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1、缺血性卒中二级预防临床指南及经典临床试验解读目录抗血小板治疗在预防卒中复发中的重要性卒中二级预防指南及经典试验解读脑卒中是我国居民第一位死亡原因死亡原因排序22.4555.2822.32脑血管病恶性肿瘤呼吸系统疾病 心脏病其他%每年因卒中死亡 1百万，是因冠心病死亡的3倍！2)脑血管病，中国头号杀手136.64/100,000/y1)Data from:Z Chen.Report of the third national death cause retrospective investigation.Xiehe Medical University Press of China,Beijin
2、g 2008.2)Liu M,et al.Lancet Neurol 2007;6:45664中国脑血管疾病发病率及死亡率再创新高European Heart Journal(2012)33,213220患病人数（万）最新流调结果表明我国脑卒中患者已达到1160万。城市居民脑卒中死亡率126.3/10万人，农村152.1/10万人。卒中死亡率/10万人2010中国心血管病报告城市农村020406080100120140160126.3152.1卒中020040060080010001200140011601160万与一般人群相比，风险升高（%）心肌梗死脑卒中57倍34倍23倍9倍4倍（只包括致
3、命性MI及其它CHD死亡）23倍脑卒中心肌梗死四肢的动脉疾病U.S.Pharmacist.2000;25:86-98.Neurology.1995;45(suppl 1):S10-S14.脑卒中复发率高风险是一般人群的9倍CNSR研究：我国脑卒中复发率高一年复发率高达17.7%！伴高血压不伴高血压整体15.00%16.00%17.00%18.00%19.00%20.00%18.00%17.00%17.70%CNSR研究连续纳入了2007年9月至2008年8月期间因急性缺血性卒中住院治疗的患者，于所标志卒中后的第3、6和12个月前瞻性随访卒中的复发结局。Stroke杂志2013年2月26日在线版
4、CNSR研究中患者经1年随访再次发生卒中的比例11560例缺血性卒中患者中，72.7%患有高血压卒中二级预防策略“ASA”策略：抗血小板药、他汀、降压药A Antiplatelet抗血小板药S Statins他汀AAntihypertensive降压药Stroke.2007;38:1110-1112所有的动脉粥样硬化性卒中患者，均应该接受以阿司匹林为基础的“三大药物”的卒中二级预防策略他汀、抗血小板、和降压的治疗.Lancet.2009;373:1849-60所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应接受抗血小板药、他汀、降压药的ASA治疗方案ATC荟萃分析：抗血小板治疗显著降低卒中复发BMJ2002;
5、324:7186.*血管事件=心肌梗死、脑卒中或者血管性死亡类别%比值下降急性心肌梗死30（4）急性脑卒中11（3）先前的心肌梗死25（4）先前的脑卒中/短暂脑缺血发作22（4）其他高度危险26（3）所有研究22（2）1.00.50.01.52.0对照组更好抗血小板治疗更好ATC抗栓协作组荟萃研究IA对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中/TIA复发国内外指南一致推荐抗血小板治疗预防缺血性卒中复发中华神经科杂志 2010；43（2）：154160 缺血性卒中病人都应接受抗栓治疗(I类,A级)Guidelines Isch
6、aemic Stroke 2008脑卒中二级预防选择哪种用药方案？?氯吡格雷?阿司匹林+氯吡格雷?阿司匹林?阿司匹林+双嘧达莫?目录抗血小板治疗在预防卒中复发中的重要性卒中二级预防指南及经典试验解读对抗血小板药物预防卒中的研究一直都是热点！首个证实阿司匹林预防脑梗死的随机双盲安慰剂对照研究发表1977年FDA批准阿司匹林用于缺血性卒中的防治1988年CAPRIE研究证实氯吡格雷预防AS血栓形成事件优于阿司匹林ESPS2研究证实Aggrenox预防脑梗死优于阿司匹林Aggrenox在欧盟上市波立维在美国上市波立维在中国上市全球规模最大的IS二级预防试验:Aggrenox和氯吡格雷直接对照随机、双
7、盲研究PRoFESS发表1996年1998年2001年2008年Aggrenox在美国上市1999年1977年，AITIA研究首次证实阿司匹林可预防脑卒中1977年发表于美国Stroke的一项研究首次证明阿司匹林可以预防脑卒中安慰剂组TIA比率远远高于阿司匹林组（20 vs 8）两组患者随机化后6个月的临床结果Stroke 1977;8;301-314ATC荟萃分析：阿司匹林有效预防卒中Lancet 2009;373:1849602009年5月30日，Lancet上发表了ATC2009荟萃分析：共入选16个二级预防试验，17000例高危患者。共统计43000人年数、3306个严重的血管事件缺血
