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1、四环素类抗生素四环素类抗生素 张泽伟概况概况l由放线菌链霉菌产生的一类广谱抗生素。l均是氢化并四苯的衍生物，具有共同的菲烷（母核）。（I）R=C1，R=H，加氯（金霉素）（II）R=H，R=OH，加氧（土霉素）（III）R=R=H(四环素)分类分类天然品：由不同链霉菌的培养液中提取获得，四环素、土霉素、金霉素、去甲金霉素。半合成品：为半合成衍生物，多西环素、美他环素(甲烯土霉素)、米诺环素(二甲胺四环素)等。特点l理化性质相近,均为黄色的结晶性粉末，味苦。在水中溶解度小。l分子中含酚羟基和烯醇型羟基，显弱酸性；同时含有二甲胺基显弱碱性，故为两性化合物；能溶于碱或酸液中。l临床多用盐酸盐。属于快
2、速抑菌剂，抗菌谱广。属于快速抑菌剂，抗菌谱广。1.抗抗菌菌谱谱：包包括括革革兰兰阳阳性性和和阴阴性性菌菌、支支原原体体、衣衣原原体体、立立克克次次体体、螺螺旋旋体体和和阿阿米米巴巴原虫原虫等。等。2.对立克次体、支原体抑制作用较强。对立克次体、支原体抑制作用较强。3.间接抑制阿米巴原虫。间接抑制阿米巴原虫。抗抗菌菌活活性性的的强强弱弱依依次次为为：米米诺诺环环素素 多多西西环环素素 美他环素美他环素 地美环素地美环素 四环素四环素 土霉素。土霉素。特点 (1)抑制细菌蛋白质合成。与细菌核蛋抑制细菌蛋白质合成。与细菌核蛋白体白体30s亚基亚基A A位位结合，阻止结合，阻止tRNAtRNA的联的联
3、结，结，而阻止肽链延伸。而阻止肽链延伸。(2)改变细菌细胞膜通透性，使胞内改变细菌细胞膜通透性，使胞内重要物质（重要物质（核苷酸等核苷酸等）外漏，抑制）外漏，抑制DNA复制。复制。【作用机制作用机制】耐药性耐药性 金葡菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、金葡菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、溶链、肺炎球菌耐药增多。溶链、肺炎球菌耐药增多。天然药之天然药之间间有交叉耐药性。有交叉耐药性。原因：通过耐药质粒介导；并可传递、诱导原因：通过耐药质粒介导；并可传递、诱导其他敏感菌成为耐药菌；带耐药质粒菌的细胞其他敏感菌成为耐药菌；带耐药质粒菌的细胞膜对四环素摄取量减少或外排增加。膜对四环素摄取量减少或外排增加。衣衣原原体体、
4、支支原原体体、立立克克次次体体、布布鲁鲁病病和和霍乱弧菌感染的首选用药霍乱弧菌感染的首选用药。立克次体感染立克次体感染斑疹伤寒斑疹伤寒支原体属感染支原体属感染肺炎肺炎衣原体属感染衣原体属感染性病性淋巴肉芽肿等性病性淋巴肉芽肿等对对G+、G-杆杆菌菌引引起起的的呼呼吸吸道道、尿尿道道与与胆胆道道感感染染（次选药）（次选药）对青霉素过敏者或耐青霉素的金匍菌感染。对青霉素过敏者或耐青霉素的金匍菌感染。【临床应用临床应用】【不良反应不良反应】1.胃肠道反应胃肠道反应：常常见见。早早期期为为直直接接刺刺激激，后后期期是是由由于于对对肠肠道道菌菌群群的的影影响响。表表现有腹泻、恶心和食欲下降。现有腹泻、恶
5、心和食欲下降。i.vdi.vd可致静脉炎。可致静脉炎。2.二重感染（菌群交替症）二重感染（菌群交替症）概念：长期使用广谱抗生素，使敏感菌受概念：长期使用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐药菌）到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐药菌）乘机大量繁殖，造成新的感染称之。乘机大量繁殖，造成新的感染称之。3.影响骨、牙的生长影响骨、牙的生长 4.其其他他：长长期期大大量量iv可可造造成成严严重重肝肝、肾肾毒毒性性；偶见过敏反应。偶见过敏反应。1.口服易吸收但不完全，吸收后各组织分布广泛，能沉积于骨及牙组织中。2.能与多价阳离子形成难溶难吸收的络合物，故如抗酸药、乳制品、抗贫血药或食物中
6、的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金属阳离子发生络合而妨碍其吸收。3.以强力霉素和米诺环素吸收最好，四环素、土霉素和美他环素次之。4.体内分布广泛，不易透过血脑屏障，仅米诺环素和多西环素可渗透到脑脊液。主要在肝中代谢，经胆和肾脏排。存在肝肠循环。【体内过程体内过程】四环素l四环素，从放线菌金色链丛菌的培养液等分离出来的抗菌物质，对革兰氏阳性菌、阴性菌、立克次体、滤过性病毒、螺旋体属乃至原虫类都有很好的抑制作用，是一种广谱抗菌素，对结核菌、变形菌等则无效。l本品为黄色片或糖衣片。l对革兰氏阳性菌及阴性菌、原虫、支原体、螺旋体均有抗菌作用。口服吸收不完全，24h血药浓度达峰值，分布广。主要
