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1、0心力衰竭能量代谢治疗哈医大四院心脏中心李学奇心脏消耗能量最多脏器之一p心脏每天向全身输送心脏每天向全身输送68吨血液吨血液n心脏搏动作工：10万次/dn每搏输出量：60-80mlp心脏全天消耗约心脏全天消耗约43kg ATPn线粒体占心肌细胞体积的30%n每秒消耗1mmol ATP（0.507g）n心脏能量储备：仅20mmol Pi（ATP高能磷酸键）n90%的的Pi由磷酸肌酸（由磷酸肌酸（PCr）提供）提供n90%的的Pi来自心肌细胞线粒体来自心肌细胞线粒体心肌的心肌的ATP供应供应葡萄糖葡萄糖Glu游离脂肪酸游离脂肪酸FFA乳酸乳酸 lactate丙酮酸丙酮酸 pyruvate酮体酮体
2、ketone bodies正常时心肌供氧以有氧氧化为主正常时心肌供氧以有氧氧化为主心脏心脏供氧的调节供氧的调节心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小冠脉血流经心脏后，65%70%的氧已被心肌摄取心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张，增加冠脉血流心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张，增加冠脉血流量量心肌代谢产物：腺苷、H+、CO2、乳酸、缓激肽、前列腺素E等非低氧的直接作用神经和激素调节作用：短暂、弱慢性供血不足和心力衰竭时，由增加能量供给改为增慢性供血不足和心力衰竭时，由增加能量供给改为增加能量利用加能量利用心力衰竭时心肌缺血缺氧机制心力衰竭时心肌缺血缺氧机制 冠状动
3、脉狭窄导致心肌供血不足冠状动脉狭窄导致心肌供血不足 心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距离增心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距离增大大 心肌细胞线粒体密度相对减少心肌细胞线粒体密度相对减少 室壁张力增大，心肌耗氧增加室壁张力增大，心肌耗氧增加 心肌微血管功能障碍心肌微血管功能障碍心肌缺血时能量代偿机制心肌缺血时能量代偿机制Ronald M.Witteles,MD,Michael B.Fowler,MB,FACC，Insulin-Resistant Cardiomyopathy，JACC，2010Sauer 2008Impact of short-and medium-chain acyl-C
4、oAs(each 250,500,and 1000umol/L,in Tris-HCI,adjusted to pH 7.4)on PDHc activity.All investigated acyl-CoAs inhibited PDHc activity.The inhibitory effect was critically dependent on chain length and number of carboxylic groups.Short-chain monocarboxylic acyl-CoAs revealed the strongest inhibitory eff
5、ect on PDHc activity.Medium chain and dicaraboxylic acyl-CoAs were less effective inhibitors.Activities are given as percent of control.All data expressed as means S.D.,experiments were performed intriplicates.0.5 m mol/L0.2 5m mol/L脂肪酸代谢中间产物抑制葡萄糖代谢脂肪酸代谢中间产物抑制葡萄糖代谢能量代谢异常致收缩功能受损能量代谢异常致收缩功能受损Energy(AT
6、P)Energy(ATP)Acetyl Acetyl Acetyl Acetyl coAcoAcoAcoAFatty acids Fatty acids Fatty acids Fatty acids AcylAcylAcylAcylcoAcoAcoAcoAFatty acid Fatty acid Fatty acid Fatty acid oxidationoxidationoxidationoxidationAnaerobicAnaerobicglycolysisglycolysisGlucoseGlucoseGlucoseGlucosePyruvatePyruvatePyruvateP