8、性脑卒中男性女性总计0.73（0.50-1.06）0.91（0.52-1.57）0.78（0.61-0.99）0.50 0.75 1.0 1.25 1.5951234553140176P=0.04事件（发生率/年）阿司匹林组 安慰剂组每年事件发生比率阿司匹林：安慰剂阿司匹林组更佳 阿司匹林组更差ESPS2研究：阿司匹林+双嘧达莫预防卒中的疗效均得到证实J Neurological Sci 1996;143:113Pairwise comparisonsRelative riskP ValuereductionER-DP+ASA vs Placebo 37.0%0.001ER-DP vs Pla
9、cebo 16.3%0.039ASA vs Placebo 18.1%0.013ER-DP+ASA vs ASA 23.1%0.006ESPS2研究：第二届欧洲的中风预防的研究ESPRIT研究：双嘧达莫+阿司匹林优于阿司匹林单药治疗主要终点为心血管源性死亡、非致死性脑卒中、非致死性心肌梗死或大出血并发症的复合终点缺血事件包括脑卒中、心肌梗死和血管性死亡HR=080阿司匹林（n=1363）阿司匹林+双嘧达莫（n=1376）随访3.5年HR=082Lancet 2006;367:1665732018CAPRIE研究：氯吡格雷与阿司匹林的对照研究氯吡格雷75mg/d（n=9599）临床确诊的缺血性卒
10、中、MI或有症状的动脉粥样硬化性PAD患者（n=19185）0 随访期 36月主要终点：缺血性脑卒中、心梗或心脑血管死亡的复合终点阿司匹林325mg/d（n=9586）RCAPRIE研究设计Lancet 1996;348:132939.CAPRIE研究：氯吡格雷可降低心脑血管事件氯吡格雷降低主要终点事件的发生率Lancet 1996;348:132939.随访时间（月）04812160369121518212427303336累计事件发生率（%）阿司匹林组P=0.043,n=19185氯吡格雷组降低8.7%主要事件：包括心梗、缺血性卒中和血管性死亡权威脑卒中指南推荐强抗血小板治疗2011美国A
11、HA/ASA卒中二级预防指南阿司匹林单药（50325mg/d）、阿司匹林25mg联合缓释双嘧达莫200mg一日两次和氯吡格雷75mg/d都可以作为起始治疗。2011加拿大脑血管病抗血小板治疗指南起始治疗应该是阿司匹林75-162mg一日一次，氯吡格雷75mg一日一次，或缓释双嘧达莫200mg联合阿司匹林25mg一日两次（I,A）。如若有条件，应给予阿司匹林和潘生丁联合应用，或者单独应用氯吡格雷。还可以选择单独应用阿司匹林或者三氟甲基乙酰水杨酸作为替代治疗方案。(I类,A级)ESO2008 指南单药治疗？还是联合用药？MATCH研究表明：缺血性卒中高危患者，单用氯吡格雷即可预防卒中再发7599例
12、近期TIA/缺血性卒中高危患者伴有至少一项血管危险因素治疗18个月RRR:6.4%(p=0.244)波立维75mg/d+ASA75mg/d单用波立维75mg/dIS,MI,VD,因急性缺血性事件再入院累积事件发生率%0.000.040.080.120.160.20随访月数0369121518主要终点(ITT)Lancet2004;364:331-337加用阿司匹林未能显著降低严重血管事件的发生*，未给更高危的脑血管病人带来额外的临床益处，却带来更多的威胁生命的出血事件。RRR:6.4%(p=0.244)氯吡格雷75mg/d+ASA75mg/d氯吡格雷75mg/dIS,MI,VD,因急性缺血性事
13、件再入院累积事件发生率0.000.040.080.120.160.20随访月数0369121518主要终点(ITT)MATCH研究：在氯吡格雷基础上长期加用ASA，预防血管事件的疗效并未优于单用氯吡格雷Lancet2004;364:331-337Asia9 countriesAustraliaAfrica and Middle East3 countriesSouth America2 countriesNorth America3 countriesEurope17 countries全球最大的卒中二级预防试验N Engl J Med,2008,359:1238-51 ASIA 36%CHI
