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1、2006.01征求意见稿 手性药物药学研究技术指导原则（第二稿）手性药物研究技术指导原则的内容模块1、概述部分：手性研究很重要2、合成部分：手性原料药合成过程中手性中心的引入方式及其与其他研究间的关联度3、分析部分：手性药物结构确证及建立质量标准4、制剂部分：处方筛选和确定过程中，如何避免手性构型发生变化一、概述部分（概念和重要性）1、概念：三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性，具有手性的化合物即称为手性化合物手性药物药学研究技术指导原则手性药物药学研究技术指导原则 2 2、重要性：、重要性：1、药物的药理作用
2、完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇痛作用比其R异构体强35倍2、两个对映体具有完全相反的药理作用。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。3、一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用即由其右旋体产生。4、两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。5、两个对映体具有完全相同的药理作用。如普罗帕酮的两个对映体即具 有相同的抗心率失常作用 手性药物药学研究技术指导原则结论：具有手性中心的药物，不进行手性研究是不行的。手性药物药学研究的基本思路 手性药物药学研究的基本思路为：除了要遵循已有的各项药学研究技术指导原则外，
3、还需要针对手性药物的特点进行研究。结构确证研究与原料药制备工艺间的关系 对于通过化学合成制备的手性药物来说，在确证其立体构型时，应充分利用从制备工艺中所获取的信息，为结构确证提供必要线索，从而使结构确证研究更容易进行。在鉴定立体异构体杂质的结构时，也可以结合制备工艺中各步反应的机理与可能的副反应来综合分析，确定杂质的可能结构范围后，再选择一些针对性强的结构确证方法加以验证，以减少杂质结构确证研究的工作量，降低其难度手性药物药学研究技术指导原则质量研究及标准制订与其它研究间的关系 1.与制备工艺间的关系 质量研究时应结合制备工艺，分析工艺中可能产生的手性杂质，确定须在质量研究中分析检测的目标杂质
4、，然后根据这些杂质是属于非对映异构体还是对映异构体，选取合适的分析方法，并且有针对性的进行这些杂质的检测方法的验证工作2.与稳定性研究间的关系 质量研究应对稳定性研究中采用的手性分析方法进行全面的验证工作，以保证分析方法的立体专属性。其次，根据稳定性研究中手性杂质的变化情况，判断手性药物的立体构型在各种环境因素的影响下，以及放置过程中是否稳定，是否有外消旋化现象的产生，从而确定是否需在质量标准中控制这些手性杂质。手性药物药学研究技术指导原则三、原料药的制备 手性药物作为一类特殊的化学药物，对其制备工艺的研究首先需要遵循化学药物制备工艺研究的指导原则，然后才能考虑其特殊性。在进行制备工艺研究时，
5、手性药物的一个特殊点即在于：在研究与制备过程中需要随时关注手性中心的变化，并控制其光学纯度。（一）、直接从起始原料或试剂中引入 终产品的光学纯度主要取决于以下两个方面：起始原料或试剂的光学纯度；后续反应过程是否会影响到已有的手性中心，从而产生外消旋化的可能性及程度。在进行工艺研究时，对引入手性中心后的每步反应的中间体中的立体异构体杂质进行检测。如没有发生外消旋化，则只需根据工艺优化与验证的结果，在制备工艺中严格控制工艺操作参数即可；如可能会发生部分外消旋化，则除了需严格控制工艺操作参数外，还需采用可靠的指标对中间体的光学纯度进行控制，即对该步反应中间体中的立体异构手性药物药学研究技术指导原则（
6、二）通过不对称合成1、首先应尽可能查阅相关的文献资料，充分了解所用不对称合成反应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以选取合适的反应2、在工艺研究中应对该步不对称反应的工艺操作参数进行筛选优化，对产物的立体异构体进行严格监测，确定反应的工艺条件与反应产物的光学纯度控制指标3、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋化，故同样需要根据终产品质控的难度分别采用不同的过程控制方式，来综合控制终产品的光学纯度。手性药物药学研究技术指导原则（二）通过不对称合成1、首先应尽可能查阅相关的文献资料，充分了解所用不对称合成反应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以选取合适的反应2、在工艺研究中应对该步不
7、对称反应的工艺操作参数进行筛选优化，对产物的立体异构体进行严格监测，确定反应的工艺条件与反应产物的光学纯度控制指标3、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋化，故同样需要根据终产品质控的难度分别采用不同的过程控制方式，来综合控制终产品的光学纯度。手性药物药学研究技术指导原则（三）消旋体的拆分 采用手性拆分试剂与外消旋的中间体或终产品反应生成非对映异构体，分离纯化得到所需的非对映异构体，再去掉手性拆分试剂，从而得到所需的手性药物1、采用光学纯度尽可能高的拆分试剂2、尽量纯化与拆分试剂反应所得的非对映异构体，因为这是控制成品光学纯度的重要步骤手性药物药学研究技术指导原则四、结构确证 手性药