7、yruvateCell acidosisCell acidosisCalcium overloadCalcium overload Increase need of ATP Increase need of ATP for homeostasis.for homeostasis.Cell damageCell damageCell damageCell damageContractile dysfunctionContractile dysfunction改善心肌能量代谢的措施：改善心肌能量代谢的措施：缩小氧气供给和氧气消耗之间的差距缩小氧气供给和氧气消耗之间的差距增加氧气供给增加氧气供给:降
8、低氧气需求降低氧气需求:硝酸盐，抗凝、抗血小板药硝酸盐，抗凝、抗血小板药受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，ACEI/ARBACEI/ARB脂肪分解抑制剂脂肪分解抑制剂烟酸及其衍生物烟酸及其衍生物胰岛素胰岛素促进葡萄糖利用及有氧代谢促进葡萄糖利用及有氧代谢1、6-二磷酸果糖二磷酸果糖二氯乙酸（二氯乙酸（DCA）脂肪酸脂肪酸氧化抑制剂氧化抑制剂曲美他嗪曲美他嗪雷洛嗪雷洛嗪心肌能量代谢调节药物心肌能量代谢调节药物肉毒碱脂酰转移酶（肉毒碱脂酰转移酶（CPTCPT）-抑制抑制剂剂L L肉毒碱肉毒碱哌克西林哌克西林乙莫克舍乙莫克舍增加能量代谢底物增加能量代谢底物磷酸肌酸钠磷酸肌酸钠1,6
9、二磷酸果糖（二磷酸果糖（FDP）糖代谢的中间产物糖代谢的中间产物糖代谢的重要催化剂糖代谢的重要催化剂通过酶变构效应，直接激活细胞膜上的6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶促进糖酵解、糖利用促进ATP生成提高功能效率提高功能效率进入病损细胞内部，绕过耗能的磷酸化步骤，直接进入糖酵解过程，免去体内产生FDP时消耗ATP减少心肌细胞的能源消耗，有益于细胞在损伤状态下的细胞能量代谢和葡萄糖的利用1,6二磷酸果糖：药理作用二磷酸果糖：药理作用抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放减轻自由基对组织的直接损害增加红细胞内增加红细胞内2,3二磷酸甘油二磷酸甘油(DPG)含量含量提高红细胞
10、携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环有利于红细胞向周围组织释放氧抗心律失常作用抗心律失常作用使心肌细胞释放ATP增加(ATP具有短暂而强力的迷走神经兴奋作用)，并迅速分解腺苷酸，二者均有终止室上性心动过速作用稳定细胞膜，改善心肌传导作用改善心肌代谢改善心肌代谢增强心肌收缩，改善心功能曲美他嗪曲美他嗪 (Trimetazine)新型的新型的3-KAT(3-3-KAT(3-酮烷酰辅酶酮烷酰辅酶A A硫解酶硫解酶)抑制剂抑制剂通过抑制线粒体通过抑制线粒体3-KAT,3-KAT,可抑制脂肪酸可抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心肌细胞的能量产生提高心肌细胞的能量产生可明
11、显改善缺血性心脏病的心肌存活情况可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况能增加心肌能量代谢，改善能增加心肌能量代谢，改善LVEFLVEF和和NYHANYHA功能分级功能分级已被已被ESC/ACC/AHAESC/ACC/AHA指南收录为指南推荐的第一个代谢药物指南收录为指南推荐的第一个代谢药物曲美他嗪：作用机制部分抑制耗氧多的FFA氧化,促进葡萄糖氧化利用有限的氧产生更多ATP,增加心脏收缩功能减少缺血再灌注时细胞内离子改变减少酸中毒，减少钙离子过载增加细胞膜磷脂的合成Ref:El Banani,Bernard M,Baetz D,et al.Cardiovasc Res.2000;47:637-6
12、39.优化线粒体能量代谢优化线粒体能量代谢优化线粒体能量代谢优化线粒体能量代谢保护心肌细胞保护心肌细胞保护心肌细胞保护心肌细胞曲美他嗪曲美他嗪临床相关研究临床相关研究慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛Sellier et al 1986Sellier et al 1986Dalla-Volta et al 1990Dalla-Volta et al 1990Detry et al(TEMS)1994Detry et al(TEMS)1994Michaelides et al 1997Michaelides et al 1997TRIMPOL,1997TRIMPOL,1997胡大一等胡大一等 20