14、NA18%PRoFESS研究：ASA+ER-DP与波立维的疗效相当，但ASA+ER-DP治疗组大出血事件显著增多NEnglJMed,2008,359:1238-51PRoFESS研究二级终点分析卒中、心梗、血管性死亡ASA+ER-DP氯吡格雷HR*95%CIP值1313（12.9%）1320（13.0%）0.990.91,1.060.7190氯吡格雷75mg/d首次发生血管事件的概率(%)随机分组后的年数氯吡格雷高危患者数ASA+EP-DP0.180.170.110.100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.0000.511.522.53.53410181
15、9663936390646888436722961045146101519642930890366842435722781009144HR=0.99(95%CI:0.91-1.06);p=0.71970.120.130.140.150.16ASA+EP-DPPRoFESS研究：阿司匹林+双嘧达莫有增加大出血事件的趋势0.060.050.040.030.020.010.0000.51.01.52.03.03.02.53.5高危患者数ASA+EP-DP氯吡格雷10181 9915971894807247461924401115101519894966994847228466524601103随机分
16、组后的年数ASA+ER-DP氯吡格雷HR95%CIp-值419（4.1%）365（3.6%）1.151.00,1.320.057氯吡格雷75mg/dASA+ER-DP事件率%阿司匹林+双嘧达莫明显增加颅内出血，而氯吡格雷所致颅内出血并发症更少*这里报告的250次ICH事件包括一级终点的128次ICH事件ASA+ER-DP氯吡格雷氯吡格雷HR95%CIp-值值147（1.4%）103（1.0%）1.421.11,1.830.006ASA+ER-DP氯吡格雷氯吡格雷HR95%CIp-值值916（9.0%）898（8.8%）1.010.92,1.110.783卒中首次复发所有颅内出血*事件率%氯吡格
17、雷75mg/d0.1300.00000.511.522.53.53ASA+EP-DP0.1110.0930.0740.0560.0370.019随机分组后的年数ASA+EP-DP氯吡格雷75mg/dPRoFESS研究中，因不良反应而永久退出研究的患者比例ASA+ER-DP氯吡格雷治疗人数10,055(100.0%)10,040(100.0%)因不良反应而推出试验1,650(16.4%)1,069(10.6%)头痛593(5.9%)87(0.9%)呕吐158(1.6%)37(0.4%)恶心155(1.5%)58(0.6%)头晕134(1.3%)52(0.5%)房颤122(1.2%)143(1.4
18、%)腹泻102(1.0%)42(0.4%)低血压54(0.5%)35(0.3%)初始2月因不良事件而永久退出试验49.6%32.5%Sacco RL et al.N Engl J Med 2008;359:published online 27 August 2008.PRoFESS研究：单用氯吡格雷长期治疗患者依从性更高抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林(50325mg/d)都可以做为首选药物指南推荐：抗血小板药物的选择尽量以单药治疗为主中华神经科杂志 2010；43（2）：154160 双抗治疗，无用武之地？CHARISMA研究:对于有确诊AT疾病史患者，
19、双抗能显著降低主要终点事件的发生人群 RR(95%CI)P 值有确诊的AT疾病 0.88(0.77,0.998)0.046(n=12153)仅有风险因素 1.20(0.91,1.59)0.20(n=3284)总人群*0.93(0.83,1.05)0.22(n=15603)*针对预先计划的症状性和无症状患者亚组，统计学检验显示临界显著异质性(p=0.045)AT=动脉粥样硬化血栓形成0.60.81.41.2氯吡格雷+ASA更优安慰剂+ASA更优1.60.4JAmCollCardiol.2007;49:1982-1988.有心梗、卒中或外周动脉疾病史的患者CHARISMA研究“CAPRIE样队列”
20、分析先前MI先前IS先前PAD整体队列0.512安慰剂氯吡格雷HR(95%&Cl)p值8.3%6.6%0.774(0.613,0.978)0.03110.7%8.4%0.780(0.624,0.976)0.0298.7%7.6%0.869(0.671,1.125)0.2858.8%7.3%0.829(0.719,0.956)0.010384628383245JACCvol49,No19,2007对缺血性卒中高危患者的长期二级预防，应单用氯吡格雷保证最优获益风险比2.1%1.0%阿司匹林的基础上加氯吡格雷（CURE）获益获益减少死亡/心梗/卒中风险风险出血增多(严重+威胁生命的出血)2.6%0.
