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1、抗乙肝病毒治疗抗乙肝病毒治疗 持续应答还是维持应答持续应答还是维持应答?Professor:Graham Professor:Graham CooksleyCooksley澳大利亚澳大利亚澳大利亚澳大利亚 布里斯班布里斯班布里斯班布里斯班翻译：尤红 教授“维持维持”还是还是“持续持续”?维持应答维持应答核苷（酸）类似物抑制病毒复制无限期疗程1年的对照试验停药反跳持续用药 耐药可产生致命的反跳不良反应较少(长期安全性?)疗程延长费用升高持续应答持续应答干扰素双重作用 免疫&抑制病毒复制有限疗程对照研究 反跳后可再次用药可出现致命的反跳不良反应可能限制试验长期结果更具成本效益优势核苷核苷核苷核苷/
2、核苷核苷核苷核苷酸类似物酸类似物酸类似物酸类似物干扰素干扰素 慢性乙肝治疗的选择慢性乙肝治疗的选择抗病毒作用抗病毒作用抗病毒作用抗病毒作用免疫调节作用免疫调节作用T辅助细胞辅助细胞自然杀伤细胞自然杀伤细胞细胞毒性细胞毒性T细胞细胞抗原提呈细胞抗原提呈细胞B细胞细胞84Niederau NEJM 1996病人生存率病人生存率无无并发症患者的比例并发症患者的比例MonthsMonths1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg 转阴1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg转阴P=0.004*P=0.018*Accord
3、ing to the proportional hazards model采用采用IFNIFN治疗取得治疗取得HBeAgHBeAg 血清转换血清转换能够改善临床结局能够改善临床结局至至2005年已获批准的治疗慢性乙肝的药物年已获批准的治疗慢性乙肝的药物单一抗病毒作用单一抗病毒作用维持缓解维持缓解免疫调节和抗病毒双免疫调节和抗病毒双重模式重模式有限的疗程有限的疗程抗病毒为主治疗抗病毒为主治疗拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦基于免疫调节的治疗基于免疫调节的治疗普通普通IFN聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素alfa-2a(40KD)目前的乙肝治疗指南的推荐目前的乙肝治疗指南的推荐推荐为一
4、线治疗推荐为一线治疗:EASL=干扰素干扰素 1APASL=干扰素干扰素,聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 2a 或或 拉米夫定拉米夫定2*(2005年更新)AASLD=干扰素干扰素,拉米夫定或阿德福韦拉米夫定或阿德福韦3(03/2006更新)中国指南=干扰素干扰素,聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 2a,拉米夫定拉米夫定,阿阿德福韦或恩替卡韦德福韦或恩替卡韦(12/2005)*IFN or PEG-IFN for ALT 25 x ULN only;lamivudine for ALT 25 x ULN and 5 x ULN 1.EASL Consensus Statement.J Hepatol
5、 2003(EASL Guidelines);2.Liaw et al.Liver International 2005(APASL Guidelines Update);3.Lok and McMahon.Hepatology 2004(AASLD Guidelines)2.4.Chinese HBV guideline.CJH 2005 直接抗病毒治疗直接抗病毒治疗已批准的和在研的治疗乙肝的核苷（酸）类似物已批准的和在研的治疗乙肝的核苷（酸）类似物拉米夫定阿德福韦恩替卡韦Tenofovir*Emtricitabine*Telbivudine*Clevudine*Others.X ovir,
6、Y vudine,Z ythum*Not currently approved已批准的核苷（酸）类似物治疗第已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答年的应答（HBeAg阳性）阳性）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂阿德福韦阿德福韦安慰剂安慰剂恩替卡韦恩替卡韦拉米夫定拉米夫定HBV DNA 消失消失*(%)44162106938ALT复常复常(%)417272448167870组织学改善组织学改善(%)4956232553257262HBeAg血清转换血清转换(%)1618461262118HBsAg 消失消失(%)02-12-NA-持久应答持久应答(%)5080-92-82-Lok and McMa