13、002000Ciapponi et al 2006 Ciapponi et al 2006 左心功能不全左心功能不全 Lu et al 1998Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004 Vitale 2004朱文玲等朱文玲等20052005Fragasso et al 2006Fragasso et al 2006PTCAPTCAKober et al 1993Kober et al 1993Birand et al 1997Birand et al 1997Steg et al 2001
14、Steg et al 2001Polonski et al 2002Polonski et al 2002CABGCABGFebiani et al 1992Febiani et al 1992Vedrinne et al 1996Vedrinne et al 1996Tunerir et al 1999Tunerir et al 1999Iskesen et al 2006Iskesen et al 2006糖尿病性冠心病糖尿病性冠心病Szwed et al Szwed et al(TRIMPOL I)(TRIMPOL I)19991999Fragasso et al 2003Fragass
15、o et al 2003Rosano et al 2003Rosano et al 2003Padial et al 2005Padial et al 2005老年冠心病老年冠心病Rosano et al 2003 Rosano et al 2003 Kolbel et al Kolbel et al(TIGER)(TIGER)2003 2003Vitale et al 2004Vitale et al 2004缺血性心肌病缺血性心肌病Di Napoli et al 2005 Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005El-Kady et al 2005雷诺
16、嗪雷诺嗪：抗心绞痛研究抗心绞痛研究（ERICA Study）Ranolazine extended-release 500 mg bid(1 week)then 1000 mg bidn=281Placebon=284History of CAD*Stable angina(3 angina episodes/week)Amlodipine 10 mg/dayN=5657 weeksPrimary efficacy variable:Angina frequency(weekly average)RandomizedDouble-blindEvaluation of Ranolazine In
17、 Chronic Angina*60%stenosis,previous MI,and/or stress-induced perfusion defectStone PH et al.J Am Coll Cardiol.2006;48:566-75.雷诺嗪：减少心绞痛和硝酸酯类用量PlaceboRanolazine 1000 mg bidNitroglycerin useAngina episodesP=0.028P=0.0140123456BaselineWeek 7BaselineWeek 7Mean number per week Stone PH et al.J Am Coll Ca
18、rdiol.2006;48:566-75.UA/NSTEMIUA/NSTEMI(Moderate-High Risk)(Moderate-High Risk)RanolazineIV to PO Placebo Matched IV/PO RANDOMIZE(1:1)RANDOMIZE(1:1)Double-blindDouble-blindHolterHolterLong-term Follow-upLong-term Follow-up(Median 348 Days)(Median 348 Days)Standard TherapyStandard TherapyN=6560Morrow
19、 DA et al.JAMA 2007;297:1775-83雷诺嗪雷诺嗪：改善改善UA/NSTEMIUA/NSTEMI患者预后的研究患者预后的研究Fragakis N et al.Am J Cardiol.2012 May 21.Epub ahead of print雷诺嗪：抗房颤作用与胺碘酮联用，增加房颤转复成功率与胺碘酮联用，增加房颤转复成功率 L-L-卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，它能将心肌细胞胞浆中堆积的卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，它能将心肌细胞胞浆中堆积的FFAFFA转入线粒体，促进心肌由转入线粒体，促进心肌由CHFCHF时的无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心时的无氧糖酵
