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1、药品经营企业如何开展药品不药品经营企业如何开展药品不良反应监测工作良反应监测工作20072007年年 宁夏银川宁夏银川周惠娟周惠娟目录我国药品不良反应监测法规体系 药品不良反应基础知识药品经营企业如何开展药品不良反应监测工作 药品不良反应/事件报告表的填报方法我国药品不良反应监测法规体系我国药品不良反应监测法规体系 中华人民共和国药品管理法2001.12药品不良反应报告和监测管理办法2004.3药品生产质量管理规范1998修订药品经营质量管理规范2000药品注册管理办法2002药品临床试验管理规范2003药品不良反应报告和监测管理办法（规章）2004年3月15日发布法规对药品不良反应的规定法规
2、对药品不良反应的规定中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法的规定的规定（四条）（四条）第三十八条 第四十二条 第五十四条 第七十一条 药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法 共六章共六章33条条药品注册管理办法药品注册管理办法的规定（五条）的规定（五条）第七十三条 第一百二十二条 第八十条第八十一条 第五十条 药品不良反应基础知识药品不良反应基础知识药品不良反应的严重性及设立不良反应监药品不良反应的严重性及设立不良反应监测的背景测的背景ADR的种类和临床表现形式的种类和临床表现形式相关概念相关概念我国药物不良反应的情况我国药物不良反应的情况药品不良反应的严重性药
3、品不良反应的严重性我国每年约有我国每年约有500万到万到1000万的住院病人万的住院病人发生药物不良反应，其中严重者可达发生药物不良反应，其中严重者可达25万万到到50万人。万人。世界卫生组织统计，各国住院病人发生药世界卫生组织统计，各国住院病人发生药品不良反应的比例约为品不良反应的比例约为10%20%，其中，其中5%的患者因此而死亡，药品不良反应致死的患者因此而死亡，药品不良反应致死占社会人口死因的第四位。占社会人口死因的第四位。USAUSA：住院病人严重：住院病人严重ADR6.7%,ADR6.7%,死亡死亡0.32%0.32%；死因死因 第四位第四位-第六位（下限）第六位（下限）WHOWH
4、O：由于：由于ADRADR而住院而住院5%5%；占住院患者；占住院患者10-20%10-20%，其中，其中 死亡死亡5%5%；不发达国家高于发达国家。；不发达国家高于发达国家。CHINACHINA：预计：预计20-2520-25万人死亡；增加医疗费万人死亡；增加医疗费4040亿元。亿元。药品不良反应的严重性药品不良反应的严重性q据美国据美国FDAFDA统计结果，人群死亡原因：统计结果，人群死亡原因：q0101、心脑血管疾病、心脑血管疾病q0202、恶性肿瘤、恶性肿瘤q0303、意外事故、意外事故q0404、药品不良反应、药品不良反应q全球因药品不良反应而住院者占住院人数的全球因药品不良反应而住
5、院者占住院人数的5%5%，q在已住院的病人中占在已住院的病人中占15%15%。q我国目前有我国目前有80008000万残疾人，其中万残疾人，其中1/31/3为听力残疾，为听力残疾，80%80%是由药物引起的。是由药物引起的。药品不良反应报告制度的发展药品不良反应报告制度的发展20世纪世纪60年代年代“反应停事件反应停事件”美国美国1962，澳大利亚，澳大利亚1963，英国，英国1964，瑞典，瑞典1965世界卫生组织从世界卫生组织从1963年起就要求各国开展监测工年起就要求各国开展监测工作，并能够相互交流作，并能够相互交流19681968年，年，WHOWHO应成员国要求，开始推行应成员国要求，
6、开始推行“国际药品不良反应监国际药品不良反应监测合作计划测合作计划”，成立药品不良反应监测合作中心，总部设在，成立药品不良反应监测合作中心，总部设在美国的弗吉尼亚州，美国的弗吉尼亚州，19701970年迁至瑞士的日内瓦，年迁至瑞士的日内瓦，19781978年迁至年迁至瑞典的乌普萨拉镇（瑞典的乌普萨拉镇（UPPSALAUPPSALA）成立了监测中心，即现在的著）成立了监测中心，即现在的著名的名的UMCUMC中心（中心（WHOWHO中心）。中心）。成员国也由开始的成员国也由开始的1010个发展到目前的个发展到目前的7171个。我国于个。我国于19981998年加年加入入 ADR的发展的发展国际药品
