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1、新生儿持续低血糖首都医科大学附属北京友谊医院儿科崔红2新生儿低血糖分类暂时性持续性/长期3通常与分娩中静点葡萄糖，或妊娠期使用降血糖药物相关。母亲妊娠糖尿病，胎儿通常需要分泌较多的胰岛素以适应过高的糖浓度。出生时缺氧及围产期应激可导致新生儿期胰岛素升高而出现低血糖，主要是因为无氧代谢增加以维持血糖。新生儿一过性低血糖这种一过性低血糖在生后几小时或几天非常常见。4概念持续性单纯以葡萄糖注射不能使血糖恢复正常葡萄糖的需要量超过12mg/kg.min滴速才能维持正常血糖的状态低血糖反复发生或持续存在大于7天5病 因大部分有原发的糖代谢紊乱，包括一些先天情况如：持续性高胰岛素血症内分泌和代谢性疾病线粒
2、体呼吸链病（MRCD）脑垂体、甲状腺或肾上腺等先天性功能不全遗传代谢病Beckwiths WiedemannMosaic Turner syndromeCostello syndromes 持续性高胰岛素血症低血糖7低血糖禁食血浆胰岛素12mU/L血浆胰岛素/血糖0.3胰高血糖素试验阳性反常的尿酮体正常反常的尿酮体正常诊断标准8发病率为1/25000-50000活婴在有血缘关系的人群中发病率为1/30009任何年龄均可发病，但以1岁以下常见。根据发病年龄可分为两种临床类型：新生儿型婴幼儿型。Otonkoski TetalJ Clin Endocrinol Metab.1993,76(1):18
3、4-188 持续性高胰岛素血症低血糖10新生儿型 较常见，病情严重。一般在生后23天发病，有的生后即刻发病主要表现为抽搐，其他症状有喂养困难、软弱、少动、嗜睡、发绀、呼吸暂停、兴奋、震颤、惊厥、虚脱及昏迷等。血糖值在0.31.1mo1L，血胰岛素升高至3050mUL，甚至大于100mUL。血胰岛素正常值在724mUL11婴幼儿型相对少见，起病缓慢，病情较轻多于67个月时发病表现为肌张力低下，生长发育落后，眼球震颤。但无抽搐，有的表现为肌张力低下伴抽搐，也有表现为小头畸形和生长发育延迟血糖为1.32.1mmo1L，血胰岛素在10mUL左右，但也有高至80mUL。12病理学分型弥散型大部分与胰岛细
4、胞的弥漫病变有关，涉及整个胰腺，特点是不规则形状胰岛和导管胰岛复合体局限性另一部分与局部胰腺小结的增生有关，为胰岛细胞簇结节型增生，包括导管胰岛复合体和肥大的巨核胰岛细胞两者均含有明显肥大的胰岛细胞13局灶型14的胰岛细胞增生为局灶型单灶病变多位于胰尾和体部，多灶病变可位于整个胰腺。直径210 mm。微小病灶大体检查可能无异常；较大病灶影像学可表现为边界不清的致密区，偶见隆起于胰腺表面的肿瘤结节样结构。14局灶型免疫组化染色示病变结节中可见胰岛素细胞（）、胰高血糖素细胞（A）、生长抑素细胞（D）和PP细胞（胰多肽）的分布，但是细胞比例增高，占7090(正常新生儿为50)，包括具有息肉样增生的大
5、核细胞。15弥漫型34的胰岛细胞增生症为弥漫型影像学上及病理检查无明显异常镜下表现为：病变弥散分布于整个胰腺，表现为胰岛体积增大，数量增多，形状不规则，大量的内分泌细胞簇或散在单个的内分泌细胞。显著的腺管胰岛复合体和明显增大的息肉样核是非常重要的诊断标准。16图I 腺管胰岛复合体图2 息肉样细胞核：2 倍于正常细胞核，形状不规则图3(右下)局灶型胰岛 细胞增生；(左上)为非病变胰腺组织图4 弥漫型胰岛母细 胞增生症：不规则 分布的簇状或散在 单个的内分泌细 胞，Insulin呈阳性17机制不同弥漫型一对等位基因均发生突变所致局限性体细胞杂合子丢失(LOH)。受累基因包括：11p15.1的ABC
