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1、不不简单的心率管理的心率管理-受体阻滞剂在冠心病中的应用318.903,022 仅供医疗专业人士参考 有效期至2015/12/31 目录交感神经激活的窗口-心率,在冠心病中的作用If通道抑制剂-伊伐布雷定降低心率未改善冠心病患者预后受体阻滞剂改善冠心病患者的症状及预后受体阻滞剂在冠心病中的指南推荐近年来，我国冠心病发病率不断上升心血管疾病位居全球因病死亡患者死因的首位，全球每年约有1700万人死于心脏病。1我国是冠心病发病率和死亡率上升较快的国家之一，近十年来，男性发病率增加了42.2%，女性增加了12.5%。1而众多研究已经证实，心率增快是冠心病全因死亡和心血管病发生的独立危险因素。2冠心病
2、诊断和治疗进展.实用心脑肺血管病杂志.2014；22(9):46.麦劲壮，等.心率与全因死亡及冠心病事件关系的队列人群研究.中华心血管病杂志.2009；37（8）：750-753.WeberMA.AmJCardiol.2002;89(suppl)27A33A吴学思.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.交感兴奋增加导致冠心病事件而心率是代表交感激活的“窗口”交感神经兴奋血压（血压晨峰）左心室搏出做功冠脉血管张力血流速度血小板凝聚力纤溶活性斑块破裂动脉血栓形成高凝状态急性心梗猝死心率是代表交感激活的“窗口”心率心率加快增加心肌梗死患者住院风险 Lang CC et al.Ather
3、osclerosis 2010;212:18P=0.006600.511.5208462HR 70次/分HR 70 次/分时间（年）事件发生率（%）心率加快增加需行冠状动脉重建术的风险 Lang CC et al.Atherosclerosis 2010;212:18P=0.037危害比=1.38(1.02 1.86)00.511.520462HR 95 1005020104030 060 0 3.5 4.0 4.53.0 2.5 2.01.5 1.0 0.5不良终点事件发生率(%)估计的风险率终点事件（%）(全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中)风险率随访时的平均心率(bpm)50 50
4、55 55 60 60 65 65 70 80 85 85 90 70 75 75 80 90 95 100INVEST研究:n=22，576荟荟萃分析萃分析减慢静息心率可使冠心病患者减慢静息心率可使冠心病患者获获益益Cucherat M.Euro Heart J,2007;28:30123019.0.69(0.56-0.83)Het P=0.439（4项试验）0.78(0.68-0.90)Het P=0.036（6项试验）0.91(0.79-1.06)Het P=0.605（6项试验）全因死亡-15%-15%0.6 0.7 0.8 1.0较大(16.2)平均(10.0)较小(4.7)风险率绝
5、对心率降低（平均 bpm）三分位分析趋向检测 P=0.017非致死性心肌梗死再发-18%-18%0.6 0.7 0.8 1.0较大(15.3)平均(10.8)较小(4.4)风险率绝对心率降低（平均 bpm）0.61(0.48-0.76)Het P=0.85（4项试验）0.79(0.66-0.94)Het P=0.61（4项试验）0.84(0.70-1.02)Het P=1.00（5项试验）三分位分析趋向检测 P=0.03325项随机对照试验的荟萃分析 心率加快与心血管事件发生率及死亡率密切相关是否仅仅控制心率就能获益？目录减慢交感神经激活的窗口-心率在冠心病中的作用If通道抑制剂-伊伐布雷定降
6、低心率未改善冠心病患者预后受体阻滞剂改善冠心病患者的症状及预后受体阻滞剂在冠心病中的指南推荐BEAUTIFULBEAUTIFUL研究显示使用伊伐布雷定减低冠心病患者的心率未改善预后Fox K，et al.Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction(BEAUTIFUL):a randomised,double-blind,placebo-controlled trial.Lancet.2008 Sep 6;372(9641):807-16
7、.BEAUTIFULBEAUTIFUL研究显示使用伊伐布雷定减低冠心病患者的心率未改善预后，增加了不良事件发生Fox K，et al.Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure.N Engl J Med.2014 Sep 18;371(12):1091-9.到底是什么因素使得伊伐布雷定减慢心率却不能显示心血管获益?心率加快交感神经过度激活的表现之一交感神经过度激活，主要表现为心跳呼吸加快、血压升高血糖升高、周围血管舒缩障碍多汗、瞳孔扩大、眼裂增宽眼球突出、眩晕、灼性神经痛等通过监测心率，