7、不良反应监测合作组织国际药品不良反应监测合作组织参加这一国际合作有先决条件参加这一国际合作有先决条件：1、参参加加国国必必须须在在本本国国建建立立药药物物不不良良反应的监测网络；反应的监测网络；2、参参加加国国必必须须每每个个季季度度将将本本国国在在该该季季度度中中收收到到的的药药品品不不良良反反应应监监测测报报告告的的资资料料输输入入至至国国际际药药物物监监测测合合作作中中心心的数据库。的数据库。ADR监测的必要性监测的必要性新药临床试验有局限性新药临床试验有局限性：FIVE TOO:设计设计 too simple 范围范围 too narrow 人数人数 too small 受试者受试者-
8、too middle 时间时间 too short 患者经常把不良反应与药品质量造成的危患者经常把不良反应与药品质量造成的危害及医疗事故混为一谈，认为不良反应是害及医疗事故混为一谈，认为不良反应是医院或企业的托词。医院或企业的托词。一种药物的研发即便投入了极大的人力、一种药物的研发即便投入了极大的人力、物力，科技含量也很高，但临床实验的样物力，科技含量也很高，但临床实验的样本相对于上市后的广大人群毕竟太少，两本相对于上市后的广大人群毕竟太少，两三年的研发时间相对于一些药物不良反应三年的研发时间相对于一些药物不良反应10年甚至年甚至20年的潜伏期也显得太短，所以年的潜伏期也显得太短，所以不良反应
9、是无法避免的。不良反应是无法避免的。建立监测体系是必要的建立监测体系是必要的“不良反应是不可预知的不良反应是不可预知的”就像很多大自然现象一样，是客观存在的。就像很多大自然现象一样，是客观存在的。不良反应对当事人是不幸的，但它的发现不良反应对当事人是不幸的，但它的发现应该是对全体用药人群的保护应该是对全体用药人群的保护“有受害者，没有加害者有受害者，没有加害者”是客观存在的是客观存在的全国全国ADR报告表年度统计报告表年度统计国际严重药害灾难事件举例国际严重药害灾难事件举例沙利度胺引起的短肢畸形沙利度胺引起的短肢畸形最悲惨的药源性事件最悲惨的药源性事件苯甲醇注射液所致的臀肌挛缩苯甲醇注射液所致
10、的臀肌挛缩典型案例启示典型案例启示“银屑敌银屑敌”事件：假药事件：假药全国封杀银屑敌胶囊全国封杀银屑敌胶囊19371937年美国磺胺酏剂事件年美国磺胺酏剂事件358358名病人，死亡名病人，死亡107107人，成为上世纪影响最大的药害事件之一。人，成为上世纪影响最大的药害事件之一。19901990年孟加拉国年孟加拉国339339名儿童肾衰竭病人，其中名儿童肾衰竭病人，其中236236名死亡名死亡典型案例启示典型案例启示19951997年海地二甘醇污染的原料制成年海地二甘醇污染的原料制成退烧药退烧药80多名孩子因肾衰竭死亡。多名孩子因肾衰竭死亡。1998年春印度二甘醇年春印度二甘醇36名名6岁以
11、下的儿童肾功能严岁以下的儿童肾功能严重衰竭，最后有重衰竭，最后有33名儿童死亡。他们中大多数不足名儿童死亡。他们中大多数不足2岁，岁，最小的才两个月。最小的才两个月。20062006年年1010月初月初巴拿马巴拿马3131名患者急性肾功能衰竭名患者急性肾功能衰竭2626名名患者死亡患者死亡“齐二药齐二药”事件（二甘醇）：假事件（二甘醇）：假药药2006年年4月底，广州中山三院传染月底，广州中山三院传染病科先后出现病科先后出现6例急性肾功能衰竭，例急性肾功能衰竭，高度怀疑与亮菌甲素有关高度怀疑与亮菌甲素有关5月月11日，黑龙江省药检所检所报日，黑龙江省药检所检所报告，该批号告，该批号10ml、2
12、ml品种未检出品种未检出丙二醇，而含有相应浓度的二甘醇丙二醇，而含有相应浓度的二甘醇2006年年“欣弗欣弗”事件：劣药事件：劣药7 7月月2222，青海省局获知相关病例，青海省局获知相关病例:高热，寒战，恶心，呕吐，腹痛，高热，寒战，恶心，呕吐，腹痛，腹泻，低血压，肝肾功能损害，腹泻，低血压，肝肾功能损害，口周疱疹等；口周疱疹等；8 8月月1515日，国家局通报了调查结果：日，国家局通报了调查结果：安徽华源违反规定生产，未按批安徽华源违反规定生产，未按批准的工艺参数灭菌，是导致这起准的工艺参数灭菌，是导致这起不良事件的主要原因不良事件的主要原因.齐二药齐二药欣弗欣弗益佰益佰甲氨喋呤甲氨喋呤一连
13、串的药害事件说明什么？一连串的药害事件说明什么？经验和总结不良事件，是首先通过药品不良反应监测，发现不良事件，是首先通过药品不良反应监测，发现了药品存在严重的质量问题，各国均是。了药品存在严重的质量问题，各国均是。为了最大限度地降低人群的用药风险，本着为了最大限度地降低人群的用药风险，本着“可可疑即报疑即报”的原则，药品不良反应监测，实际上对的原则，药品不良反应监测，实际上对用药期间出现的任何医学事件都要进行监测。用药期间出现的任何医学事件都要进行监测。随着药品安全监管工作的重点从仅在药品上市前随着药品安全监管工作的重点从仅在药品上市前严格审批到上市后监测两者并重的转移，一个更严格审批到上市后