6、C8基因、KCNJ11基因11p15.5的印记基因H19、IGF2、HASH2、KVLQT1和P57KIP2，这些印记基因与细胞分化密切相关。18治疗及其反应不同弥散型即使切除95-98的胰腺之后仍易早期出现严重的低血糖而需要进行二次手术，并且术后多需要长期服用二氮嗪、奥曲肽等药物，以及频繁喂养以维持正常血糖局限性85-95的选择性增生部位次全切通过选择性胰腺某区域供血动脉胰岛素刺激试验(ASVS)以18F标记的多巴胺作为示踪剂的PET-CT确定增生部位预后均较好19从分子遗传学上高胰岛素性低血糖是遗传异质性疾病遗传异质性是指某一种遗传疾病或表型可以由不遗传异质性是指某一种遗传疾病或表型可以由
7、不同的等位基因或者基因座突变所引起的现象同的等位基因或者基因座突变所引起的现象。与之相对反的是基因多效性，是由某一个基因突变引起多种疾病或表型。遗传异质性分为等位基因异质性和基因座异质性。20从分子遗传学上多数患者主要与下述基因的突变有关细胞膜上调控 K ATP通道活性的基因细胞萄葡糖磷酸激酶(GK)基因谷氨酸脱氢酶(GDH)基因（无症 状性高氨血症，6种突变）对二氮嗪敏感隐性遗传下一代机率小表现严重的对 DZX或生长抑素治疗均无反应21调控 K ATP通道活性的基因SUR1基因基因目前见报道的SUR1基因突变已有数十种：V187D、H125Q、N188S、F591L、TIl39M、R1215
8、Q、G1382S、F1388del、R1394H等Kir6.2的编码基因KCNJ11突变基因：L147P、Y12X、W91R等ABCCB3个基因均个基因均定位于11p15.122GCK-PHHI为常染色体显性遗传。GCK基因定位于7p15.1-7p15.3有报道的几种突变T65I、W99R、V455M、A456V、Y214C均位于GCK变构活化区，增强GCK与糖的亲和力，引起GSIS阈值的下调。23GDH基因的突变主要位于10q23.3的GLUD1(谷氨酸脱氢酶-1)功能基因第6、7、11、12号外显子上目前已发现数十种GDH基因的错义突变：S445L、G446S、G446D、S448P、H4
9、54T等。24GDH在脑内也有广范的存在，谷氨酸在其作用下氧化为-氨基丁酸(GABA)，它们分别为兴奋性和抑制性神经递质。GDH基因的突变后酶活性增强。谷氨酸减少，GABA明显增多。这些原因可能与GDH-PHHI患儿的癫痫发生率明显高于其他类型的PHHI有关。25SCHAD相关的PHHI短链-3羟酰-辅酶A脱氢酶参与线粒体脂肪酸氧化编码基因为位于4q24-4q25的HADH(羟酰辅酶A脱氢酶)基因。CHAD基因的突变为常染色体隐性遗传突变改变了RNA的剪切位点，最终生成的蛋白比原蛋白缺失30个氨基酸，导致SCHAD活性下降，致使血乙酰肉碱、3-羟丁酰肉碱水平异常增高26这种异常形式的3-羟丁酰
10、肉碱在体内累积可能影响胰岛细胞的钾离子通道的功能或脂类刺激的胰岛素分泌，而导致持续的胰岛素高水平。这类患儿对二氮嗪药物治疗敏感。27未知原因的PHHI在PHHI发病原因分子机制的研究有突破性进展，但仍约有50的患者经上述突变基因的筛查未发现异常这类患者多数经二氮嗪治疗有效，提示患者可能存在胰岛细胞钾离子通道的异常，但至今仍找不到确切的分子机制。28低血糖时，通常有反向调节激素(如胰高血糖素、生长抑素、生长激素、可的松及儿茶酚胺)释放，导致脂肪分解和产生酮体，而高胰岛素阻碍脂肪分解，故非酮体性低非酮体性低血糖血糖强烈支持高胰岛素血症的诊断。29大多数其他低血糖情况常导致饥饿状态伴肝糖原耗竭，因此
