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1、211肿瘤血管靶向治疗的优势肿瘤血管靶向治疗的优势血管依赖性是实体肿瘤的共性血管依赖性是实体肿瘤的共性 广广谱谱血管内皮细胞分子表型有别于正常血管内皮细胞分子表型有别于正常 靶向靶向血管内皮细胞基因组稳定血管内皮细胞基因组稳定 不易耐药不易耐药212两种截然不同的血管靶向治疗模式两种截然不同的血管靶向治疗模式抑制肿瘤新生血管形成抑制肿瘤新生血管形成阻断已形成的肿瘤血管阻断已形成的肿瘤血管恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.213新生血管抑制剂新生血管抑制剂（Angiogenesis inhibitors,AIs）
2、单克隆抗体：单克隆抗体：贝伐单抗贝伐单抗 小分子酪氨酸激酶抑制剂小分子酪氨酸激酶抑制剂 索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼 214特点特点适用于高度新生血管生成倾向适用于高度新生血管生成倾向 需长期用药需长期用药 对已形成的肿瘤血管无明显治疗作用对已形成的肿瘤血管无明显治疗作用新生血管抑制剂新生血管抑制剂（AIs）215新生血管抑制剂新生血管抑制剂（AIs）DC101（VEGFR-2单单克隆抗体克隆抗体）治疗后肿治疗后肿瘤周边出现坏死瘤周边出现坏死恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.216新生血管抑制剂新生血管抑制
3、剂（AIs）恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.DC101（VEGFR-2单单克隆抗体克隆抗体）治疗后血治疗后血流灌注局限于肿瘤中流灌注局限于肿瘤中心区域心区域217血管阻断剂血管阻断剂（Vascular disrupting agents,VDAs）单克隆抗体：单克隆抗体：3G4抗体抗体Tarvacin小分子血管阻断剂小分子血管阻断剂 微管解聚物微管解聚物黄酮类黄酮类 DMXAACA4PCA1PAVE8062ZD6126218血管阻断剂血管阻断剂（VDAs）特点特点适用于体积较大的肿瘤适用于体积较大的肿瘤 间断
4、用药间断用药作用于肿瘤中心区域，周边残留环状肿瘤细胞作用于肿瘤中心区域，周边残留环状肿瘤细胞 219血管阻断剂血管阻断剂（VDAs）恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.OXi-4503（CA4P第第二代衍生物）二代衍生物）治疗后治疗后肿瘤中心出现坏死肿瘤中心出现坏死2110血管阻断剂血管阻断剂（VDAs）恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.OXi-4503（CA4P第第二代衍生物）二代衍生物）治疗后治疗后血流灌注局限于肿瘤血流灌注局
5、限于肿瘤周边周边2111小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物微管解聚物微管解聚物 微管蛋白微管蛋白亚基的秋水仙碱结合位点亚基的秋水仙碱结合位点 微管解聚、肌动蛋白和微管蛋白分离微管解聚、肌动蛋白和微管蛋白分离 细胞骨架破坏，形态改变细胞骨架破坏，形态改变 基底膜暴露，微血管血栓形成、基底膜暴露，微血管血栓形成、血流灌注下降和肿瘤血管渗透性升高血流灌注下降和肿瘤血管渗透性升高 2112小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物肿瘤血管靶向治疗肿瘤血管靶向治疗.2007，第一版，第一版.2113小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物CA4P破坏破坏人脐静脉内皮细胞人脐静脉内皮细胞微管骨架
6、并导致细胞形态发生变化。微管骨架并导致细胞形态发生变化。A是是CA4P作用前，作用前，B是是CA4P作用后。以抗微管蛋白作用后。以抗微管蛋白亚基抗体进行免疫染色。亚基抗体进行免疫染色。Blood 2002,99:2060-2069.2114小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物 考布他汀考布他汀A4（Combretastatin A4 phosphate,CA4P）CA4由南非的由南非的Combretum caffrum的树皮中分离。的树皮中分离。Chinese chemical letters 2006,17(1):23-26.2115小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物100mg
