个体化医学内科 .ppt

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1、个体化医学个体化医学-CYP2C19-CYP2C19基因检测基因检测临床检验中心 刘朝晖 第一部分概念背景相关政策及行业动态核心技术个体化实验室诊断个体化实验室诊断-总述总述个体化医学是基于以人为本、因人制宜的思想，充分注重个体差异性，进行个体医疗设计，采取优化的、针对性的治疗干预措施，使之更具安全性和有效性的特色领域。个体化实验室诊断是综合当前最新的理论及检测技术，对个体进行合理和特异的评估，选择合适的治疗方法或药物，是个体化医学的重要组成部分。概念概念药D确定、治疗 传统 千人一个标准药药A A药药B B药药C C药药D D尝试、更换 一人一个标准 用药前药A药C药B明确诊断明确诊断 药物

2、种类 药物剂量 药物处方第一部分概念背景相关政策及行业动态核心技术个体化实验室诊断个体化实验室诊断-总述总述传统的中医诊断和治疗可以被称为个体化医学的鼻祖，但是现代个体化医学是由基因组学的发展而发展的新医学概念，所以个体化实验室诊断的初始核心是以基因组学为基础的个体化基因诊断。人类基因组计划(HGP)的完成提示，DNA的核苷酸序列在不同个体中至少有999是相同的，但在任意选定的两个个体中，DNA序列可以有数以百万计的变异点，其中绝大多数都属于单核苷酸多态性(SNP)。这些SNP的组合和差异造成了个体之间疾病易感性和药物疗效性的差异。背景背景临床症状临床症状个体化用药第一部分概念背景相关政策及行

3、业动态核心技术个体化实验室诊断个体化实验室诊断-总述总述国外针对药物反应遗传差异的策略国外针对药物反应遗传差异的策略u2005年，FDA面向药厂发布了药物基因组学递呈指南，依据具体情况要求新药报批时必需或自愿提交药物基因组学数据，必需提交：患者的遗传变异已被证实对某些药物产生关联反应u美国政府通过官方途径来支持和提倡个体化用药*：Felix W.Clinical Clinical Ligand Ligand Assay Society Assay Society 32nd International Meeting.2006 基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19氯吡格雷、伏立康唑、

4、奥美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1华法林FDA拉开全球个体化用药基因型检测的序幕u 2012年7月24日，美国medicar

5、e机构已作出决定，其医保范围将覆盖氯吡格雷基因检测项目，75%的美国居民将享受此待遇。2007 卫生部关于印发卫生部关于印发医疗机构临床检验项医疗机构临床检验项目目录目目录的通知的通知卫医发2007180号用于化学药物用药指导的基因检测用于化学药物用药指导的基因检测1、硝酸甘油用药指导的基因检测 2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测P450家族代谢酶基因的基因突变检测家族代谢酶基因的基因突变检测包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因的突变检测等一一.临床体液、血液专业临床体液、血液专业二二.临床化学检验专业临床化学检验专业三三.临床免疫、血清学专业临床免疫、血清学专业四

6、四.临床微生物学专业临床微生物学专业五五.临床细胞分子遗传学专业临床细胞分子遗传学专业（首次增补）（首次增补）我国政府高度重视基因检测2009年，“十一五”国家高技术研究发展计划（863计划）将生物和医药技术领域“常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究”作为重点项目课题,课题11中指出心脑血管疾病基因诊断试剂研究，国拨经费1200万。2011年，“重大新药创制”科技重大专项“十二五”计划2012年新增课题申报指南重视基因检测作用 省份数量北京8湖北6山东6上海6广东5江苏4辽宁4陕西4浙江4重庆4湖南3全国开展情况全国开展情况北京地区开展情况北京地区开展情况已经开展积极推进阜外心血管病

7、医院安贞医院天坛医院宣武医院中日友好朝阳医院北医三院友谊医院301医院协和医院304医院309医院武警总医院 2012年 调查显示，业内人士最想了解的新药研发内容主要有药物基因组学、药物监测与临床评价、个体化药品应用案例、高通量测序技术、药物不良反应、罕见病药物研发，前三者尤为引人关注，同时也是近年来的研究热点。在2012年全国“两会”期间，全国政协副主席张梅颖和全国政协委员、中国科学院院士贺林教授递交提案，提出要把个性化用药研发放在国家战略发展的优先位置考虑（生物谷 B）恶性肿瘤 心血管疾病 糖尿病第一部分概念背景相关政策及行业动态核心技术个体化实验室诊断个体化实验室诊断-总述总述核心技术核