11、应用胰高血糖素后不能使血糖值升高；而本病患儿，过量的胰岛素分泌可直接使葡萄糖转换为糖原，故注射血胰高糖素注射血胰高糖素能引起血糖的上升，同时继发性的引起胰岛素分泌的增加30由于胰岛素促进糖原、脂肪、蛋白质合成，宫内高胰岛素的环境，使胎儿多为大于胎龄儿，所以非糖尿病母亲所生的巨大胎儿非糖尿病母亲所生的巨大胎儿也常是高胰岛素的指标。31治疗短期目标为积极纠正低血糖，使血糖维持在正常范围长期药物治疗：药物手术32即刻治疗10葡萄糖 2.5mlkg.min静脉推注6-8mgkgmin的速度维持血糖升至1.94mmolL血糖维持在4.2mmolL33实际治疗中GS iv达15-20mgkgmin才能维持
12、血糖在正常范围。在持续性新生儿低血糖治疗中常使用皮质醇和生长激素等增加血糖浓度这些药物只能暂时性提升血糖，而不能缓减胰岛素无限制性分泌，其升糖作用有限，无长期使用的必要34长期药物治疗一线药物二氮嗪线粒体K+ATP开放剂，直接抑制胰岛细胞分泌胰岛素，并抑制外周葡萄糖的利用和刺激肝葡萄糖的产生使血糖迅速回升药源少、购买困难、副作用大，不易为家长接受10-20mg/kg.d，iv，po急救：胰高血糖素：0.03mg/kg.q 6-12h,im35二线用药生长抑素类似物（奥曲肽）作用于细胞膜的钙离子通道。抑制钙离子进入，从而阻止胰岛素的分泌多为短期使用，长期应用时需注意生长抑制钙离子通道阻滞剂尼莫地
13、平也可选用36用重组的人IGF-1治疗SUR1基因突变的先天性高胰岛素血症，取得一定疗效IGF-1可抑制胰岛素的分泌（因IGF-1抑制胰岛素分泌不需要通过SUR1起作用）内分泌和代谢性疾病38内分泌和代谢性疾病果糖-1,6-二磷酸酶缺乏半乳糖血症糖原贮积病亮氨酸过敏症39果糖-1,6-二磷酸酶缺乏常染色体隐性遗传。发病率不清楚。导致饥饿性低血糖，饥饿性酮症和酸中毒，对新生儿可能是致命的。发热性疾病可触发这一系列的变化。40糖原异生是指非糖物质（如某些氨基酸、乳酸、丙酮酸和甘油等）在人体的肝脏和肾脏等器官中某些酶的催化下转变成糖原或葡萄糖的过程。41酶的阻断导致糖原异生前体的堆积某些氨基酸，乳酸
14、和酮酸。如果低血糖严重，口服葡萄糖或静脉注射葡萄糖可缓解症状。随着年龄的增长对饥饿的耐受性提高。42半乳糖血症为血半乳糖增高的中毒性临床代谢综合征。半乳糖分解代谢中有3种相关酶(激酶、转移酶和异构酶)中的任何一种酶先天性缺陷均可致半乳糖血症43半乳糖血症半乳糖血症均为常染色体隐性遗传的先天性代谢性疾病，杂合子者，上述半乳糖代谢的3种相关酶活性约为正常人的1/2，纯合子者酶活性则显著降低。44控制上述3种酶的基因位点现已清楚尿苷酰转移酶在9p半乳糖激酶在17q半乳糖-表异构酶在第1号染色体45病因经典型半乳糖血症发生于半乳糖代谢的第2步，即1-磷酸-半乳糖尿苷转移酶缺乏，导致其前体1-磷酸-半乳
15、糖堆积而引起的一种常染色体隐性遗传疾病。肝、肾、晶体及脑组织是主要受累器官46急性病程多数患儿在出生后数天，因哺乳或人工喂养牛乳中含有半乳糖，出现拒乳、呕吐、恶心、腹泻、体重不增加、肝大、黄疸、腹胀、低血糖、蛋白尿等，有上述表现者应考虑有半乳糖血症可能，需即施行有关实验室检查，若能及时检出及采取相应措施，否则可迅速出现白内障及精神发育障碍。47轻型病程多无急性症状，但随年龄增长逐渐出现发音障碍、白内障、智力障碍及肝硬化等。48预后取决于能否得到早期诊断和治疗。未经正确治疗者大都在新生儿期死亡，平均寿命约为6周，即便幸免，日后亦遗留智能发育障碍。49获得早期确诊的患儿生长发育大多正常，但多数在成
16、年后可有学习障碍、语言困难或行为异常等问题。女性患儿在年长后几乎都发生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。50糖原贮积病是一大类遗传性糖代谢障碍疾病，主要为常染色体隐性遗传。在欧洲其发病率为125000120000，我国发病率不详。不能正常代谢糖原，使糖原合成或分解发生障碍，因此糖原大量沉积于组织中而致病。51新生儿时期低血糖表现I型糖原累积病型糖原累积病(GSDI型型)：因缺乏葡萄糖6-磷酸酶发病，其编码基因位于17q21为常染色体隐性遗传52主要表现l空腹诱发严重低血糖l乳酸性酸中毒；l高脂血症 l高尿酸血症；l肝细胞和肾小管上皮细胞大量糖原沉积：新生儿期即出现肝脏肿大、肾脏增大。当成长为成人，
