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1、研究背景家族性青少年高尿酸肾病又称为家族幼发性高尿酸肾病（familial juvenile hyperuricaemic nephropathy,FJHN），是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，其临床特点为青年发病，高尿酸血症，肾小管尿酸排泄障碍及进行性发展的间质性肾炎以往的研究发现染色体16p12上的UMOD基因与该病的发生密切相关，但其具体突变位点在不同的人种中存在较大异质性研究背景 已报道了UMOD基因上的42个突变位点与家族幼发性高尿酸肾 病相关，但这些突变位点主要集中在3号和4号外显子区域，该区段编码3个表皮生长因子样区域和1个光氨酸富足区域研究背景UMOD基因包含2315个碱基，
2、11个外显子，编码的蛋白质为uromodulin 蛋白（又称Tamm-Horsfall蛋白）uromodulin在正常人的尿液中含量丰富，该蛋白虽已被发 现有一个多世纪了（1895），但其生物学功能尚不明确研究目的本研究的目的在于通过对一例较完整的中国南部的家族幼发性高尿酸肾病家系进行遗传学分析，定位中国家族幼发性高尿酸肾病的致病位点并探讨其致病机制诊断标准FJHN家系诊断标准：家族患病成员表现为常染色体显性遗传方式的慢性肾脏病痛风或高尿酸血症发生在肾功能损害之前家族中有两例或以上成员为经肾活检证实的慢性间质性肾炎患病成员诊断标准：出现肾损害（血肌酐水平1.4mg/dl）尿酸排泄分数（FEUA
3、%）：男性5.5%;女性7.8%FEUA%计算公式：（血肌酐尿尿酸）/（尿肌酐血尿酸）100%研究方法FJHN家系的采集患病成员健康成员普通人群对照DNA尿液肾组织外显子测序，定位突变位点免疫荧光测定肾组织中uromodulin表达ELISA测定尿液中uromodulin浓度研究结果FJHN家系图谱：4代，13例患者(10男，3女)，36例健康成员研究结果ID年龄性别高血压血肌酐(mg/dl)血尿酸(mg/dl)eGFR*(ml/min/1.73m2)尿酸排泄分数(%)双肾B超肾活检痛风死亡年龄:1-maleyesNANAESRDNANANAnot clearnot clear:1-maley
4、esNANAESRDNANANAno48:3-maleyesNANAESRDNANANAyes50:5-femalyesNANAESRDNANANAno48:1-maleyesNANAESRDNANANAyes46:5-maleyesNANAESRDNANANAyes51:1332maleyes1.4313.3257.622.86normal size of kidney,multiple renal calculus in both kidneyNAyes-:1532maleyes1.5813.4251.851.15normal size of kidney,multiple renal c
5、alculus in both kidney NAyes-:1945maleyes3.349.7220.514.58small kidney with decreased renal parenchymaChronic interstitial nephritisyes-:2139femaleyes1.529.4741.137.04small kidney with decreased renal parenchymaChronic interstitial nephritisno-:121maleyes1.258.4070.764.54NANAno-:416maleno0.947.99109
6、.073.04NANAno-:1112femaleno0.618.90119.473.12NANAno-13例患病成员临床资料研究结果患病成员(A)UMOD基因在1815号碱基的位置上发生了突变（c.1815 A G，见图二），该突变导致UMOD编码蛋白uromodulin的第605号氨基酸由苏氨酸变成甘氨酸,该突变在对照组（B,家族中的健康成员和100例无血缘关系的健康对照）中未出现。A.B.研究结果 比较7例健存的患病成 员和15例未发病成员，15例无血缘关系的健康对照尿液中uromodulin浓度：患病成员，未患病成员和健康对照尿uromodulin/尿肌酐分别为0.62mg/g，3.4
7、0 mg/g和3.10 mg/g，P0.05研究结果比较健康对照（A）,非家族性痛风肾患者（B），FJHN患者肾组织中uromodulin的表达：FJHN患者肾小管上皮细胞内uromodulin成团块状聚集且表达明显高于其他两组。讨 论以往研究报道的突变位点主要集中在3号和4号外显子，这两个外显子所编码的区域（EGF-like，D&C）与蛋白的折叠和转运相关，这些位点的突变使uromodulin蛋白在内质网聚集或在胞浆内的转运能力下降，最终导致蛋白的分泌减少。本研究所发现的新突变位点位于UMOD基因的9号外显子（c.1815 A G，p.605 T G），该区域编码uromodulin蛋白的糖基磷脂酰肌醇锚定区（GPI-anchor），主要功能为将蛋白锚定在包膜上，然后通过酶解作用释放到胞浆或细胞外。因此，该位点突变可能导致蛋白锚定失败，而在胞浆和内质网内聚集，导致分泌降低。讨 论研究结论本研究发现UMOD基因9号外显子（c.1815 A G）的突变使其编码蛋白uromodulin的分泌障碍从而导致家族幼发性高尿酸肾病的发生。谢谢 谢！谢！