7、由尿及粪便排泄。目前临床已少用。多西环素抗菌谱与四环素相似，但强效、速效、长效米诺环素低浓度时为抑菌药，高浓度时也具杀菌作用在已有四环素类抗生素中抗菌作用最强，抗革兰阳性菌活性比四环素强24倍，对一些耐四环素菌株亦较敏感抗菌谱包括葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾杆菌、大肠埃希菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、梅毒螺旋体及衣原体等抗菌活性17米诺环素的药理学特性米诺环素具有突出的抗菌作用，及抗炎、抗酶活性、神经保护等多重作用独特的药理学特性：抗炎和抑制脂酶有效抑制病原菌：覆盖常见致病菌，且抗菌活性强组织穿透力强，局部浓度高：在皮肤中的分布浓度远远大于常见病原菌的MIC90值安全性高
8、：不良反应发生率低 任韵清等.中华皮肤科杂志.2005;12(38):777-778.18米诺环素 组织渗透力强米诺环素渗透力强，在人体各组织中均能达到较高浓度平均组织浓度(ug/ml)Hugh Macdonald,et al.Clinical Pharmacology and Therapeutics.1973;14(5):852-861.19米诺环素半衰期长，药效持久高洪志,等.中国新药杂志.2007;16(22):1904-1909.本试验在12名受试者采用随机自身交叉试验设计，单剂量静脉滴注盐酸米诺环素，用药剂量分别为50、100、200mg，观察给药后3、12、24 h后血药浓度。提
9、示本药每日给药剂量为200mg，qd；或100mg bid，ql2h。静脉滴注盐酸米诺环素的平均药时曲线时间(小时)血药浓度ug mL-1米诺环素半衰期长，200mg给药24小时后血药浓度仍可达1ug mL-1，药效持久20玫满治疗痤疮临床有效率高李宏峡.中华现代临床医学杂志.2004；2(7A):1035.治疗结果(%)一项对2002年5月至2003年4月就诊的73例痤疮患者进行的研究，患者每日口服盐酸米诺环素胶囊150mg，分3次服用，连续服药4周，于服药2周、4周和停药2周后进行观察，记录皮损的变化情况玫满临床疗效优异，完成疗程后痊愈率达到79.4%用药2周用药4周停药后2周21不同系统
10、不良反应罕见不良反应(发生率：0.01%且0.1%)血液淋巴系统异常嗜酸粒细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少耳与迷路异常听力损害、耳鸣胃肠道系统异常腹泻、恶心、口腔炎、牙齿变色(包括成人牙齿变色)、呕吐肝胆系统异常肝酶升高、肝炎免疫系统异常过敏性/过敏性样反应(包括休克)、包括致命性的代谢和营养异常厌食肌肉、结缔组织和骨骼系统异常关节痛、狼疮样综合症、肌痛神经系统异常头痛、感觉迟钝、感觉异常、脑假瘤、眩晕肾及泌尿系统异常血尿素氮(BUN)升高呼吸、胸和纵隔异常咳嗽、呼吸困难皮肤及皮下组织异常脱发、多形性红斑、结节性红斑、固定性药疹；皮肤着色过度、光敏反应、搔痒、皮疹、荨麻疹玫满具
11、有良好的安全性玫满不良反应发生率低：常见不良反应为头晕，发生率1%；不常见不良反应为发热，发生率0.1%，且1%；其他不良反应罕见玫满产片说明书.22 米诺环素的用药剂量及疗程推荐1.玫满产品说明书.2.中国医师协会皮肤科医师分会专家组.临床皮肤科杂志.2008;37(5):339-342.玫满说明书建议的用法用量，成人首次剂量 为0.2g口服，以后每12或24小时再服用0.1g，寻常性痤疮每次50mg，一日2次，6周为一疗程1中国痤疮指南推荐使用米诺环素对痤疮进行足疗程治疗，疗程6-12周，避免间断使用2不可无原则地加大剂量或延长疗程。治疗2-3周无疗效要及时停药或换药2用量疗程 替加环素替
12、加环素:第一个甘氨酰环素类抗生素第一个甘氨酰环素类抗生素甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，该类甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，该类药物在药物在D环的第环的第9位置上连接了一个甘氨酰氨基位置上连接了一个甘氨酰氨基此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四环素类药物的耐药性机制又能对抗四环素类药物的耐药性机制米诺环素米诺环素衍生物衍生物在在9 位上增加甘氨酰位上增加甘氨酰氨基氨基药代动力学特性分布替加环素广泛分布于身体各组织替加环素广泛分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升升(7至至9