7、hon.2004;Chang et al.EASL 2004;Chang et al.AASLD 2004;Chang et al.APASL 2005;Dienstag et al.N Engl J Med 1999;Lai et al.N Engl J Med 1998;Shiffman et al.EASL 2004拉米夫定：杂交或bDNA检测阿德福韦和恩替卡韦：PCR检测 主要发生在基因A型白种人中拉米夫定治疗拉米夫定治疗4年应答（治疗时）年应答（治疗时）vs 干扰素治疗干扰素治疗4个月的应答个月的应答(停药后停药后)00.7012243648月累积累积HBV清除率清除率 Nieder
8、au NEJM 19960.10.20.30.40.50.6治疗组对照组0102030405060701 年年(158/995)2 年年 (134/773)血清转换血清转换(%)16%17%23%28%3 年年(148/654)4 年年(155/561)Data from Lok Gastroenterology 2004拉米夫定维持治疗干扰素alfa-2b 疗程4个月AASLD Guidelines Lok,McMahon.Hepatology 2004;Shouval et al.AASLD 2004;Hadziyannis et al.Hepatology 2000;Tassopoulo
9、s et al.Hepatology 1999;Shiffman et al.EASL 2004已批准的核苷（酸）类似物治疗第已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答年的应答（HBeAg阴性）阴性）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂阿德福韦阿德福韦安慰剂安慰剂恩替卡恩替卡韦韦HBV DNA 消失消失*(%)4060-51091ALT复常复常(%)6070-722984组织学应答组织学应答(%)60-643370HBsAg 消失消失(%)0-1-NA*By PCR核苷（酸）类似物治疗核苷（酸）类似物治疗HBeAg阴性乙肝的持久应答阴性乙肝的持久应答Lok.N Engl J Med 2005;Lai e
10、t al.APASL 2005病毒反弹常引起核苷类似物停药后的应答率低需要终生治疗拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦持久应答率持久应答率10%10%(48%)*误导误导:停药停药6个月后的终点：个月后的终点：700,000 拷贝拷贝/mL和和ALT 1.25 x ULN1.5 x ULNFung et al.J Viral Hepat 2004PCR检测阴性至少6个月的病人的累积复发率0.00.20.40.60.81.002456101214161824232220137No.at risk:27Proportion of patients with relapse 复发时间复发
11、时间（月）（月）病毒复发临床复发在30%-50%的病人中，PCR检测HBV DNA 阴性至少6个月并不是满意的治疗终点接受核苷（酸）类似物治疗耐药的情况接受核苷（酸）类似物治疗耐药的情况拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦1 年年45 年年 1 年年45 年年 1 年年4 年年 HBeAg阳性阳性23%6571%0%NA0%(6%*)NAHBeAg阴性阴性1339%63%0%1828%0%(6%*)NA*出现YMDD的病人Lok et al.Gastroenterology 2003;Hadziyannis et al.N Engl J Med 2005;Tassopoulos e
12、t al.Hepatology 1999;Santantonio et al.J Hepatol 2000;Rizetto et al.J Hepatol 2003;Locarnini et al.EASL 2005;Colonno et al AASLD 2004;Lampertico et al.EASL 2004;Hadziyannis et al.AASLD 2005 直接抗病毒治疗的局限性直接抗病毒治疗的局限性缺乏持续应答（停药时）潜在的致命的反跳1HBsAg血清转换极少观察到疗程不确定，可能需要终身治疗产生耐药的突变发生生化和病毒反跳的危险性增加(LAM,ADV)2,3发生失代偿和
13、其他肝病的危险性增加(LAM,ADV)3多重药物耐药(在拉米夫定耐药的病人中阿德福韦耐药的发生率增加）潜在的肾毒性尤其在移植病人和失代偿肝硬化的病人中(ADV)4,51.Honkoop et al.J Hepatol 2002;2.Liaw et al.J Gastro Hepatol 2002;3.Fung.DDW 2005;4.Schiff et al.Hepatology 2003;5.Chang et al.J Hepatol 2003基于免疫的治疗基于免疫的治疗Peginterferon alfa-2a(40KD)0102030405012%28%24%应答病人答病人*(%)在在HB