7、/kg的的CA4P对大鼠对大鼠P22肉瘤和正常组织血流的影响。肉瘤和正常组织血流的影响。Cancer Res 1999,59:1626-1634.2116小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物抗瘤谱抗瘤谱结肠癌结肠癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤卡波氏肉瘤卡波氏肉瘤脉络膜新生血管疾病脉络膜新生血管疾病血管靶向性血管靶向性 肿瘤靶向性肿瘤靶向性2117小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物期临床试验期临床试验作者作者例数例数给药方案给药方案剂量范围剂量范围疗效疗效剂量限制毒性剂量限制毒性Rustin34d1,8,15 q4w5114mg/m2PR 1放疗后肠缺血、放
8、疗后肠缺血、肿瘤痛、肿瘤痛、迷走神迷走神经性晕厥、运动经性晕厥、运动神经病、可逆性神经病、可逆性共济失调共济失调、心肌、心肌缺血和呼吸困难缺血和呼吸困难Stevenson37d1-5 q3w675mg/m2PR 1SD 14Dowlati25d1 q3w1890mg/m2CR 12118小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物期临床试验期临床试验 2007年年Oxigene公司公司CA4P（45、54和和63mg/）联合贝）联合贝伐单抗（伐单抗（10mg/kg共共14天）天）Ib期临床试验中期报告期临床试验中期报告:未发生未发生3/4度不良事件。度不良事件。入组入组11例，例，SD 4例，例
9、，PD 2例。例。2119小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物期临床试验期临床试验 2007年年Oxigene公司启动公司启动CA4P治疗转移性甲状腺未分治疗转移性甲状腺未分化癌的关键注册研究化癌的关键注册研究：2/3 CA4P+卡铂及紫杉醇卡铂及紫杉醇拟招募拟招募180例例 1/3 卡铂及紫杉醇卡铂及紫杉醇 研究终点：研究终点：OS2120小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物CA1P（OXi-4503）第二代第二代VDAs，CA4P的衍生物，抗肿瘤血管活性更强的衍生物，抗肿瘤血管活性更强CA4P和和CA1P治治疗前后疗前后C3H小鼠小鼠KHT肉瘤的肉瘤的DCE-MRI图像图像Cl
10、in Cancer Res 2006,12(13):4090-4094.2121小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物2次次CA4P或或CA1P治疗（治疗（0h1st，72h2nd）后）后C3H小鼠小鼠KHT肉瘤血流灌注变化肉瘤血流灌注变化 Clin Cancer Res 2006,12(13):4090-4094.2122小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物AVE8062(AC-7700)CA4P的衍生物的衍生物,期临床试验期临床试验:作者作者例数例数给药方案给药方案剂量范围剂量范围疗效疗效剂量限制毒性剂量限制毒性Tolcher?d1,8,15 q4w4.540mg/m2?一过性心
11、肌缺一过性心肌缺血、无症状的血、无症状的低血压和神经低血压和神经症状症状（30mg/m2）15.5mg/m2的的AVE8062即可减少肿瘤血流灌注即可减少肿瘤血流灌注2123小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物ZD6126 ZD6126分子式分子式 Cancer Research 2002,62:7247-7253.2124小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物ZD6126治疗后治疗后6小时小鼠小时小鼠CaNT乳癌种植瘤的血流灌注变化乳癌种植瘤的血流灌注变化 Cancer Research 2002,62:7247-7253.2125小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物期临床试