8、心技术DNA测序技术基因芯片技术蛋白质芯片技术代谢组学基因芯片：采用寡核苷酸原位合成或显微打印手段，将大量探针片段有序地固化于支持物(如硅芯片)的表面，然后与扩增、标记的生物样品杂交，通过对杂交信号的检测分析，即可得出样品的遗传信息。基因芯片可以被用作进行遗传病的遗传机制研究及诊断、病原体及分型诊断、耐药性检测、各类实质性器官移植和骨髓移植中受体的配型、自身免疫病及毒理学研究等方面。基因芯片技术基因芯片技术个体化实验室诊断个体化实验室诊断-CYPCYP2C192C19基因检测基因检测第二部分基因型检测产品检测原理CYP2C19基因检测目的CYP2C19基因检测流程CYP2C19基因检测临床意义

9、基因型检测产品检测原理基因型检测产品检测原理给药给药进入血液进入血液循环循环分布于组分布于组织织组织中代谢组织中代谢吸收吸收分布分布转运体蛋白靶标受体蛋白药物代谢酶代谢代谢排泄排泄编码药物作用靶位的基因多表现为基因多态性,这些基因多态性会影响药物治疗的敏感性。应该根据患者的基因结构,特别是发生变异的基因结构,有针对性地选择药物和给予适合患者的剂量,我们把这种用药模式称为“基因导向性用药模式”。基因型检测产品检测原理基因型检测产品检测原理SNP快代谢型快代谢型（EM）中间代谢型中间代谢型（IM）慢代谢型慢代谢型（PM）突变型杂合子突变型杂合子个体化实验室诊断个体化实验室诊断-CYPCYP2C19

10、2C19基因检测基因检测第二部分基因型检测产品检测原理CYP2C19基因检测目的CYP2C19基因检测流程CYP2C19基因检测临床意义CYP2C19CYP2C19基因检测目的基因检测目的用于检测患者基因组DNA中CYP2C19基因型，对于通过CYP2C19酶进行代谢的治疗药物，CYP2C19的基因型信息可判断此类药物的代谢速率类型。个体化实验室诊断个体化实验室诊断-CYPCYP2C192C19基因检测基因检测第二部分基因型检测产品检测原理CYP2C19基因检测目的CYP2C19基因检测流程CYP2C19基因检测临床意义l 全血DNA抽提（柱状法）l 样本PCR扩增（引物2对）l 芯片杂交显色

11、（生物素标记，酶促显色）l 芯片识读及图像分析与保存l 出具报告CYP2C19CYP2C19基因检测流程基因检测流程CYP2C19CYP2C19基因检测流程基因检测流程个体化实验室诊断个体化实验室诊断-CYPCYP2C192C19基因检测基因检测第二部分基因型检测产品检测原理CYP2C19基因检测目的CYP2C19基因检测流程CYP2C19基因检测临床意义CYP2C19CYP2C19基因检测临床意义基因检测临床意义CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19基因：是细胞色素基因：是细胞色素P450P450家族中主要成员之一，编码家族中主要成员之一，编码CYP2C19CYP2C19C

12、YP2C19CYP2C19酶。酶。*1 1：野生型，无功能缺失位点发现：野生型，无功能缺失位点发现 。*2 2、*3 3：分别代表不同位置发生的功能缺失状态。：分别代表不同位置发生的功能缺失状态。G681AG681AG681AG681A，G636AG636AG636AG636A。（18181818，99%99%99%99%）等位基因等位基因酶活性酶活性中国人中国人频率频率白人白人频率频率黑人黑人频率频率*1有活性60%78%18%*2无活性30%21.3%13.6%*3无活性6.7%0.3%1.8%临床上主要由临床上主要由CYP2C19CYP2C19酶代谢的药物酶代谢的药物抗抑郁药抗抑郁药质子