20、解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代谢恢复正常。肌能量代谢恢复正常。心肌代谢疗法底物的调节促进脂肪酸氧化：L-卡尼丁肉毒碱缺乏肉毒碱缺乏 脂肪酸脂肪酸-氧化障碍氧化障碍 游离脂肪酸增多能量产生障碍脂肪酸代谢产物堆积Effect of L-carnitine on glucose oxidation rates in control and diabetic rat heart hearts before and after ischaemia.Values are the means of 7 untreated control,8 L-carnitine treated control,8 u
21、ntreated diabetic and 8 L-carnitine treated diabetic rat hearts.Glucose oxidation rates were determined as described in Methods.*P 0.05 v L-carnitine treated hearts.Broderick 1995有氧氧化缺血再灌注左卡尼汀：缺血再灌注损伤时增加葡萄左卡尼汀：缺血再灌注损伤时增加葡萄糖氧化的作用糖氧化的作用Lupaschuk 1994灌注物质灌注物质糖酵解糖酵解(nmol 3H-glucose/g dry wt-min)有氧氧化有氧氧化
22、(nmol 14C-glucose/g dry wt-min)No addition(n=9)291 0.23158.4 21.4Carnitine loaded4.63 0.46*454.1 85.3*Significantly different from those in hearts perfused in the absence of fatData are the mean S.E.M.of a number of hearts indicated in brackets.Carnitine-loaded hearts were pre-perfused in the workin
23、g mode for 1 hour with 10 mM carnitine.Glycolysis and glucose oxidation was measured by perfusing hearts with 11 mM(2-3H/U-14C)glucose and 1.2 mM palmitate.Glycolytic rates were determined by measuring CO2 production.左卡尼汀：改善心肌缺血时糖代谢左卡尼汀：改善心肌缺血时糖代谢 糖 脂肪 蛋白质（某些氨基酸）FDP、曲美他嗪 通过影响糖酵解通道间接产生ATP供能30分钟后，需氧PC
24、rPCr+ADP Cr+ATP PCr通过进入细胞释放高能磷酸键合成ATP直接供能即刻起效，不须氧CPKFDPFDP左卡尼汀与左卡尼汀与PCr的差异：的差异：CO2+H2O+ATP三羧酸循环氧化磷酸化左卡尼汀左卡尼汀左卡尼汀左卡尼汀曲美他嗪曲美他嗪PCrPCr可穿透细胞膜，进行无氧供能可穿透细胞膜，进行无氧供能磷酸肌酸（PCr）：一种内源性物质PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr12000卡/molATP7300卡/molADP3800 卡/molPCr是心脏内可被迅速动用的能源储备在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr的消耗来维持当心肌缺血时，早期少量ATP减少发生
25、在大量PCr减少之前，即先消耗PCr来维持ATP浓度u在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭；v在细胞膜为钠/钾/钙离子通道提供能量；w在肌浆网为Ca2+通道提供能量；x在肌原纤维为肌动蛋白肌球蛋白丝的滑动提供能量，具有保护纤维抵抗心肌缺血性损伤的作用。磷酸肌酸：快速释放和利用磷酸肌酸：快速释放和利用磷酸肌酸：直接供能磷酸肌酸：直接供能ATPATP磷酸肌酸磷酸肌酸（LohmannLohmann正向反应）正向反应）线粒体膜线粒体膜磷酸肌酸磷酸肌酸细胞质细胞质ADPADP肌酸肌酸肌酸肌酸线粒体线粒体（LohmannLohmann逆向反应）逆向反应）ATPATPADPADP CK CK CK CK有氧氧化有氧氧