8、可观测到交感神经活性的波动神经系统疾病鉴别诊断学.第二军医大学出版社;2008:56SIMON C.MALPAS.Physiol Rev.2010;90:513557 伊伐布雷定的作用机制l If电流是心脏动作电位4期内向电流,是窦房结的主要起搏电流；内流离子主要是Na+,也有K+参与,l If电流决定舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率,控制着连续动作电位的间隔l 伊伐布雷定选择性作用于窦房结自律性P细胞的活性Liu Yanxia,Wang Zulu.Chin J Cardiovasc Rehabil Med,Oct 2010;19(5):562-5Ca 通道L-型Ca 通道T-型K 通道M
9、型胆碱受体去甲肾上腺素乙酰胆碱-受体Mulder P et al.Circulation.2004;109:1674-9心率加快只是交感神心率加快只是交感神经过度激活的一个度激活的一个标志志交感神交感神经过度激活是关度激活是关键需更加关注交感神经过度激活与心率之间的相关性目录减慢交感神经激活的窗口-心率在冠心病中的作用If通道抑制剂-伊伐布雷定降低心率未改善冠心病患者预后受体阻滞剂改善冠心病患者的症状及预后受体阻滞剂在冠心病中的指南推荐受体阻滞剂降低心率的机制中华医学会心血管病学分会等.中华心血管病杂志.2009,37(3):195-209美托洛尔在急性心肌梗死早期使用效果明显入选90例心肌梗
10、死患者，分别接受美托洛尔和安慰剂治疗，探讨早期应用大剂量美托洛尔治疗老年急性心肌梗死的疗效及安全性。美托洛尔从125 mg，2次d开始进行口服，逐渐加量，直至加量到200 mgd，以后维持用药。对照组在常规治疗的基础上给予配置的与美托洛尔相似大小和颜色的安慰剂进行口服，两组疗程均为1 周。赖美声,莫小燕.早期应用大剂量美托洛尔治疗老年急性心肌梗死的疗效.中国老年学杂志.2012;32(22):5015-5016.显效：胸痛等临床症状基本消失或发作次数和持续时间较用药前减少80有效：胸痛发作次数和时间减少50而80无效：胸痛发作次数和时间减少50或胸痛发作次数增多，持续时间延长。两组疗效比较n(
11、%)组别n显效有效无效总有效率治疗组4527（60.00）15（33.33）3（6.67）93.3对照组4511（24.44）21（46.67）13（28.89）71.11X值11.661.677.607.60P值0.010.050.010.01美托洛尔缓释片可有效减少稳定性心绞痛的发作随机、双盲、交叉研究中纳入52名稳定性心绞痛患者，9天的安慰剂洗脱期后，患者服用美托洛尔缓释片95mg/天4周，评价美托洛尔缓释片与安慰剂对比的效果。美托洛美托洛尔显著降低心肌再梗死著降低心肌再梗死及心室及心室颤动风险P=0.01Chen ZM,et al.Early intravenous then oral
12、 metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction:randomised placebo-controlled trial.Lancet.2005 Nov 5;366(9497):1622-32.入选45852例疑似急性心肌梗死的患者，分别接受美托洛尔（n=22929，开始静脉逐渐加量至15mg给药，然后200mg每天口服）或对照组（n=22923）治疗。评价美托洛尔对急性心肌梗死患者的预后。荟萃分析：倍他乐克短期或长期治疗均可降低心肌梗死后的死亡风险82项随机研究（其中31项为长期随访）的荟萃分析表明，长期应用受体阻
13、滞剂，AMI后的发病率和死亡率均显著降低;受体阻滞剂治疗每年每百例患者可减少1.2例死亡,减少再梗死0.9次Freemantle N,et al.BMJ;1999;318:1730-1737.0-5-10-15-20-25长期治疗（31项）短期治疗（51项）死亡风险-4%-23%82 项有关受体阻滞剂的随机对照研究0-5-10-15-20-25长期治疗（4项）短期治疗（4项）死亡风险-12%-20%8项有关倍他乐克的随机对照研究早期早期应用用受体阻滞受体阻滞剂显著降低非著降低非ST段抬高段抬高急性心肌梗死患者院内死亡急性心肌梗死患者院内死亡风险Miller CD.J.et.al.Am J Me
