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1、从临床研究到真实世界解读NOAC的安全性杨艳敏教授北京阜外医院目录从研究数据看NOAC的出血风险抗凝患者的出血风险评估抗凝患者的出血处理对策阿哌沙班ARISTOTLEvs 华法林2011年9月N Engl J Med 2011;365:981-992NOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的相关III期研究20092010201120122013年份达比加群酯RE-LYvs 华法林2009年9月N Engl J Med 2009;361:1139-1151利伐沙班ROCKET-AFvs 华法林2011年9月N Engl J Med 2011;365:883-891阿哌沙班AVERROSvs 阿司匹林2
2、011年2月N Engl J Med 2011;364:806-817依度沙班ENGAGE AFTIMI 48vs 华法林2013年11月N Engl J Med 2013;369:2093-21041.Christopheretal.NEnglJMed2011;365:981-92.2.StuartJetal.NEnglJMed2011;364:806-17.3.StuartJetal.NEnglJMed2009;361:1139-51.4.ManeshR.etal.NEnglJMed2011;365:883-91.5.RobertP.etal.NEnglJMed2013.DOI:10.10
3、56/NEJMoa1310907对于非瓣膜病房颤患者服用NOAC预防卒中/体循环栓塞与管理出血风险两者并重NOACvs.华法林的卒中/体循环栓塞发生风险比(RR)Ruffetal.Lancet2014;383:95562NOACvs.华法林的严重出血事件发生风险比(RR)达比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）华法林（事件）有利于NOAC有利于华法林达比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）华法林（事件）有利于NOAC有利于华法林III期研究的Meta分析显示：NOACs与密切监测INR的华法林大出血发生率相当参数NOAC华法林加权风险比M-H,random(95%CI)RR
4、(95%CI)事件总计事件总计大出血欧洲RE-LY180451210422584.0%0.87(0.681.10)ROCKETAF137378615337964.2%0.90(0.721.13)ARISTOTLE110367213536713.9%0.81(0.641.04)Subtotal(95%CI)11,970972512.1%0.86(0.750.99)总事件数427392其他区域RE-LY561757931737645.5%0.88(0.771.00)ROCKETAF258332523333295.0%1.11(0.931.31)ARISTOTLE217544832754105.0%
5、0.66(0.560.78)Subtotal(95%CI)16,53212,50315.5%0.86(0.661.13)总事件数1036877Gomez-OutesAetal,Thrombosis2013;2013:640723.doi:10.1155/2013/6407230.50.71.01.5 2.0实验组更优对照组更优III期研究Meta分析显示：NOAC较华法林显著降低颅内出血事件发生率荟萃分析显示，与华法林相比，NOAC显著降低颅内出血事件发生率52%P5051015202501.22.25.9719.42.43.14.26.75.98.6出血事件血栓栓塞事件HAS-BLED评分事
6、件发生率(%/年)字母临床特点计分H高血压1A肝、肾功能异常(各1分)1或2S卒中史1B出血史1LINR值波动1E老年(如年龄65岁)1D药物或嗜酒(各1分)1或2积分3分为高危患者最高值9分众多指南推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高2012ESC指南1、加拿大房颤指南2、房颤抗凝治疗中国专家共识3、2014AHA/ACC/HRS房颤管理指南4推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险1.EuropeanHeartJournal2012-doi:10.1093/eurheartj
7、/ehs2532.CanadianJournalofCardiology.2012;28:125136.3.2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识.中华内科杂志.2012;51(11):916-21.4.JAmCollCardiol.2014Mar28.pii:S0735-1097(14)01739-2.达比加群利伐沙班20HeidbuchelHetal.Europace2013;15:625651.肾脏负担：利伐沙班肾脏清除率更低，为35%肾功能不全患者：利伐沙班血药浓度更稳定较肾较肾功能正常者功能正常者AUC增加的倍数增加的倍数利伐沙班达比加群012345671.41.51.53.21.66
8、.4轻度肾功能不全中度肾功能不全重度肾功能不全备注：图表数据均基于各自SmPCs.非头对头比较.1.RivaroxabanSmPC;2.DabigatranSmPC;21NOACIII期研究中剂量调整的原则研究正常剂量低剂量剂量调整的原则ROCKETAF120mg15mgCrCL30-49mL/minARISTOTLE25mg2.5mg如果合并2个下列条件，需调整剂量：年龄80岁体重60kg肌酐133mol/LRE-LY3150mg110mg无ENGAGEAF460mg/30mg30mg/15mg如果合并1个下列条件，需调整剂量：CrCL30-49ml/min体重60kg强P-糖蛋白抑制剂Pa
9、teletal.NEJM2011;365(10):883-91;Grangeretal.NEJM2011;365:981-92;Connollyetal.NEJM2009;361(12):1139-51;Giuglianoetal.NEJM2013;369(22);2093-2104关注NOAC与常用药物间的相互作用BCRP:乳腺癌耐药蛋白；GI：肠胃；P-gp:P-糖蛋白EuropaceAdvanceAccesspublishedAugust31,2015.达比加群阿哌沙班依度沙班*利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4抑制+18%无反应无反应地高辛P-gp竞争无反应无反应无反应无反应维拉