26、化葡萄糖葡萄糖丙酮酸丙酮酸无无氧氧酵酵解解乳酸乳酸 HH+细细胞胞膜膜主要机制：主要机制：LohmannLohmann反应反应LohmannLohmann反应反应：通过通过LohmannLohmann反应直接转化成反应直接转化成ATPATP*PRPPPRPP：5 5磷酸核糖磷酸核糖 焦磷酸焦磷酸 磷酸肌酸：维持细胞内高能磷酸盐水平磷酸肌酸：维持细胞内高能磷酸盐水平抑制腺苷酸分解：抑制腺苷酸分解：10mM10mM的磷酸肌酸可抑制的磷酸肌酸可抑制5-5-核苷酸酶的活性核苷酸酶的活性促进腺苷酸合成促进腺苷酸合成：可对抗可对抗ADPADP对对PRPPPRPP合成酶的抑制作用合成酶的抑制作用通过通过3
27、3个途径完成个途径完成：磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷反应。在这一反应中,PCr表现得象有阳性和阴性双重极性的两性离子,分别和膜磷脂上相反的电荷起作用。磷酸肌酸钠分子通过电荷反应粘附于膜磷脂减少磷脂的流动性而稳定细胞膜稳定了膜电位，减少了细胞内酶的漏出及心律失常的发生一、稳定膜电位一、稳定膜电位磷酸肌酸：膜保护作用磷脂酶 溶血磷脂 PCr通过支持Ca2+泵的功能和抑制无氧酵解，能够减少Ca2+及H+在胞浆内的分布，从而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维持膜的完整性（-）心肌缺血缺氧Ca2+积蓄 无氧酵解供能 氧供应不足 H+增加膜磷脂酶（-）（+）（+）膜磷脂降解 二、抑制膜磷脂的降解磷酸肌
28、酸：膜保护作用磷酸肌酸磷酸肌酸通过两性离子作用粘附于膜磷脂，稳定了细胞膜，减少过氧化损害。通过抑制5-核苷酸酶,抑制腺苷酸的不可逆降解,从而减少了氧自由基生成。磷酸肌酸：抵抗膜磷脂过氧化损伤磷酸肌酸钠具有三重作用机制的心肌细胞保护剂具有三重作用机制的心肌细胞保护剂具有三重作用机制的心肌细胞保护剂具有三重作用机制的心肌细胞保护剂直接供能直接供能直接供能直接供能保护细胞膜保护细胞膜保护细胞膜保护细胞膜缓解细胞能量代谢障碍缓解细胞能量代谢障碍缓解细胞能量代谢障碍缓解细胞能量代谢障碍保持心肌细胞结构完整保持心肌细胞结构完整保持心肌细胞结构完整保持心肌细胞结构完整保护心肌细胞保护心肌细胞保护心肌细胞保护
29、心肌细胞抑制自由基生成抑制自由基生成抑制自由基生成抑制自由基生成减少细胞过氧化损伤减少细胞过氧化损伤减少细胞过氧化损伤减少细胞过氧化损伤PCr与与FDP比较比较磷酸肌酸磷酸肌酸钠钠1.61.6二磷酸果糖（二磷酸果糖（FDPFDP）能否供能能否供能可以，直接生成可以，直接生成ATPATP可以，间接生成可以，间接生成ATPATP供能效力供能效力1200012000卡卡/摩尔摩尔38003800卡卡/摩尔摩尔起效起效时间时间5-10min5-10min30min30min以上以上安全性安全性不良反不良反应应高，不良反应极少见高，不良反应极少见皮疹、口唇麻木、偶见头晕、胸闷及过敏反应，皮疹、口唇麻木、
30、偶见头晕、胸闷及过敏反应，肝肝肾肾功能不全慎用功能不全慎用刺激性刺激性没有刺激性没有刺激性滴注部位疼痛滴注部位疼痛 ，小儿不易耐受，小儿不易耐受配配 伍伍无禁忌无禁忌不能与其它不能与其它药药物相溶，尤忌酸、碱，物相溶，尤忌酸、碱，钙盐钙盐混用混用磷酸肌酸钠：用法用量磷酸肌酸钠：用法用量 用法：用法：以静滴为主，紧急时静注。以静滴为主，紧急时静注。静滴：每静滴：每1g PCr可溶于可溶于50-100ml注射用水（或生理盐水、注射用水（或生理盐水、5%GS），静滴速度依病情），静滴速度依病情而定，严重者可缓滴数小时，一般病例可以而定，严重者可缓滴数小时，一般病例可以30-60min滴完。滴完。静推
31、：每静推：每1g PCr可溶于可溶于6ml溶剂，溶剂，每克推注时间要超过每克推注时间要超过2分钟。分钟。无配伍禁忌无配伍禁忌用量：用量：重症抢救：重症抢救：5g/次，次，12次次/d，一天总量不超过，一天总量不超过10g，连用，连用1-3d；病情缓解后每天；病情缓解后每天2g，连用，连用7-10d普通心血管疾病：普通心血管疾病：2g/d，连用，连用7-10d糖原糖原葡萄糖葡萄糖丙酮酸丙酮酸乳酸乳酸游离脂肪酸游离脂肪酸脂酰脂酰CoACoACPT-I脂酰脂酰CoACoA乙酰乙酰CoACoA氧化氧化三羧酸循环三羧酸循环ATP+ATP+肌酸（肌酸（Cr Cr）ADP+ADP+磷酸肌酸（磷酸肌酸（PCrPCr）肌酸激酶肌酸激酶线粒体内线粒体内线粒体外线粒体外ADP+ADP+肌酸激酶肌酸激酶ATP+ATP+肌酸（肌酸（Cr Cr）FDP曲美他嗪曲美他嗪/雷诺嗪雷诺嗪 心心肌肌能能量量代代谢药物物比比较左卡尼汀左卡尼汀磷酸肌酸磷酸肌酸1 1步到位总结总结当前，优化、改善心肌代谢的治疗仍然是冠心病治疗中的研究热点和难点各种药物都有一些数据证实这种治疗是合理有效的，有些已获得了较充分的证据，并被指南推荐目前证据都不足以让这种治疗方法成为一线的选择