14、eAg阳性阳性慢性乙肝病人中聚乙二醇干扰素慢性乙肝病人中聚乙二醇干扰素Alfa-2a 与普通与普通IFN 的比较：持续应答的比较：持续应答*4.5 MIU IFN-2a180 g n=51n=46PEG-IFN 2a所有所有剂量量n=143 P=0.036*停药后24周，HBeAg消失,HBV DNA 500,000拷贝/mL 以及 ALT复常Cooksley et al.J Viral Hepat 2003疗程疗程:24周周聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素Alfa-2a 治疗乙肝治疗乙肝:III期研究设计期研究设计HBeAg阳性乙肝阳性乙肝1 ITT样本量样本量:n=814HBeAg阴性乙肝阴性
15、乙肝2 ITT样本量样本量:n=537拉米夫定拉米夫定 100 mg qd聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 2a 180 g qw+拉米夫定拉米夫定 100 mg qd聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 2a 180 g qw+口服安慰剂口服安慰剂 qd0244824 周周随访随访72研究时间（周）研究时间（周）随机随机治疗结束时治疗结束时48 周周随访结束时随访结束时72 周周1.Lau et al.N Engl J Med 2005;2.Marcellin et al.N Engl J Med 2004聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素alfa-2a 治疗治疗HBeAg阳性阳性乙肝的疗效乙肝的疗效HBeA
16、g阳性阳性乙肝患者停药乙肝患者停药2424周后周后HBeAg 血清转换血清转换32%19%HBeAg 血清转换患者血清转换患者(%)派罗欣派罗欣+安慰剂安慰剂派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定27%n=271n=271n=272P=0.232(OR=0.8)P=0.023(OR=1.6)P0.001(OR=2.0)Lau et al.N Engl J Med 2005 治疗期随访期疗程增加疗程增加HBeAgHBeAg 血清转换率提高血清转换率提高研究周数HBeAg 血清转换血清转换(%)27%24%20%32%27%19%派罗欣派罗欣+安慰剂安慰剂拉米夫定拉米夫定派罗欣派罗欣+拉米
17、夫定拉米夫定P=0.023P0.001Lau et al.N Engl J Med 2005 HBV DNA水平随时间的变化和随访结束时的水平随时间的变化和随访结束时的HBHBeAgeAg血清转换血清转换12*all numbers shown are log10 reduction from baseline治疗中随访 HBV DNAHBV DNA均数均数 (log(log1010 copies/copies/mLmL)2468100612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72-4.5-5.8-2.0-7.2*-2.6-2.432%27%19%P=0.023P0.001
18、随访结束时的HBeAg血清转换率派罗欣派罗欣n=271n=271n=272派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定观察周数Lau et al.N Engl J Med 2005 HBV DNA 抑制不是全面的结果抑制不是全面的结果随着核苷类似物的诞生，病毒复制的抑制被认为时治疗的关键HBV DNA 的抑制越强越好最近的研究告诉我们获得持久的应答不仅仅意味抑制病毒聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素alfa-2a 治疗治疗HBeAg阴性阴性 乙肝的疗效乙肝的疗效59%44%患者患者(%)PEGASYS+安慰剂安慰剂PEGASYS+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定60%n=177n=179n=181
19、P=0.004P=0.915P=0.003HBeAg阴性阴性患者停药患者停药2424周后周后 ALT 复常率复常率治疗结束后24周(第72周)Marcellin et al.N Eng J Med 2004患者患者(%)n=177n=179n=18143%29%44%P=0.849P=0.003P=0.007PEGASYS+安慰剂安慰剂PEGASYS+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定*应答：HBV DNA 20,000 cp/mLHBeAg阴性阴性乙肝患者停药乙肝患者停药24周后周后 HBV DNA 10 xULN Hadziyannis NEJM 2005)(拉米夫定偶尔出现肝衰竭或死亡)继