17、可出现单发或多发肝腺瘤、进行性肾小球硬化、肾功能衰竭；l生长迟缓形成侏儒状态。53典型GSDI型患儿多在婴儿早期随喂养频次减低而出现症状，倘若喂养不当，少数婴儿可在新生儿期出现症状，在短时饥饿间期可发生低血糖和乳酸性酸中毒。54亮氨酸过敏性低血糖机体对亮氨酸刺激胰岛素分泌的作用比较敏感而引起的低血糖状态。多见于婴幼儿临床表现“低血糖反应”。55治疗本病须控制含亮氨酸蛋白质的摄入，同时给予糖类纠正低血糖症采用氯苯甲噻二嗪抑制胰岛素分泌。线粒体呼吸链病（MRCD）57线粒体呼吸链病（MRCD）与新生儿低血糖相关的：与新生儿低血糖相关的：长链3-羟酰-辅酶A脱氢酶（LCHAD）缺陷症II型戊二酸尿症
18、可分为新生儿发作型58长链3-羟酰-辅酶A脱氢酶缺陷症常染色体隐性遗传性疾病表型不一，临床症状轻重不等重症者伴严重低血糖症、智力低下、神经病变和视网膜病变。LCHAD位于肝中，多数在感染或失水后诱发本病59胎儿LCHAD缺乏症可导致母亲子痫、自发性溶血、DIC、肝损害等。胎儿出生后可发生新生儿低血酮性低血酮性低血糖症、肝硬化等。常见的突变位点是LCHAD的亚基链的E474Q60垂体、肾上腺功能不全新生儿期也很多见皮质醇低于10gdl或生长激素低于5ngml者，应怀疑肾上腺功能不全或垂体疾病61家族性糖皮质激素缺乏是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，主要表现为皮肤黏膜色素过度沉积，重度低血糖，偶尔
19、会出现惊厥、昏迷，喂养困难，生长迟缓、易感染等。分子遗传学分析发现MC2R:p.Y254C突变，MC2R受体辅助蛋白2外显子2、外显子3发现2个新的杂合无义SNP，但对于他们在疾病中的作用不明。62Beckwiths Wiedemann综合症是一种先天过度生长的疾病，一般在出生前就已有可能发生过度生长的情形，以巨大舌，脐膨出和生长过剩为三大主要特征的先天性疾病。出生之后可能发生新生儿低血糖，并伴随有巨舌、内脏肿大、半边肥大等病症，耳朵上会出现特殊的折痕及小凹陷。63背景其发生率为1/13700(0.07)，经人工生殖技术出生的婴儿比例较高。无性别差异85%为散在发病，15%为家族性遗传符合常染
20、色体显性遗传。家族性遗传为母亲单侧遗传，因此显示了和基因印记有关。64发病机制致病基因尚不完全清楚已经知道BWS的致病基因位于11p15.5在这个基因组区域，IGF2、H19、INS、KvLQT1、LIT1和p57KIP2等印记基因聚集存在，其中IGF2、H19、p57KIP2和LIT1等基因与机体的发育和分化有关。它们和BWS相关研究的报道中p57KIP2，LIT1作为其致病基因的可能性尤其引人注目。65组织病理巨舌巨舌以肌肉肥厚为主，肌纤维数量增多，发育正常，生长较缓慢。胰腺胰岛的结构基本正常，但数目增多体积增大，胰腺胰岛的结构基本正常，但数目增多体积增大，胰腺腺泡和胰管增生使血糖降低胰腺腺泡和胰管增生使血糖降低。肾皮质内肾小球肾小球形成过程持续，集合管扩大和形成不良，肾髓质锥体部结构不良。睾丸睾丸有间质细胞增生、卵巢卵巢滤泡囊肿垂体垂体中性粒细胞增生。肝脾肿大肝脾肿大，有大量髓外造血灶和髓样化生细胞散在，偶见肝脂肪浸润。66并发症低血糖可在出生后2448h出现，表现为呼吸困难或暂停、眼球震颤、抽搐昏厥、肌张力低下等可导致患儿死亡或永久性脑损害。少部份患儿会罹患Wilms瘤（肾母细胞瘤）等胚胎肿瘤，其症状为腹部摸到肿块或腹变大、腹痛、呕吐、血尿等，若有上述症状应速就医。67