12、验期临床试验作者作者例数例数给药方案给药方案剂量范围剂量范围疗效疗效剂量限制毒性剂量限制毒性Beerepoot 32q1w528mg/m2？心肌梗塞、肺心肌梗塞、肺栓塞、栓塞、LVEF减减少和疲乏少和疲乏LoRusso 35q3w55112mg/m2？9q2w4080mg/m2？Gadgeel?d1 q3w5112mg/m2?2126小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物正在进行的正在进行的期临床试验期临床试验 ZD6126单药治疗晚期肾癌单药治疗晚期肾癌 ZD6126联合奥沙利铂及联合奥沙利铂及5-FU治疗晚期结直肠癌治疗晚期结直肠癌2127小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物其他
13、小分子其他小分子VDAs 已进入已进入期临床研究的微管解聚药物还有期临床研究的微管解聚药物还有NPI2358、MN029、ABT751和和TZT1027等等 2128小分子小分子VDAs-黄酮类黄酮类 FAA(A)、XAA(B)和和DMXAA(C)的分子式的分子式 肿瘤血管靶向治疗肿瘤血管靶向治疗.2007，第一版，第一版.2129小分子小分子VDAs-黄酮类黄酮类FAA和和DMXAA的作用机制示意图的作用机制示意图 肿瘤血管靶向治疗肿瘤血管靶向治疗.2007，第一版，第一版.2130小分子小分子VDAs-黄酮类黄酮类期临床试验期临床试验作者作者例数例数给药方案给药方案剂量范围剂量范围疗效疗效
14、剂量限制毒性剂量限制毒性Rustin 46q1w64900mg/m2PR 1尿失禁、视觉尿失禁、视觉障碍、焦虑和障碍、焦虑和发音不清等发音不清等 Jameson 63d1 q3w64900mg/m2PR 12131小分子小分子VDAs-黄酮类黄酮类期临床试验期临床试验作者作者例数例数受试人群受试人群治疗分组治疗分组结果结果Gabra 55复发卵巢癌复发卵巢癌（铂类敏感）（铂类敏感）1:1随机分组随机分组A P(175mg/m2)+C(AUC6)6周期周期 8/14 PR 6/14 SD 0/14 PDB A+DMXAA (1200mg/m2)6周期周期10/17 PR 7/17 SD 0/17
15、 PDGabra H.Phase study of DMXAA combined with carboplatin and paclitaxel in recurrent ovarian cancer.J Clin Oncol.2006;24(Suppl):263.2132小分子小分子VDAs-黄酮类黄酮类Ib/期临床试验期临床试验作者作者例数例数受试人群受试人群治疗分组治疗分组结果结果McKeage 78NSCLC（b和和期期初治初治）A P(175mg/m2)+C (AUC6)+DMXAA 600mg/m2 6周期周期 1例例PR随机分组随机分组B P+C 6周期周期 35例例23/30
16、DC 7/30 PDC P+C+DMXAA 1200mg/m2 6周期周期36例例28/33 DC 5/33 PDD P+C+DMXAA 1800mg/m2 6周期周期 6例例 5/5 DC (3例例PR)McKeage M.Phase b/study of DMXAA combined with carboplatin and paclitaxel in non-small cell lung cancer(NSCLC).J Clin Oncol.2006;24(Suppl):389.2133小分子小分子VDAs-黄酮类黄酮类期临床试验期临床试验作者作者例数例数受试人群受试人群治疗分组治疗分
17、组结果结果McKeage MJ？激素抵抗的激素抵抗的前列腺癌前列腺癌A 多西他赛多西他赛 B A+DMXAA 更多的患者更多的患者PSA水平下降水平下降2134VDAs给药策略给药策略联合治疗联合治疗Time and Sequence2135VDAs给药策略给药策略联合放疗联合放疗环状残留的肿瘤细胞有较好的氧供，有利于放疗环状残留的肿瘤细胞有较好的氧供，有利于放疗 放疗后放疗后数小时内给予数小时内给予VDAs疗效显著并有协同作用疗效显著并有协同作用 机制：机制：VDAs促进放疗后血管内皮细胞的凋亡促进放疗后血管内皮细胞的凋亡放疗前放疗前使用使用VDAs疗效不增加甚至出现拮抗作用疗效不增加甚至出