14、d.2007 Aug;120(8):685-92.早期使用受体阻滞剂，可使急性心肌梗死患者的院内死亡风险下降34%对2001-2004年美国509所医院的72054名急性心肌梗死患者进行回顾性分析，分析早期急救使用受体阻滞剂对总体人群及筛选出的高危人群的作用。美托洛美托洛尔-显著降低心梗后心源性猝死的著降低心梗后心源性猝死的发生率生率Kendall,M.J.et.al.Ann Intern Med 1995;123:358-367心脏猝死发生率降低40%1201008060402000 1 2 3安慰剂（n=2721）美托洛尔（n=2753）P=0.002随访时间（年）累积死亡患者数（人）5项
15、采用美托洛尔治疗研究的集合数据分析发现，在心肌梗死后患者中使用美托洛尔长期治疗可显著降低总体死亡风险，其中最主要的原因是美托洛尔治疗可降低40%的心脏猝死。早期、足量应用美托洛尔显著降低急性心梗患者的死亡率累积死亡患者数（人）P=0.024相对危险降低36%P=0.017相对危险降低31%P=0.043相对危险降低23%安慰剂组美托洛尔N=1,395月随机双盲的哥德堡研究中，1395名已确诊或疑似急性心梗患者入院后随机分为安慰剂组（n=697）和美托洛尔组（n=698）治疗，起始为美托洛尔/安慰剂15mg iv，随后改为100mg bid po治疗90天；90天后所有患者均给予美托洛尔100m
16、g bid po治疗至少2年。Herlitz J,et al.Am J Cardiol 1984;53:9D-14DHjalmarson A,et al.Lancet.1981;2823-827受体阻滞受体阻滞剂显著降低患者死亡著降低患者死亡风险Freemantle N,et al.beta Blockade after myocardial infarction:systematic review and meta regression analysis.BMJ.1999 Jun 26;318(7200):1730-7.美托洛美托洛尔缓释片片血血药浓度更度更稳定定在研究第2-4日时段的美托洛
17、尔中位血浆浓度比较，缓释片血药浓度更稳定。研究方法：27名可疑急性心梗患者经过2天的常规美托洛尔治疗后，随机开放标签分组为普通美托洛尔（50mg 4次/天，或者100mg 2次/天），和美托洛尔缓释片 200mg/天，各组治疗3天。Bjorn W.Karlson,et al.Cardiology 2014;127:7382普通美托洛尔（平片）美托洛尔缓释片美托洛尔中位血浆浓度（nmol/l）8 a.m.Day 24 p.m.12 a.m.8 a.m.Day 34 p.m.12 a.m.8 a.m.Day 4美托洛美托洛尔缓释片片控制心率效果佳控制心率效果佳在研究第2-4日时段的患者心率变化曲线
18、，缓释片组患者的心率水平更低。研究方法：27名可疑急性心梗患者经过2天的常规美托洛尔治疗后，随机开放标签分组为普通美托洛尔（50mg 4次/天，或者100mg 2次/天），和美托洛尔缓释片 200mg/天，各组治疗3天。Bjorn W.Karlson,et al.Cardiology 2014;127:73828 a.m.Day 212 p.m.4 p.m.8 p.m.12 a.m.4 a.m.8 a.m.Day 38 a.m.Day 4中位心率监测（beat/min）普通美托洛尔（平片）美托洛尔缓释片12 p.m.4 p.m.8 p.m.12 a.m.4 a.m.目录减慢交感神经激活的窗口-
19、心率在冠心病中的作用If通道抑制剂-伊伐布雷定降低心率未改善冠心病患者预后受体阻滞剂改善冠心病患者的症状及预后受体阻滞剂在冠心病中的指南推荐指南推荐受体阻滞剂用于稳定性冠心病患者的心率控制1.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2010;38(8):675-690 2.Garbriel Steg,et al.European Heart Journal.2012;33:2569-2619.3.Patrick T,et al.Circulation.2013;127:529-555 4.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2012;40(5):353-3675.Christian
20、 w,et al.European Heart Journal.2011;32:2999-3054.6.2014 AHA/ACC NSTE-ACS Guideline总结心率的管理在冠心病治疗中有着重要作用单纯降低心率不能改善冠心病患者预后，受体阻滞剂抑制交感神经的过度激活减慢心率改善冠心病患者的症状及预后国内外指南均推荐受体阻滞剂用于冠心病治疗（类）如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通邮件：邮件：China.AZDrugS 或免费热线：或免费热线：400 820 8116 或或直线电话：直线电话：021-5838 5073；非工作时间紧急联系电话：；非工作时间紧急联系电话：021-58385073谢谢