化型转化型转化型RAEBRAEB（RAEB-TRAEB-T）5%2030%5%2030%RAEBintransformationRAEBintransformation 可有可有可有可有AuerAuer小体小体小体小体慢性粒单细胞白血病（慢性粒单细胞白血病（慢性粒单细胞白血病（慢性粒单细胞白血病（CMMLCMML）5%1.0101.0109 9/L/LleukemialeukemiaMDSMDS的的的的FABFAB分
17、型及各型特点分型及各型特点分型及各型特点分型及各型特点WHO Classification SystemMyelodysplastic Syndromes（MDS）:Refractory Anemia(RA):With ringed sideroblasts(RARS)Without ringed siderblastsRefractory Cytopenia(MDS)with Multilineage Dysplasia(RCMD)Refractory Anemia with Excess Blasts(RAEB)5q-syndromeMyelodysplastic syndrome,unc
18、lassifiableWHO Classification SystemMyelodysplastic/Myeloproliferative Diseases:Chronic Myelomonocytic Leukemia(CMML)Atypical Chronic Myelogenous Leukemia(aCML)Leukemia(幼年型粒单核细胞白血病幼年型粒单核细胞白血病JMML)类型血象骨髓象RA原始细胞1%原始细胞5%环形铁粒幼细胞15%RARS原始细胞标准同上原始细胞标准同上，环形铁粒幼细胞15%RCMD原始细胞标准同上，无Auer小体原始细胞标准同上，另有粒系和/或巨核细胞病态
19、造血RAEB-原始细胞5%，无Auer小体原始细胞5-9RAEB-原始细胞5%-19%,可有Auer小体原始细胞10-19MDS-U原始细胞无或极少，无Auer小体单系病态造血：髓系之一，原始细胞5，无Auer小体5q-综合征原始细胞5原始细胞5，无Auer小体，单独del(5q)染色体异常WHO MDS分型标准四、与其他疾病关系四、与其他疾病关系AAAMLMDSALALLPNH混合型混合型MPD 鉴别诊断鉴别诊断巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血其血象、骨髓象和其血象、骨髓象和RA颇为相似。颇为相似。血清维生素血清维生素B12或叶酸水平明显降低及试验性治疗或叶酸水平明显降低及试验性治疗有效为鉴别要
20、点（见巨幼细胞性贫血）。有效为鉴别要点（见巨幼细胞性贫血）。不典型不典型再生障碍性贫血再生障碍性贫血(AA)部分部分AA骨髓增生活骨髓增生活跃，但无病态造血，而非造血细胞常增多，藉此可跃，但无病态造血，而非造血细胞常增多，藉此可和和RA区别。且周围血中不应出现幼稚细胞。区别。且周围血中不应出现幼稚细胞。阵发性睡眠性血红蛋白尿阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)不发作组不发作组PNH呈全血细胞减少，血片中可见核红细胞，骨髓红系呈全血细胞减少，血片中可见核红细胞，骨髓红系增生明显，易与增生明显，易与RA混淆。根据无病态造血，酸化混淆。根据无病态造血，酸化血清试验（哈姆斯氏试验）、糖水试验、蛇毒溶血血清
21、试验（哈姆斯氏试验）、糖水试验、蛇毒溶血试验及尿潜血、含铁血黄素试验阳性可资鉴别。试验及尿潜血、含铁血黄素试验阳性可资鉴别。红红白血病白血病（M6）当骨髓红系当骨髓红系50时，难与时，难与RAEB或或RAEB-T鉴别，应单独进行非红系细胞计鉴别，应单独进行非红系细胞计数分类，如原始细胞数分类，如原始细胞30则为则为M6，30为为MDS。低原始细胞性急性低原始细胞性急性白血病白血病骨髓原始细胞骨髓原始细胞较典型急性较典型急性白血病白血病(AL)明显降低，仅占明显降低，仅占30左右，和左右，和RAEB-T不易区分。不易区分。RAEB-T绝绝大多数在短期内转化为大多数在短期内转化为AL，因此，有人认
22、，因此，有人认为为RAEB-T基本上已处于基本上已处于AL的边缘，不应的边缘，不应归属于归属于MDS。预后（预后（Prognosis）longest median survival for RARS and RA(生存生存期常期常5年年)worst for RAEB and RAEB-T(常常1年年)increased risk of developing AML,especially for RAEB-T50%患者在转变为急性患者在转变为急性白血病之前死于感染或白血病之前死于感染或出血出血感染、出血及向感染、出血及向AML转转化为主要死亡原因化为主要死亡原因 治治 疗疗支持疗法支持疗法 输全
23、血或成分输血。输全血或成分输血。RAS大剂大剂量维生素治疗。控制感染和出血。量维生素治疗。控制感染和出血。-VitB6诱导分化诱导分化 全反式维甲酸（用于全反式维甲酸（用于RAEB、RAEB-T）维生素维生素D类类 造血生长因子造血生长因子 EPO、G-CSF、GM-CSF刺激造血药物刺激造血药物 雄激素及同化激素、糖皮质雄激素及同化激素、糖皮质激素及免疫抑制剂。激素及免疫抑制剂。小剂量化疗小剂量化疗 阿糖胞苷、足叶已甙、阿克拉霉素。阿糖胞苷、足叶已甙、阿克拉霉素。联合化疗联合化疗 仅用于仅用于RAEB、RAEB-T，选用治疗选用治疗AML方案方案。骨髓移植骨髓移植 年龄年龄 3 abnormalities)Chromosome 7 abnormalitiesIntermediate riskAll other changes复习思考题复习思考题何谓何谓MDS？试述试述MDS的分型及各型的实验室特点的分型及各型的实验室特点试述试述MDS与与AL、AA、MPD的区别与联系的区别与联系