21、7%氯吡格雷的基础上加阿司匹林（MATCH）联合治疗风险/获益比不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病(例如不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死)或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷+阿司匹林IA指南：双抗不推荐常规使用仅用于ACS或近期行介入治疗等的高危患者中华神经科杂志 2010；43（2）：154160 不建议氯吡格雷与阿司匹林联合应用于近期出现缺血性卒中的病人，除非病人具有特定的指征（如不稳定性心绞痛，或最近12个月内出现过非Q波心梗，或近期做过血管支架治疗）；治疗需至少持续9个月。(I类,A级)复发高危人群:氯吡格雷+ASA早期短期联用？氯吡格雷+ASAVSAS
22、A氯吡格雷+ASAVS氯吡格雷氯吡格雷+ASAVSASA氯吡格雷+ASAVSASA疗程28个月疗程18个月疗程30天疗程7天FASTER/EXPRESS氯吡格雷+ASAVSASA疗程90天氯吡格雷+ASA疗程21天注意：相关临床研究中涉及的TIA患者群和7天内急性期的氯吡格雷使用，目前均不在氯吡格雷中国产品说明书中，研究信息仅供学术交流，不做临床用药推荐。单药治疗，选择阿司匹林？还是氯吡格雷？Lancet Neurol,2010;9:27384荟萃分析：氯吡格雷降低缺血性事件相对危险显著优于ASA氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林22%13%CAPRIE研究亚组分析：氯吡格雷对多次缺血性事件史患
23、者的疗效更强1.CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:132939.2.Jarvis B,Simpson K.Drugs 2000;60:34777.3.Ringleb PA et al.Eur Heart J 1999;20:666.临床事件的预防/年/1,000名患者(与阿司匹林对比)15.2%20.0%23.8%14.1%17.2%20.4%05%10%15%20%25%30%全体 CAPRIE 患者(n=19,825)有缺血事件史的患者(n=8,854)有终点事件史(MI 或 IS)的患者(n=4,496)事件发生率*/1000名患者(平均
24、随访时间,2 年)阿司匹林氯吡格雷 75mg1128343*指心肌梗死,缺血性脑卒中和血管性死亡的发生率对于既往有缺血性事件的患者，氯吡格雷比ASA多降低14.9%的相对风险ATC:阿司匹林vs安慰剂4阿司匹林剂量(75mg-1500mg)65项临床试验的mata分析59.395例心脑血管事件高危患者P0.05CAPRIE波立维vs阿司匹林5前瞻性，随机，双盲研究19.185例新发心梗，卒中，外周动脉疾病患者波立维75mg/dvs.阿司匹林325mg/d随访1-3年氯吡格雷的安全性与阿司匹林相当(已除外对阿司匹林耐受性差的患者)p=0.0434496例有缺血性病史(卒中史或心梗史)的患者，p=
25、0.045;联合终点事件：心梗/卒中/血管性死亡01020304023%RRRASAvs安慰剂1累计事件发生率(%)(心梗缺血性脑卒中或血管性死亡)23%RRRASAvs安慰剂18.7%RRR波立维vsASA214.9%RRR有缺血性病史的高危患者31.AntithromboticTrialists Coliaboration,BMJ,2002:324:71-862.CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996,348:1329-13393.Ringleb PA,et al.Stroke,2004;35:528-532.终点:减少脑卒中、MI、VD和再住院Stro
26、ke.2004;35:528-532氯吡格雷对高危患者获益比阿司匹林更显著阿司匹林更好氯吡格雷更好病情nARRRRR P NNTCAPRIE人群MI或IS史448038701030糖尿病胰岛素治疗降脂药治疗2100搭桥史148012.1.039 4212.5.04 4816.7 2618.038 36ARR0135.52.22.12.76.43.8阿司匹林更好氯吡格雷更好28.9.03 16终点:减少脑卒中、MI、VD和再住院氯吡格雷更好Stroke,2004;35:528-532氯吡格雷组终点事件明显低于ASA组氯吡格雷对既往发生过缺血事件患者的疗效更强高危人群的规范治疗：ESSEN卒中危险
27、评分模型ESSEN卒中危险评分源于CAPRIE研究中的脑血管病患者Expert Opin.Pharmacother.(2005)6(5):755-764危险因素危险因素评分（分）评分（分）年龄75岁2高血压1糖尿病1既往心肌梗死1其他心脏病（除心梗和房颤外）1周围血管疾病1吸烟1既往TIA或缺血性卒中病史1总分9ESSEN评分3患者卒中复发风险是评分3患者的一倍 Psychiatry 2008;79;1339-1343;比值比:1.86,CI 0.91-3.80 Essen卒中风险评分3与3患者的卒中复发事件比较 12.510.07.55.02.50.001234567891011121314
28、151617181920Months after admissionEssen Risk Score6ESSENESSEN或4分为高危险组和低危险组氯吡格雷组阿司匹林组年事件发生率（%）低危组高危组极高危组高危人群使用氯吡格雷效果优于阿司匹林CAPRlE研究缺血性卒中人群的ESSEN模型评估抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林(50325mg/d)都可以做为首选药物有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著IAIA2010中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南推荐意见中华神经科杂志 2010；43（2）：154160 总结脑卒中复发风险高，患者均应该接受抗血小板、降压和他汀“三大类药物”的二级预防治疗抗血小板治疗是卒中二级预防的基石。氯吡格雷、阿司匹林均是二级预防的一线用药有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著中国卒中防治，任重道远高发病率高死亡率高医疗费用如何提高卒中防治水平是中国医师面临的巨大挑战高复发率WSD2012：关注脑卒中立即行动2012年10月29日是“世界卒中日”，今年的主题是：关注脑卒中立即行动谢 谢