20、续治疗：耐药十分常见拉米夫定3年耐药50%，阿德福韦4年耐药14-18%聚乙二醇干扰素、拉米夫定或联合治疗乙肝的聚乙二醇干扰素、拉米夫定或联合治疗乙肝的死亡病例死亡病例PEGASYS+安慰剂安慰剂PEGASYS+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定HBeAg(+)慢性肝炎慢性肝炎1 1n=2710n=2713*n=2721*HBeAg(-)慢性肝炎慢性肝炎2 2n=1771*n=1790n=1810*联合治疗组有三例非治疗原因死亡(两例死于车祸，一例死于房屋火灾引起的感染性休克)*拉米夫定治疗组有两例在治疗停止后出现肝脏衰竭一例行肝移植，一例死亡*血栓性血小板减少性紫癜1.Lau et al.AA
21、SLD 2004;2.Marcellin et al.N Eng J Med 2004拉米夫定在乙肝肝硬化病人中的长期研究拉米夫定在乙肝肝硬化病人中的长期研究亚太地区644例，F3/4拉米夫定 vs 安慰剂：2:1安全性临床终点的发生情况2例患者ChildPugh评分升高SBP肝细胞肝癌出血肾衰竭Liaw et al.N Engl J Med 2004野生型野生型(n=221)YMDD 变异变异(n=209)(49%)随机后的时间(月)0510152025061218243036拉米夫定拉米夫定:随着随着YMDD变异疾病进展变异疾病进展疾病进展的病人(%)安慰剂安慰剂(n=215)5%13%2
22、1%Liaw et al.N Engl J Med 2004在完成研究后这些病人的情况怎样在完成研究后这些病人的情况怎样?组别组别 病例数病例数 ChildPugh 安全性终点安全性终点 死亡率死亡率拉米夫定拉米夫定 2211(1%)11(5%)1/11 1/221YMDD ve (9%)(1%)拉米夫定拉米夫定20914(7%)23(11%)8/23 8/209YMDD+ve (35%)(4%)安慰剂安慰剂21419(9%)38(18%)4/38 4/214 (11%)(2%)拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化Y-F Liaw AASLD 2003组别组别 病例数病
23、例数 ChildPugh 安全性终点安全性终点 死亡率死亡率拉米夫定拉米夫定 2211(1%)11(5%)1/11 1/221YMDD ve (9%)(1%)拉米夫定拉米夫定 20914(7%)23(11%)8/23 8/209YMDD+ve (35%)(4%)安慰剂安慰剂21419(9%)38(18%)4/38 4/214 (11%)(2%)拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化Y-F Liaw AASLD 2003抗病毒治疗抗病毒治疗:治疗需要维持多长时间治疗需要维持多长时间?目前没有直接抗病毒药物治疗1年以后的随机对照研究(除了拉米夫定在肝硬化病人中3年的数据),尽
24、管是标准治疗方案，但仍缺乏循证证据干扰素和核苷类似物治疗慢性乙肝的错误理念干扰素和核苷类似物治疗慢性乙肝的错误理念 理念理念1.干扰素耐受不佳2.干扰素在大多数病人中无效而每个人对拉米夫定都有应答3.对干扰素无应答患者抗病毒治疗直至产生血清转换4.肝硬化病人发生反跳的危险 (但在代偿性肝病中安全)5.干扰素的治疗成本高于拉米夫定 解释解释1.不良反应在慢性丙肝患者中更常见2.疗程限定 干扰素停药后有血清转换而抗病毒药物仅抑制病毒3.抗病毒治疗时仅有血清转换的可能性4.核苷类似物可用于失代偿肝硬化5.随时间延长核苷类似物的治疗成本增高改善临床结局的治疗策略改善临床结局的治疗策略 一线治疗疗程明确
25、，持续应答（长期缓解）疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高机会高如聚乙醇化干扰素-2a 或 IFN理想的特点 持续应答率高 明确的治疗期 良好耐受性和安全性生存生存 HBeAg 血清转化血清转化是是否否*二线治疗维持治疗维持治疗如核苷/核苷酸类似物理想的特点 耐受性好 不诱导变异 良好的安全性*or IFN contraindicated/not tolerated结结 论论基于免疫的治疗能够克服许多直接抗病毒治疗的限制:限定的疗程治疗不产生耐药停药后持续应答能获得HBsAg 血清转换聚乙二醇干扰素 alfa-2a每周一次较普通干扰素疗效更好被批准用于 HBeAg阳性和阴性的慢性乙肝的治疗对活动性肝病获得最佳应答(高ALT/低 DNA水平)