14、监测两者并重的转移，一个更新的概念新的概念“药品安全性监测和再评价药品安全性监测和再评价”或者或者“药药物警戒物警戒”已经被越来越多的国家接受和应用已经被越来越多的国家接受和应用 药品上市前评价的局限性药品上市前评价的局限性（1 1）病例少，至多）病例少，至多300-1000300-1000（2 2）研究时间短）研究时间短（3 3）试验对象年龄范围窄）试验对象年龄范围窄（4 4）用药条件控制严格）用药条件控制严格（5 5）研究目的单一。）研究目的单一。（1 1）上市后评价是上市前评价的延续，因为药品上市）上市后评价是上市前评价的延续，因为药品上市并非暴露了所有问题并非暴露了所有问题（2 2）尽
15、管一些药品在上市前的动物评价和临床评价中）尽管一些药品在上市前的动物评价和临床评价中相对安全、有效，似乎很乐观，但上市后其远期疗效、相对安全、有效，似乎很乐观，但上市后其远期疗效、迟发不良反应、罕见迟发不良反应、罕见ADRADR、合并用药、特殊人群用药等、合并用药、特殊人群用药等均是未知数。均是未知数。药品上市后评价药品上市后评价（ADR监测）的必要性监测）的必要性 由于以上因素，许多药品的不良反应在上由于以上因素，许多药品的不良反应在上市前评价中不能充分暴露，上市后仍有潜在的危市前评价中不能充分暴露，上市后仍有潜在的危险。险。因此，新药上市并不意味着它很安全，反之，因此，新药上市并不意味着它
16、很安全，反之，对新药的对新药的ADRADR监测（上市后评价）刚刚开始，从监测（上市后评价）刚刚开始，从某种意义上讲，它比老药更不安全。如反应停、某种意义上讲，它比老药更不安全。如反应停、拜斯亭。拜斯亭。正确认识新药正确认识新药ADR的种类的种类发生时间（Onset）程度（Severity）类型（Type）药理学（Augmented）发生机制ADR发生时间分类发生时间分类从最后一次给药至首次出现从最后一次给药至首次出现ADE的时间的时间急性：急性：0-60分钟；占分钟；占4.3%亚急性：亚急性：1-24小时；占小时；占86.5%潜伏性潜伏性:大于大于2天；占天；占3.5%ADR程度分类程度分类
17、轻度轻度(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一般：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。不需特别处理。中度中度(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，：明显的不适，影响日常活动，需要减量需要减量/撤药或做特殊处理。撤药或做特殊处理。重度重度(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗不：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。缓解，需立即撤药或做紧急处理。ADR的药理学分型的药理学分型A型型(ugmented）：是药理作用过强所致；是药理作用过强所致；通常是剂量相关的，并可以预知；通常是剂量相关的，并可以预知；发生率高，基本上三分之二的发生率高，基本上三分之
18、二的ADR是是A型型包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反应，停药综合征等继发反应，停药综合征等例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干ADR的药理学分型的药理学分型B型型(Bizarre)：与剂量不相关，不可预知与剂量不相关，不可预知；于常规的药理作用无关于常规的药理作用无关包括变态反应，特异质反应等包括变态反应，特异质反应等例如：氯霉素和再生障碍性贫血ADR药理学分型药理学分型C型型(Chronic):与长期用药相关与长期用药相关涉及剂量蓄积涉及剂量蓄积例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性ADR药理学分型药理学分型D型型(d