13、L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织布容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察根据临床研究观察(0.1至至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至至89%Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.药代动力学特性代谢和排泄l代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C 标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产
14、物和替加环素异构体，每种成分不超过给药剂量的10%l排泄双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄代谢产物没有任何活性Peterson LR et al.Int J Antimicrob Agents.2008;32 Suppl 4:S215-222.胆汁胆汁/粪便粪便尿尿其他其他目前仅有静脉剂型目前仅有静脉剂型肝肾安全性好约有约有59%*通过胆汁通过胆汁/粪粪便排泄消除便排泄消除33%*经尿液排泄经尿液排泄*：8%经其他途径排泄经其他途径排泄 肝肾双通道排泄，安全性好肝肾双通道排泄，安全性好肾脏安全性良好，肾脏安全性良好，肾功能不
15、全及肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量血液透析患者无需调整剂量肝脏安全性良好，肝脏安全性良好，轻中度肝功能轻中度肝功能损害患者无需调整剂量损害患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量安全性安全性良好良好药代动力学特性抗生素后效应(PAE)l替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE Dilip Nathwani et al.Int J of Antimicrobial Agents 25(2005)185192 对肺炎链球菌对肺炎链球菌PAE为为8.9h1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续可持续3.4-4h，对
16、大肠埃希菌，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续可持续1.8-2.9h2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，替加环素体内的替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h112广谱覆盖广谱覆盖GG+菌、菌、GG-菌、厌氧菌和非典型病原体菌、厌氧菌和非典型病原体广谱覆盖广谱覆盖G+菌、菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体菌、厌氧菌和非典型病原体#，涵盖碳青霉烯和糖肽类不能覆，涵盖碳青霉烯和糖肽类不能覆盖的致病菌盖的致病菌 Gilbert DN,
17、et al.热病热病.40版版,2011.杨青等杨青等.中华检验医学杂志中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.Hu F.et al.J Med Microbiol.2011.MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱超广谱内酰胺酶；内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；：不包含真菌；：具有抗菌活性，临床敏感率：具有抗菌活性，临床敏感率60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率：代表临床无效、无数据或敏感率30%；