13、泵抑制剂质子泵抑制剂血小板聚血小板聚集抑制剂集抑制剂抗癫痫药抗癫痫药奥美拉唑 埃索美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑氟西汀 丙咪嗪 西酞普兰 吗氯贝胺 阿米替林 曲米帕明 氯米帕明 依替唑仑 氯巴占 丙戊酸 苯妥英钠苯巴比妥 安定氯吡格雷氯吡格雷CYP2C19CYP2C19基因检测临床意义基因检测临床意义氯吡格雷原型氯吡格雷活性代谢产物 氯吡格雷是一种前体药物，只有通过机体的代谢才会产生抗凝血的生物活性，在被肝酶CYP2C19代谢转化为其活性形式之前，该药品不具有抗血小板凝集的作用！CYP酶活化活化CYP2C19CYP2C19基因检测临床意义基因检测临床意义l 商品名：波利维（75mg）、泰嘉（25m

14、g）l 应用：冠心病、急性冠状动脉综合症（ACS）、PCI手术后抗血小板治疗l 科室：心内科、心血管科、神内科、介入科、脑病中心、高干科等l 临床上问题：氯吡格雷抵抗发生不良心血管事件（心源性死亡、缺血性脑卒中、心肌梗死）以及血栓，发生率占4-30%不等氯吡格雷CYP2C19CYP2C19基因检测临床意义基因检测临床意义 2010年3月FDA在波利维说明书中增加了一级黑框警告 波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降;弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治

15、疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略如果测定结果可能改变治疗方案，在使用噻吩吡啶治疗的UA/NSTEMI病人，可考虑行血小板功能测定以了解血小板抑制效应(IIbB);如果测定结果可能改变治疗方案，在使用氯吡格雷治疗的UA/NSTEMI病人，可考虑行CYP2C19功能丢失变异体的基因型鉴别(IIb/C)。ACCF/AHA ESC 关于UA/NSTEMI指南（2011年）首次增加2011.2 临床药物基因组学实施指南（CPIC）cyp2c19基因检测与氯吡格雷治疗

16、 该指南中指出哪些人群需做检测？该指南中指出哪些人群需做检测？1.PCI手术后需要服用氯吡格雷者2.服用氯吡格雷抗血小板治疗的中高危患者：如多血管病变的PCI、已有支架内血栓史者、临床高风险因素者（ACS、糖尿病、慢性肾病）或有造影特征者。根据检测结果进行的治疗改变根据检测结果进行的治疗改变对于心肌梗死和心肌梗死和PCIPCI术后术后1-41-4月患者月患者CYP2C19*2杂合子：氯吡格雷加量3倍（225mg）可使血小板反应性达到非CYP2C19*2基因携带者应用75mg标准剂量的水平；大出血或小出血未见增加CYP2C19*2纯合子：即使氯吡格雷加量4倍（300mg）也不能达到理想的血小板抑

17、制水平，可能需要更换药物。VASP-PRI50%快代谢型中间代谢型慢代谢型2012年The whole cohortNon-carriers of CYP2C19*2carriers of CYP2C19*2 基因辅助治疗组中，CYP2C19*2和Non-CYP2C19*2组无一例PRU234的患者，而常规治疗组出现7例。u 对于*2非携带者，75mg氯比格雷维持剂量可使血小板活性保持在正常水平。u*2携带者给予75mg氯比格雷维持剂量血小板反应活性高了正常值的2倍，但给予很少经CYP2C19代谢的药物普拉格雷显著降低了血小板反应活性。PRU234 or 208一位Mr PJ,47岁男性。u2

18、005年1月被诊断为运动性心绞痛症状。经检查后发现他的整个右侧冠脉完全栓塞且80%冠状动脉钝缘支狭窄。u2005年2月，该患者接受了经皮冠脉介入手术，植入一个药物缓释支架（taxus）同时开始使用氯吡格雷。u2005年3月，在完全堵塞的右侧冠脉又植入了两个cypher支架。u2005年12月，病人感到胸痛，但冠脉造影未发现血管狭窄。u2007年11月，病人出现了持续性的胸痛和非ST段抬高的心梗。冠脉造影发现在钝缘支支架内出现血栓，溶栓后植入新的药物洗脱支架。u2009年7月，病人在打曲棍球时，又发生胸痛，冠脉造影显示在钝缘支植入的支架处发生血栓，入院进行球囊扩张，侧支处安放依维莫司支架。u20