19、elayed):迟发效应（不依赖于剂量）迟发效应（不依赖于剂量）致癌（免疫抑制剂）致癌（免疫抑制剂）致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）基于机制的基于机制的ADR分类分类A类类(augmented):扩大增强反应；毒性反应扩大增强反应；毒性反应B类类(bugs):促进微生物生长；二重感染促进微生物生长；二重感染C类类(chemical):化学刺激反应；静脉炎化学刺激反应；静脉炎D类类(delivery):给药反应；干粉吸入呛咳给药反应；干粉吸入呛咳E类类(exit):撤药反应；撤药反应；F类类(familial):家族性反应；特异质反应家族性反应；特异质反应G类类(ge
20、netotoxicity):基因毒性反应；三致基因毒性反应；三致H类类(hypersensitivity):过敏反应；变态反应过敏反应；变态反应U类类(unclassified):未分类反应；机制不明未分类反应；机制不明药源性疾病药源性疾病药源性疾病（药源性疾病（Drug-induced disease）是指因药）是指因药物不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织物不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。状与体征。ADR与药源性疾病的关系与药源性疾病的关系 特特 性性 ADR 药源性疾病药源性疾病反应
21、程度反应程度 可轻可重可轻可重 均较重均较重持续时间持续时间 可长可短可长可短 均较长均较长发生条件发生条件 正常剂量正常剂量/用法用法 正常正常/超量超量/误服误服/错用错用ADR的临床表现的临床表现 副作用副作用(Side effect)毒性反应毒性反应(Toxic reaction)后遗效应后遗效应(After effect)首剂效应（首剂效应（First-dose response）继发反应继发反应(Secondary reaction)变态反应变态反应(Allergic reaction)ADR的临床表现的临床表现特异质反应特异质反应(Idiosyncratic reaction)药
22、物依赖性（药物依赖性（Dependence）撤药综合症（撤药综合症（Withdrawal syndrome）致癌作用致癌作用(Carcinogenesis)致突变致突变(Mutagenesis)致畸作用致畸作用(Teratogenesis)指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。无关的或意外的有害反应。排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况用药和用药差错的情况A response to a drug which is noxious and unintended
23、,and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis,diagnosis,or therapy of disease,or for the modification of physiological functions.WHO Technical Report No.498(1972)药品不良反应药品不良反应Adverse(Drug)Reaction,ADR非预期不良反应非预期不良反应Unexpected Adverse Reaction不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或不良反应的性质和严重程度与国内药品
24、说明书或上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知的不良反应的不良反应。严重不良事件严重不良事件/反应反应Serious Adverse Event or Reaction严重不良反应指在任何剂量下出现并造成严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应下列后果之一的反应(WHO)(WHO)：导致死亡；导致死亡；威胁生命；威胁生命；导致住院或住院时间延长；导致住院或住院时间延长；导致人体永久的或显著的伤残；导致人体永久的或显著的伤残；ADE概念的实际意义概念的实际意义ADEADE与用药的因果关联性常不能马上确立。与用药的因果关联性常不能马上确立