18、现拮抗作用 机制：机制：VDAs破坏血管导致乏氧破坏血管导致乏氧 2136VDAs给药策略给药策略不同治疗顺序对不同治疗顺序对U87胶质母细胞瘤生长的影响。胶质母细胞瘤生长的影响。Clinical Cancer Research 2005,11:835-842.2137VDAs给药策略给药策略2138VDAs给药策略给药策略Cancer Res 2006,66(24):11520-11539.2139VDAs给药策略给药策略联合化疗联合化疗血管坏死减少化血管坏死减少化疗药物的进入疗药物的进入 血供减少引起的乏氧、酸性血供减少引起的乏氧、酸性环境和细胞低度增殖环境和细胞低度增殖 化疗药物给药后数
19、小时内使用化疗药物给药后数小时内使用VDAs以获得最大疗效以获得最大疗效 But not always!2140VDAs给药策略给药策略 ZD6126和紫杉醇不同给药顺序对裸鼠和紫杉醇不同给药顺序对裸鼠MDA-MB-435种植瘤的影响种植瘤的影响 British Journal of Cancer 2007,97(7):888-894.2141VDAs给药策略给药策略CA4P联合联合CPT-11治疗治疗大鼠横纹肌肉瘤大鼠横纹肌肉瘤European Journal of Cancer 2004,40:284-290.2142VDAs给药策略给药策略2143VDAs给药策略给药策略VDAs+AIs
20、VDAs联合联合AIs治疗模式示意图治疗模式示意图Cancer Res 2006,66(24):11520-11539.2144VDAs给药策略给药策略ZD6126联合联合ZD6474对裸鼠对裸鼠Kaposis肉瘤种植瘤的影响肉瘤种植瘤的影响 Int J.Radiation Oncology Biol.Phys.2004,60(4):1233-1240.2145VDAs给药策略给药策略ZD6126联合联合ZD6474对荷对荷Kaposis肉瘤裸鼠生存的影响肉瘤裸鼠生存的影响 Int J.Radiation Oncology Biol.Phys.2004,60(4):1233-1240.2146
21、VDAs给药策略给药策略DC101联合联合OXi-4503治疗后肿瘤边治疗后肿瘤边缘和中缘和中心均出现坏死心均出现坏死恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.2147VDAs给药策略给药策略DC101联合联合OXi-4503治疗后肿瘤边治疗后肿瘤边缘和中缘和中心的血流灌注均显著心的血流灌注均显著减少减少恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.2148VDAs给药策略给药策略Science 2006,313(5794):1785-1787.2
22、149VDAs疗效评价方法疗效评价方法 基于解剖结构的影像检查基于解剖结构的影像检查CT、MRI基于生理功能的现象技术基于生理功能的现象技术动态增强磁共振技术动态增强磁共振技术（DCE-MRI）正电子发射计算机断层显像技术（正电子发射计算机断层显像技术（PET和和Micro-PET）2150VDAs疗效评价方法疗效评价方法人转移性癌接受人转移性癌接受CA4P治疗治疗前后的前后的DCE-MRI显像显像Journal of Clinical Oncology 2003,21(15):2831-2842.DCE-MRI2151VDAs疗效评价方法疗效评价方法可获得的信息可获得的信息肿瘤微血管结构肿瘤
23、微血管结构血管通透性、细胞外血管外间隙和血管容量以及血流血管通透性、细胞外血管外间隙和血管容量以及血流量等量等注意事项注意事项时间点时间点生理模型生理模型2152VDAs疗效评价方法疗效评价方法15O标记的标记的CO为示踪剂为示踪剂检测检测CA4P治疗后患者治疗后患者肿瘤血容量的变化肿瘤血容量的变化Journal of Clinical Oncology 2003,21(15):2823-2830.PET2153VDAs疗效评价方法疗效评价方法血液学指标血液学指标期临床试验，期临床试验，CA4P剂量大于剂量大于55mg/时，用药后时，用药后4小小时外周血中时外周血中中性粒细胞数量中性粒细胞数量增加增加80%，伴有体温升高，伴有体温升高 CA4P给药后患者外周血中给药后患者外周血中ICAM的水平显著降低的水平显著降低 动物实验发现，动物实验发现，VDAs会导致外周血中会导致外周血中EPC水平升高水平升高 2154热点与方向热点与方向小分子血管阻断剂小分子血管阻断剂新的新的VDAs独特的副反应独特的副反应物种间的差异物种间的差异CA4P和和DMXAA可能成为首先进入临床的可能成为首先进入临床的VDAs联合治疗联合治疗与什么治疗联合？与什么治疗联合？给药的时机和顺序？给药的时机和顺序？2155