10、帕米P-gp竞争，弱CYP3A4抑制剂+12180%(同时减少剂量和避免同时服用)+53%(缓释)(没必要减少剂量)轻微影响(CrCl15-50ml/min时需注意)地尔硫卓P-gp竞争，弱CYP3A4抑制剂无反应+40%轻微影响(CrCl15-50ml/min时需注意)奎尼丁P-gp竞争+53%+77%(没必要减少没必要减少剂量剂量)增加程度未明胺碘酮P-gp竞争+1260%+53%轻微影响(CrCl15-50ml/min时需注意)决奈达隆P-gp/CYP3A4+70100%(美国：2x75mg)+80%(减少一半剂量)中度影响（无药代及药效学数据，慎用）酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑
11、P-gp和BCRP/CYP3A4+140-150%(美国：2x75mg)+100%最高+160%红色禁用；桔色减少剂量；黄色黄色如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；阴影无相关数据；从药物动力学方面提出的建议目录从研究数据看抗凝治疗的出血风险抗凝患者的出血风险评估抗凝患者的出血风险处理对策华法林出血时的处理流程2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识严重出血(无论INR水平如何)停用华法林肌肉注射维生素K1(5mg)输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa随时监测INR病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性注：维生素K1可以静脉、皮下
12、或口服，静脉内注射维生素K1可能会发生过敏反应，而口服维生素K1的起效较慢。当需要紧急逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素K1。当应用大剂量维生素K1后继续应用华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K1的作用消失，患者恢复对华法林治疗的反应维生素K和PCC的使用局限性维生素K存在诸多局限性起效慢(至少24h)静脉注射存在严重不良反应，仅病情严重时可采用静脉注射维生素K并非VKA的特异性拮抗剂PCC的使用局限性华法林导致大出血事件时，PCC处理常延迟Europace.2013May;15(5)_625-51TothP,etal.BloodTransfus.2013Oct;11(4):500-
13、5.所有患者颅内出血胃肠道出血急诊操作25.020.015.010.05.00.04.01.93.85.78.93.07.122.011.53.911.820.6监测INR给予维生素K给予凝血酶原复合物平均时间(小时)一项回顾性研究纳入131例急诊华法林逆转患者，评估使用维生素K，维生素K和凝血酶原复合物的XX和给药间时间，INR降低的有效性以及临床预后NOACs：停药是最好的拮抗维生素K解毒剂后逆转速率：24小时中止VKA中止单独VKA治疗：3642小时上次剂量之后NOACs的影响达比加群：上次剂量后半衰期：12-17小时利伐沙班：上次剂量后半衰期：5-9小时(年轻人)/11-13小时(老年
14、人)+PCCPCC逆转速率6小时HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:20942106.048361224上次剂量的时间+PCC半衰期后中止VKA+维生素K时间(时)使用NOACs时出血处理中、重度出血致命性出血轻度出血延迟或停止一次剂量考虑合并用药的影响支持措施：压迫止血手术止血补液输血新鲜冰冻血浆输注血小板对于达比加群利尿考虑血液透析以下措施作为参考：PCC：50U/kgaPCC：50U/kg；最大剂量200U/kg/天rFVIIa：90g/kg维生素k和新鲜血浆一般无用，除非有其他指征H.Heidbucheletal.Europace2015出血管理Heidb
15、uchelHetal.Europace2013;15:625651.PCC25-50(U/kg)可以重复一次或两次活化PCC(50200U/kg)最大剂量200U/kg/天无PCC额外获益的确切数据应用PCC之前可考虑活化VII因子(rFVIIa;90g/kg)无额外获益的数据昂贵只有动物试验证据目前国内生产PCC的厂家有：上海莱士血液制品股份有限公司(商品名普舒莱士)华兰生物工程股份有限公司(商品名康舒宁)www.NOACforAF.euEHRA：危及生命出血的处理NOACs特异性拮抗剂研究结果Andexanetalfa给药后迅速拮抗Xa抑制剂导致的抗凝作用，无严重不良反应发生，给予Bolu
16、s后，抗Xa因子活性较基线降低97%(p0.0001vsplacebo)，持续静脉给药后，降低95%(p0.0001vsplacebo)Xa抑制剂拮抗剂AndexanetalfaKamrouzGhadimi,(2015):AndexanetAlfafortheReversalofFactorXainhibitorrelatedAnticoagulation,ExpertReviewofHematology,NOACs特异性拮抗剂研究结果DE+安慰剂121086420-22436486072用药后时间(小时)706560555045403530dTT(秒)DE+安慰剂(n=9)DE+1gidar
17、ucizumab(day4)(n=9)DE+2gidarucizumab(day4)(n=9)DE+4gidarucizumab(day4)(n=8)正常值上限(n=86)基线平均值(n=86)达比加群拮抗剂“正常值上限”是51位受试者86次检测值的平均值+2SD，DE=达比加群酯；dTT=校准稀释凝血酶时间达比加群拮抗剂IdarucizumabKamrouzGhadimi,(2015):AndexanetAlfafortheReversalofFactorXainhibitorrelatedAnticoagulation,ExpertReviewofHematology,真实世界中出血后处理
18、DresdenNOAC注册研究:大出血发生率3.4%/病人年大部分大出血仅需保守治疗，很少需要促凝剂应用利伐沙班90天的事件率，包括致命性出血的比率，少于应用VKA的患者应用利伐沙班出血后90天的致死性出血发生率仅为所有出血的6.3%Approach(%)保守处理手术/干预输注红细胞输注VitK新鲜冰冻血浆FFP凝血酶原复合物PCC活化VII因子10080604020062.137.960.61.59.19.10应用利伐沙班发生的大出血通常都可以保守处理66个大出血事件的管理策略(N=1,775*)Beyer-WestendorfJetal.Blood.2014;124(6):955962.*其中含1200名SPAF患者和575名VTE患者总结RCT研究及真实世界均证实NOAC与华法林大出血发生率相当，且NOAC能显著减少颅内出血并发症，并在亚洲患者中有降低消化道出血风险的趋势；肾功能不全显著增加出血风险，应选用肾脏负担小的抗凝药物及剂量；考虑合并用药的影响，选择血药浓度影响小的药物；根据不同出血程度采用相应的管理策略谢谢！