25、。对对ADEADE“可疑即报可疑即报”最大限度降低人群用药风险。最大限度降低人群用药风险。ADEADE包括了伪劣药、误用、事故等造成的损害，包括了伪劣药、误用、事故等造成的损害，可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。物警戒关注的对象。误用、差错等误用、差错等药品不良反应药品不良反应 质量问题质量问题不良事件不良事件可疑药品不良反应药物警戒药物警戒(Pharmacovigilance)药物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的发现、评估、理解及预防的科药物相关问题的发现、评估、理解
26、及预防的科学与活动。学与活动。The science and activities relating to the detection,assessment,understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem.副作用副作用(Side Effect)是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。Any unintended effect of a pharmaceut
27、ical product occurring at normal dosage which is related to the pharmacological properties of the drug毒性反应毒性反应由于病人的个体差异、病理状态或合用其它由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。功能或器质性损害。一般是药理作用的增强一般是药理作用的增强如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性性后遗效应后遗效应是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以是
28、指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。下时残存的生物效应。遗留时间可长可短、危害轻重不一遗留时间可长可短、危害轻重不一例如例如:服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。应。例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。降。首剂效应首剂效应由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。称治疗矛盾。如广谱抗生素长
29、期应用可改变正常肠道菌群的关系，如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，使肠道菌群失调导致二重感染（使肠道菌群失调导致二重感染（superinfection）。）。继发反应继发反应变态反应变态反应药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应。而发生的不正常的免疫反应。临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。清病综合征、哮喘等。特异质反应特异质反应因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的
30、有害反应。本身药理作用无关的有害反应。假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。作用而常出现呼吸暂停反应。药物依赖性药物依赖性药物依赖性是反复地药物依赖性是反复地(周期性或连续性周期性或连续性)用药所引用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。药的行为和其它反应。精神依赖性精神依赖性身体倚赖性身体倚赖性阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖阿片类和
31、催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性性，后产生身体依赖性 一些药物在长期应用后，机体对这些药物产一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳、回升现象和情或临床症状上的一系列反跳、回升现象和疾病加重等疾病加重等例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状汗等症状 停药综合征停药综合征致癌作用致癌作用化学药物诱发恶性肿瘤的作用。化学药物诱发恶性肿瘤的