8、物结构确证的总体原则：应注意确证手性药物分子的绝对构型，对各手性中心的绝对构型是R还是S均应确证清楚。对于单一的立体异构体，只需确证其绝对构型；而对于立体异构体的混合物，需要对各立体异构体的立体构型及相互间的比例进行确证手性药物药学研究技术指导原则四、结构确证（一）手性药物结构确证的基本原则 手性药物结构确证的总体原则：应注意确证手性药物分子的绝对构型，对各手性中心的绝对构型是R还是S均应确证清楚。对于单一的立体异构体，只需确证其绝对构型；而对于立体异构体的混合物，需要对各立体异构体的立体构型及相互间的比例进行确证手性药物药学研究技术指导原则（二）手性药物立体构型确证的主要方法 1X射线衍射法
9、（XRD）由于单晶X射线衍射法可以独立确定分子的绝对构型，所以在其他相关信息比较缺乏的情况下，如要确证手性药物的绝对构型，建议采用单晶X射线衍射法 (由于单晶X射线衍射结构分析对象仅为一颗晶体，样品缺少普遍性，仍需其他方法佐证手性药物样品立体构型的一致性，或对药物样品进行粉末X射线衍射实验，用单晶结构数据理论计算手性药物立体构型的粉末X射线衍射图谱，将粉末X射线衍射实验值与理论计算值比较，当二者一致时即可确定手性药物的立体构型。此外，在药物中尚有15%左右的样品由于各种原因不易形成单晶体，从而在一定程度上限制了本方法的使用）手性药物药学研究技术指导原则（二）手性药物立体构型确证的主要方法 2圆
10、二色谱（CD）该项测试的原理主要是通过测定光学活性物质（待测物）在圆偏振光下的Cotton效应，根据Cotton效应的符号获得药物结构中发色团周围环境的立体化学信息，并与一个绝对构型已知的与待测药物结构相似化合物的Cotton效应相比较，即可能推导出待测物的绝对构型。手性药物药学研究技术指导原则（二）手性药物立体构型确证的主要方法 3、旋光光谱（ORD）通过比较相关化合物（药物）的旋光性，可得到手性药物的相对构型信息。4、核磁共振法（NMR）4.1 NOESY或NOE差谱 4.2 通过测定手性衍生物的NMR来确定其绝对构型。手性药物药学研究技术指导原则（二）手性药物立体构型确证的主要方法 3、
11、旋光光谱（ORD）通过比较相关化合物（药物）的旋光性，可得到手性药物的相对构型信息。4、核磁共振法（NMR）4.1 NOESY或NOE差谱 4.2 通过测定手性衍生物的NMR来确定其绝对构型。手性药物药学研究技术指导原则五、制剂处方及工艺 通过对手性药物的前期研究工作，已基本确定手性药物立体构型的稳定情况，如其稳定的PH范围，固态及液态下构型稳定情况，对光、热、空气等因素的稳定情况等。这些是手性药物制剂剂型选择时需要考虑的重要因素。例如，研究显示手性药物在溶液状态下立体构型不够稳定，可发生外消旋化，则不宜选择注射剂、口服溶液等液体剂型 手性药物处方筛选及工艺研究的重点是通过选择适宜的辅料和工艺
12、条件，避免引起手性药物立体构型的转变。研究中应通过相应的验证实验证明选择的处方及制备工艺不会引起手性药物立体构型的变化手性药物药学研究技术指导原则六、质量研究与质量标准（一）质量研究 1、研究项目的确定 在质量研究中要综合考虑药物研发的全过程确定研究项目。鉴别、光学纯度检查和含量测定等项目的取舍可统筹考虑，反映药物立体化学特征2、分析方法及其选择 3、分析方法的验证 方法的验证应参照分析方法验证的技术指导原则，对于光学纯度检查方法的验证，立体专属性是考察的重点手性药物药学研究技术指导原则六、质量研究与质量标准（一）质量研究 1、研究项目的确定 在质量研究中要综合考虑药物研发的全过程确定研究项目
13、。鉴别、光学纯度检查和含量测定等项目的取舍可统筹考虑，反映药物立体化学特征2、分析方法及其选择 3、分析方法的验证 方法的验证应参照分析方法验证的技术指导原则，对于光学纯度检查方法的验证，立体专属性是考察的重点手性药物药学研究技术指导原则六、质量研究与质量标准4、定量方式 手性药物药学研究技术指导原则六、质量研究与质量标准（二）质量标准 2质量标准的制订 2.1、原料药【性状】项下的比旋度是手性药物的特征之一【鉴别】项目的设立需要根据质量标准的整体情况综合加以考虑【检查】项下光学异构体的检查是手性药物重要的质控项目之一【含量测定】在鉴别和检查项能够反映手性药物光学特征和光学纯度时，可采用非立体专属性的测定方法2.2、制剂 制剂质量标准光学特征控制项目的制订，需要考虑制剂过程、储运过程对药物光学特征的影响手性药物药学研究技术指导原则七、稳定性研究 根据研究目的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验与长期留样试验等。手性药物稳定性研究基本原则和方法总体上与普通化学药物一致，但手性药物稳定性试验还需重点考察药物立体构型的稳定性，即通过设立适宜的光学纯度检查项目和采用灵敏的、立体专属性的检查方法（如立体异构体检查等），考察原料药或制剂在药品有效期内手性药物光学纯度或立体异构体比例变化情况，根据其是否仍符合标准规定的限度要求来预测产品的有效手性药物药学研究技术指导原则