19、09年8月对病人进行了CYP2C19基因型检测结果为*2/*2型，这提示他是个氯吡格雷的弱代谢者。因此，停用氯吡格雷，改用普拉格雷。u2009年11月接受超声心电图无缺血发生。2011，澳大利亚-Case 1 另一位Mr.SM,48岁。u2006年10月，患急性心肌梗死，接受了急性冠脉血管修复术，并放入了一个金属支架。期间出现心室纤维性颤动，但恢复良好，并开始服用氯吡格雷。u2007年4月，病人开始有运动性胸痛的症状，进而出现长时间缺血性胸痛，转至另一医院治疗，植入了药物缓释支架。u2009年5月，轻微运动有又导致急性心肌梗死，再次转院，造影显示完全支架内狭窄栓塞，在放置支架的地方清除了血栓，

20、同时接受了球囊扩张处理。u2009年9月，进行了CYP2C19的基因型检测。结果发现病人为*2/*2型，意味着他是氯吡格雷的弱代谢者。因此对该患者选择了冠状动脉搭桥手术。手术很成功，术后一直服用阿司匹林，未再出现胸痛症状。2011，澳大利亚-Case 2 检测人群检测人群CPICCPIC1.PCI手术后需要服用氯吡格雷者2.服用氯吡格雷抗血小板治疗的中高危患者：如多血管病变的PCI、已有支架内血栓史者、临床高风险因素者（ACS、糖尿病、慢性肾病）或有造影特征者。ACCF/AHA ESC UA/NSTEMIACCF/AHA ESC UA/NSTEMI指南指南1.不稳定心绞痛及非ST抬高心肌梗死C

21、YP2C19CYP2C19基因检测临床意义基因检测临床意义项目项目基因型基因型代谢型代谢型结果结果对药物的影响对药物的影响基因型-CYP19基因检测*1/*1(636 GG,681 GG)快+若使用经由CYP19酶代谢的前体药前体药(如氯吡如氯吡格雷格雷)，则疗效较佳，但需关注药物的毒副作用。*1/*2(636 GG,681 GA)中等-若使用经由CYP2C19酶代谢的前体药前体药(如如氯吡格雷氯吡格雷)，则可能常规剂量疗效不佳。根据其他检测指标，必要时增加药物剂量。*1/*3(636 GA,681 GG)中等-*2/*2(636 GG,681 AA)慢-若使用经由CYP2C19酶代谢的前体药

22、前体药(如如氯吡格雷氯吡格雷)，则可能常规剂量疗效不佳。根据其他检测指标，必要时增加剂量或调整药物。*3/*3(636 AA,681 GG)慢-*2/*3(636 GA,681 GA)慢-CYP2C19CYP2C19基因检测临床意义基因检测临床意义药物在人体内的代谢过程十分复杂，受年龄、种族、环境等多种因素影响，本测定结果仅供医生参考，不能作为制定、修改、调整用药方案的唯一依据。送检时间段出报告时间周一上午08：00周二上午10：00周三下午周二上午10：00周三上午10：00周四下午周三上午10：00周四上午10：00周五下午周四上午10：00周五上午10：00周一下午周五上午10：00以后

23、周二下午注：上述时间表是初步方案，待项目运行后根据标本情况再做适当调整。出报告时间CYP2C19CYP2C19基因检测临床意义基因检测临床意义标本采集：必须使用EDTA抗凝管（紫帽白圈管，即与糖化血红蛋白检测用管相同），采集2ml左右。其他管采集标本会影响检测结果。医嘱名称：基因型-CYP2C19基因检测条码名称：CYP2C19基因检测检测费用：720元/检测收费标准：参照物价大红本“分子生物学病理诊断（探针）进行收费。120*6=720CYP2C19CYP2C19基因检测临床意义基因检测临床意义CYP2C19CYP2C19基因检测临床意义基因检测临床意义药物相互作用：根据已有的临床研究报道，同一药物代谢酶代谢的药物同时服用时，由于竞争性代谢，都有可能发生药物不良反应。奥美拉唑-氯吡格雷，利福平-氯吡格雷谢谢大家！