32、作用。人类恶性肿瘤人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致为化学物质所致。致突变致突变指引起遗传物质指引起遗传物质DNA的损伤性变化。的损伤性变化。为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。致畸作用致畸作用指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危险畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危险度。度。定义定义:是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。的过程。目的目的:有利于尽早发现一些不良反应；有利于尽早
33、发现一些不良反应；研究药物不良反应的因果关系和诱发因素；研究药物不良反应的因果关系和诱发因素；使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并采取必要的预防措施，以保障公众用药安全。采取必要的预防措施，以保障公众用药安全。药品不良反应监测药品不良反应监测我国药物不良反应的情况我国药物不良反应的情况每年约有每年约有19.2万人死于药品不良反应万人死于药品不良反应有有5000-8000万残疾人万残疾人，60-80%与药物有关与药物有关我国我国ADR监测的发展现状监测的发展现状组织建设组织建设1989年卫生部成立年卫生部成立ADR监察中心。监察中心。199
34、8年年3月正式加入月正式加入WHO国际药品监测合作中心，国际药品监测合作中心，成为第成为第68个成员国。个成员国。1999年原卫生部年原卫生部ADR监察中心更名为国家药品不监察中心更名为国家药品不良反应监测中心良反应监测中心我国我国ADR监测的发展现状监测的发展现状截止截止2002年底，全国年底，全国31个省中心全部成立。个省中心全部成立。到到2004年底，全国年底，全国31个省中心建立了下一级分中个省中心建立了下一级分中心。心。药品不良反应产生的原因药品不良反应产生的原因药品因素药品因素（1）药品本身的作用）药品本身的作用 副作用：副作用：当一种药品具有多种药理作用时，除治当一种药品具有多种
35、药理作用时，除治疗作用之外的其它作用。如阿托品、广谱抗生素疗作用之外的其它作用。如阿托品、广谱抗生素 毒性作用：毒性作用：指可造成某种功能或器质性损害的反指可造成某种功能或器质性损害的反应。如氨基糖苷类、抗肿瘤药、氯霉素应。如氨基糖苷类、抗肿瘤药、氯霉素(2)过度作用过度作用药品不良反应产生的原因药品不良反应产生的原因 机体因素机体因素年龄年龄 性别性别遗传遗传感应性感应性疾病疾病医师医师环境环境药品经营企业如何开展药品经营企业如何开展药品不良反应监测工作药品不良反应监测工作法规对经营企业的要求法规对经营企业的要求GSP对经营企业的要求对经营企业的要求经营企业对药品不良反应监测的责任经营企业对
36、药品不良反应监测的责任法规对经营企业的要求法规对经营企业的要求必须设立专（兼）职人员负责必须设立专（兼）职人员负责（第（第13条）条）增加了年度汇总报告增加了年度汇总报告（第（第15条）条）企业企业必须必须开展评价工作，采取措施，减少或防止开展评价工作，采取措施，减少或防止不良反应的发生。不良反应的发生。（第（第22条）条）所有报告和监测的范围是：药品不良事件，可疑所有报告和监测的范围是：药品不良事件，可疑即报。即报。药品不良反应及有关概念药品不良反应及有关概念药品不良反应药品不良反应是指是指合格合格药品在药品在正常用法用量正常用法用量下出现下出现的的与用药目的无关与用药目的无关的或意外的的或
37、意外的有害有害反应。反应。药品不良反应的构成要件：药品不良反应的构成要件：（1 1）主体）主体 （2 2）客体）客体 （3 3）主观方面）主观方面 （4 4）客观方面）客观方面药品不良反应的构成要件药品不良反应的构成要件（1 1）主体：）主体：药品药品q药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫
38、苗、其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。（血液制品和诊断药品等。（药品法药品法102102）q药品零售企业药品零售企业q处方药是指凭执业医师和执业助理医师处方方可购买、调处方药是指凭执业医师和执业助理医师处方方可购买、调配和使用的药品。配和使用的药品。(83)(83)q非处方药（非处方药（OTCOTC）药品不良反应的构成药品不良反应的构成（2 2）客体：）客体：具体的用药人。具体的用药人。（3 3）主观方面：）主观方面：行为人没有过错行为人没有过错（医、护、药、患者医、护、药、患者）。正常的用法、用量的情况下。正常的用法、用量的情况下。根据法定的药品说明书（
39、经根据法定的药品说明书（经SFDASFDA批准的）中规定的适应症、批准的）中规定的适应症、用法、用量。用法、用量。不包括非正常目的使用和超剂量用药。不包括非正常目的使用和超剂量用药。（4 4）客观方面：）客观方面：出现了与用药无关的或者意外的有出现了与用药无关的或者意外的有害反应。害反应。这种定义排除了无意或故意的超剂量误用、这种定义排除了无意或故意的超剂量误用、药物滥用（包括吸毒）以及不按规定使用药药物滥用（包括吸毒）以及不按规定使用药品等情况。品等情况。这就排除了因以上情况所引起的责任性这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除了报告人的疑虑，便于或刑事性事件，消除了报告人的疑虑
40、，便于药品不良反应监测工作的开展。药品不良反应监测工作的开展。由于药物具有两重性：治病与致病，因由于药物具有两重性：治病与致病，因此即使在正常用法用量下也会出现此即使在正常用法用量下也会出现ADRADR，出现，出现ADRADR不一定是药品的质量问题，也不一定是医不一定是药品的质量问题，也不一定是医疗事故。疗事故。应正确衡量药品有效性与安全性应正确衡量药品有效性与安全性的利弊关系，正确认识的利弊关系，正确认识ADRADR的危害性。的危害性。总之，总之，ADRADR的发生是受医药学研究技的发生是受医药学研究技术和人们认识水平的限制而导致的必术和人们认识水平的限制而导致的必然现象，是不以人的意志为转
41、移的客然现象，是不以人的意志为转移的客观事实。观事实。有受害者，无加害人。有受害者，无加害人。我国民法上一般仅依据过错责任原则或我国民法上一般仅依据过错责任原则或公平过错责任原则适当定性，因此公平过错责任原则适当定性，因此“涉涉药方药方”只要没有过错，一般而言是不必只要没有过错，一般而言是不必承当法律责任的，只是在可能的特例情承当法律责任的，只是在可能的特例情况下，由于人民法院自由裁量权的行使，况下，由于人民法院自由裁量权的行使，根据实际情况，由相关当事人分担民事根据实际情况，由相关当事人分担民事法律责任，但这一点并不具普遍性。法律责任，但这一点并不具普遍性。2、新的药品不良反应是指药品说明书
42、中未载明的不良反应。GSP对质量管理的基本要求对质量管理的基本要求 应负责贯彻执行国家药品质量管理的教育和培训。应负责贯彻执行国家药品质量管理的教育和培训。制定企业药品质量管理制度并指导督促制度的执行。制定企业药品质量管理制度并指导督促制度的执行。配备专业的质量管理人员，建立药品质量信息档案。配备专业的质量管理人员，建立药品质量信息档案。负责药品质量的查询和药品质量事故或质量投诉的调查、负责药品质量的查询和药品质量事故或质量投诉的调查、处理及报告。处理及报告。员工经过必要地培训员工经过必要地培训销售药品要严格遵守法律法规和制度，正确介绍药品的销售药品要严格遵守法律法规和制度，正确介绍药品的性能
43、、用途、禁忌及注意事项。性能、用途、禁忌及注意事项。销售药品时要是药师审核处方后方可调配和销售。销售药品时要是药师审核处方后方可调配和销售。收集由企业售出药品的不良反应情况。收集由企业售出药品的不良反应情况。经营企业的责任经营企业的责任正确认识正确认识药品不良反应监测的必要性药品不良反应监测的必要性药品经营企业是药品经营企业是ADR监测实施的主体监测实施的主体药品经营企业如何开展不良反应监测工作药品经营企业如何开展不良反应监测工作建立药品不良反应报告和监测制度建立药品不良反应报告和监测制度建立药品不良反应监测专门机构或指定专（兼）建立药品不良反应监测专门机构或指定专（兼）职人员职人员积极宣传药
44、品不良反应知识，收集所经营药品的积极宣传药品不良反应知识，收集所经营药品的不良反应病例报告不良反应病例报告正确介绍药品的性能、用途、禁忌、不良反应和正确介绍药品的性能、用途、禁忌、不良反应和注意事项等内容注意事项等内容不愿上报不愿上报ADR的原因的原因对新药的安全性资料认识不足对新药的安全性资料认识不足害怕卷入诉讼；害怕卷入诉讼；缺乏药物治疗学方面的教育与训练；缺乏药物治疗学方面的教育与训练；伤害了病人，有负罪感；伤害了病人，有负罪感；有有“内忧内忧”也有也有“外患外患”药品上市后评价的必要性药品上市后评价的必要性 新药上市前研究的局限性新药上市前研究的局限性药品使用的多样性和复杂性药品使用的