18、*：替加环素对：替加环素对G-菌菌中铜绿假单胞菌天然耐药；中铜绿假单胞菌天然耐药；：部分基因型的部分基因型的VRE对替考拉宁敏感对替考拉宁敏感广广 谱谱常见不良反应轻微，其他不良反应发生率低常见不良反应轻微，其他不良反应发生率低全身各系统不良事件替加环素(n=2514)对照组a(n=2307)全身腹痛64脓肿33乏力32头痛67头痛85心血管系统静脉炎34消化系统腹泻1211消化不良22恶心2613呕吐189a.万古霉素万古霉素/氨曲南、亚胺培南氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。唑胺。b.替加环素治疗组患者的替加环素治疗组患者的LFT 异常情况更常见于
19、治疗期异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗中后，而对照组患者更常见于治疗中替加环素临床研究中的常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐（偶见急性胰腺炎）替加环素临床研究中的常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐（偶见急性胰腺炎）泰阁泰阁(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书药物不良反应杂志药物不良反应杂志2011 2011 年年12 12 月第月第13 13 卷第卷第6 6 期期全身各系统不良事件替加环素(n=2514)对照组a(n=2307)血液和淋巴系统贫血45代谢与营养43碱性磷酸酶水平升高32淀粉酶升高21胆红素血症31BUN 水平升高43伤口愈合欠佳53低蛋白血症4
20、5SGOT 水平升高b55SGPT 水平升高b神经系统头晕33皮肤及其附属结构皮疹34已被批准用于复杂性腹腔内感染已被批准用于复杂性腹腔内感染(cIAI)(cIAI)的治疗的治疗已获已获FDA批准的适应症批准的适应症：治疗治疗18岁岁(含含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)社区获得性细菌性肺炎社区获得性细菌性肺炎治疗治疗18岁岁(含含)以上以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染(cIAI)国内批准的适应症国内批准的适应症成人复杂性腹腔内感染成人复杂性腹腔内感染(cIAI)本品
21、适用于本品适用于18 岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗感菌株所致感染的治疗 :弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌株仅限于万古霉素敏感菌株)、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌(甲氧西林甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株敏感菌株和甲氧西林耐药菌株)、咽颊炎链球菌族、咽颊炎链球菌族(包括咽包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌)、脆弱拟杆菌、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、
22、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者和微小消化链球菌等所致者有高度的抗疟活性，与其他抗疟药无交叉耐药。有高度的抗疟活性，与其他抗疟药无交叉耐药。Starzengruber P,Thriemer K,Haque R,et al.Antimalarial activitry of tigecycline,a novel glycylcycline antibiotic.antimicrob agents chemother 2009,53(9):4040-4042用法用量用法用量 人群用法用量一般成人剂量静脉滴注，推荐的给药方
23、案为首剂100mg，然后，q12h 50mg静脉滴注时间应该每12小时给药一次，每次约3060min肝功能不全的患者轻至中度肝功能损害(Child Pugh分级A和B级)患者无需调整剂量根据重度肝功能损害患者(Child Pugh分级C级)的药代动力学特征，替加环素的剂量应调整为100mg，然后q12h 25mg。重度肝功能损害患者(Child Pugh分级C级)应谨慎用药并监测治疗反应肾功能损害或接受血液透析患者无需对替加环素进行剂量调整替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为514天天本品在本品在18岁以上患者中岁以上患者中无需根据年龄、性别或种族调整剂量无需根据年龄、性别或种族调整剂量 谢谢聆听!