45、多样性和复杂性合并用药合并用药长期用药长期用药肝肾功能不良患者肝肾功能不良患者孕期孕期哺乳期哺乳期人体遗传因素人体遗传因素饮食习惯饮食习惯临床不合理用药的严重性临床不合理用药的严重性药品上市前的不足药品上市前的不足动物实验推测到人动物实验推测到人临床试验：病例数有限临床试验：病例数有限 用药时间有限用药时间有限 受试人群限制受试人群限制 用药条件限制用药条件限制 试验指标有限试验指标有限意识重于机制意识重于机制“不良反应不良反应”虽然是在一定程度上对医疗机虽然是在一定程度上对医疗机构和制药企业起到保护作用，但这些单位构和制药企业起到保护作用，但这些单位似乎并不领情。似乎并不领情。监测机制的建立
46、、监测人员的素质水平的监测机制的建立、监测人员的素质水平的提高是必须的，但意识上的落后恐怕是更提高是必须的，但意识上的落后恐怕是更为重要的。为重要的。理性对待理性对待 权衡利弊权衡利弊正确认识药品不良反应正确认识药品不良反应“灵丹妙药灵丹妙药”，完全依赖药物治疗疾病，认，完全依赖药物治疗疾病，认为有病吃药可以治病，没病吃药也可为有病吃药可以治病，没病吃药也可健身健身 洪水猛兽，非常害怕药物的不良反应，得洪水猛兽，非常害怕药物的不良反应，得了病也自以为是地不服药或少服药，结果了病也自以为是地不服药或少服药，结果延误了疾病的治疗延误了疾病的治疗 四大误区四大误区误区一：假劣药品才会引起不良反应误区
47、一：假劣药品才会引起不良反应 误区二：药品使用说明书里列举不良反应少的就误区二：药品使用说明书里列举不良反应少的就是好药是好药 误区三：非处方药不会引起严重不良反应误区三：非处方药不会引起严重不良反应 误区四：新药比老药的不良反应少误区四：新药比老药的不良反应少 几乎所有的药品都有不同程度的不良反应，而由几乎所有的药品都有不同程度的不良反应，而由于药品上市前的临床试验参与的人数和试验的时于药品上市前的临床试验参与的人数和试验的时间都是有限的，药品上市后发现原来没有发生的间都是有限的，药品上市后发现原来没有发生的不良反应也是很正常的，企业主动召回更是企业不良反应也是很正常的，企业主动召回更是企业
48、负责任的表现。负责任的表现。在一些发达国家的药品市场中，主动公布自己产在一些发达国家的药品市场中，主动公布自己产品的品的adradr，及时修改说明书，必要时主动召回产，及时修改说明书，必要时主动召回产品的企业是非常受尊重的，被认为是社会责任感品的企业是非常受尊重的，被认为是社会责任感强的强的“企业公民企业公民”。我国药品不良反应监测缺陷多我国药品不良反应监测缺陷多 报告数量少报告数量少 评价机制弱评价机制弱 法规不完善法规不完善 世界卫生组织将药品不良反应自愿报告制度作为一个国家世界卫生组织将药品不良反应自愿报告制度作为一个国家文明程度的标志来考察。目前，我国适宜实行强制报告制文明程度的标志来
49、考察。目前，我国适宜实行强制报告制度度 我国药品不良反应监测缺陷多我国药品不良反应监测缺陷多报告数量少：报告数量少：企业不愿意上报企业不愿意上报 医院没有积极性医院没有积极性 公众对药品不良反应认识较少公众对药品不良反应认识较少 我国药品不良反应监测缺陷多我国药品不良反应监测缺陷多评价机制弱：评价机制弱：自愿报告存在制度性缺陷自愿报告存在制度性缺陷 责任单位不清责任单位不清 缺乏相应奖励惩罚缺乏相应奖励惩罚 药品生产经营、使用单位的监管分离药品生产经营、使用单位的监管分离 我国药品不良反应监测缺陷多我国药品不良反应监测缺陷多法规不完善：法规不完善：分清责任，建立明晰的奖惩制度分清责任，建立明晰
50、的奖惩制度 加强药物警戒，强化信息通报加强药物警戒，强化信息通报 建立药品召回制度，简化不良反应纠纷建立药品召回制度，简化不良反应纠纷 设立损害赔偿基金设立损害赔偿基金 药品召回制度药品召回制度药品生产经营企业是药品召回的主体药品生产经营企业是药品召回的主体 召回分为主动召回和责令召回两类召回分为主动召回和责令召回两类 药品召回分为一级召回（药品召回分为一级召回（24小时小时）、二级）、二级召回（召回（48小时小时）、三级召回（）、三级召回（72小时小时）提高了药品使用的安全系数提高了药品使用的安全系数 企业召回有困难企业召回有困难当前药品市场竞争非常激烈，低水平重复当前药品市场竞争非常激烈，