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1、耐药结核病的治疗耐药结核病的治疗北京市结核病胸部肿瘤研究所北京市结核病胸部肿瘤研究所马玙马玙 1990-2001年年我国涂阳肺结核患病率下降我国涂阳肺结核患病率下降 50%我国结核病死亡率下降我国结核病死亡率下降 80%提前提前5年实现了联合国千年发展目标年实现了联合国千年发展目标结核病发病率、患病率和死亡率趋势结核病发病率、患病率和死亡率趋势（全球，（全球，1990-2012）4到到2012年底，年底，136个国家获得了耐药性的数据（占世卫组个国家获得了耐药性的数据（占世卫组织织194个成员国的个成员国的70%）。）。全球耐药结核病疫情全球耐药结核病疫情全球全球MDR-TB平均水平：平均水平
2、：新病人：新病人：3.6%(2.1-5.1)复治病人：复治病人：20.2%(13.3-27.2)MDR中中XDR的平均比例为的平均比例为9.6%(8.1-11%)中国中国（2007/08）新病人中新病人中MDR：5.7%复治病人中复治病人中MDR：25.6%MDR病例中病例中XDR：8.4%印度印度 新病人中新病人中MDR：2.2%复治病人中复治病人中MDR：15%692个国家和地区报告了至少个国家和地区报告了至少1例例XDR-TB（截止（截止2012年底）年底）全球全球MDR中中XDR平均水平平均水平9.6%中国中国 MDR病例中病例中XDR：8.4%结核病化学治疗结核病化学治疗是结核病的主
3、要治疗方是结核病的主要治疗方法，是治愈肺结核病人、减少传染源、控制法，是治愈肺结核病人、减少传染源、控制结核病疫情的关键措施，成功的化学治疗可结核病疫情的关键措施，成功的化学治疗可促进结核病疫情的好转：感染率、患病率，促进结核病疫情的好转：感染率、患病率，病死率均可显著下降。病死率均可显著下降。化学治疗是结核病化学治疗是结核病 预防控制的重要策略之一。预防控制的重要策略之一。1944年年SM问世，开始了真正意义上的结核病化学治疗问世，开始了真正意义上的结核病化学治疗目前已有十余种抗结核药物目前已有十余种抗结核药物基于化学治疗在基础（细菌学、药效学、药物动力学、耐药相关基基于化学治疗在基础（细菌
4、学、药效学、药物动力学、耐药相关基因等分子生物学等研究）和临床研究的进步因等分子生物学等研究）和临床研究的进步 确立了确立了 早期、联合、规律、全程、适量的化学治疗原则早期、联合、规律、全程、适量的化学治疗原则 确立了确立了 异烟肼（异烟肼（H）、利福平（）、利福平（R）、吡嗪酰胺为短程化）、吡嗪酰胺为短程化 疗（疗（6-9个月）的核心药物个月）的核心药物 确立了确立了 含强化期和继续期的全程治疗含强化期和继续期的全程治疗 确立了确立了 化疗期间具有延缓生长期作用的药物可采用间歇化疗期间具有延缓生长期作用的药物可采用间歇 治疗治疗 确立了确立了 DOTS是保证化学治疗成功的最有效的策略是保证化
5、学治疗成功的最有效的策略初治涂阳肺结核初治涂阳肺结核2HRZE/4HR2HRZE/4HR32HRZE3/4HR39HRE或或9HL2E 治愈率治愈率 85%90%，复发率，复发率 2%-3%复治肺结核复治肺结核 2HRZES/1 HRZE/5HRE 治愈率可达治愈率可达70%左右左右复治肺结核病例中，复治肺结核病例中，MDR-TB 20.2%（全球）（全球）25.6%（我国）（我国）结核病化疗存在的问题：结核病化疗存在的问题：1.原发性耐药原发性耐药 我国我国2007-2008调查初治涂阳肺结核任一调查初治涂阳肺结核任一 耐药率耐药率35.2%，全球为，全球为17%2.获得性耐药获得性耐药 复
6、治涂阳肺结核任一耐药率复治涂阳肺结核任一耐药率55.2%，全球，全球 为为35.0%3.疗程长疗程长（6-9个月），患者依从性差，尤其流动人口个月），患者依从性差，尤其流动人口4.药物不良反应率高药物不良反应率高（12.62%），肝损害率（），肝损害率（11.90%）5.治疗失败及治疗失败及/或复发患者或复发患者反复复治反复复治MDR-TBXDR-TB，乃至广泛耐药结核病，成为难治的疾病乃至广泛耐药结核病，成为难治的疾病6.HIV/TB双重感染双重感染7.非非AIDS免疫缺陷病免疫缺陷病（免疫抑制剂长期使用、老年、糖尿病（免疫抑制剂长期使用、老年、糖尿病等）等）MDR-TB治疗存在问题治疗存在
7、问题1.疗程长达疗程长达18-24月月(9-30月月)、药物、药物 品种多品种多2.近期疗效近期疗效 50%、60%3.耐受性差、不良反应发生率高耐受性差、不良反应发生率高4.复发率高（治疗后空洞闭合率复发率高（治疗后空洞闭合率30%左右）左右）5.是原发耐多药结核病的传染源是原发耐多药结核病的传染源6.有些患者在现有的药物中可选用的敏感药有些患者在现有的药物中可选用的敏感药物不足以组成合理治疗方案，物不足以组成合理治疗方案，“捉襟见肘捉襟见肘”7.MDR-TB病例中还可能包含病例中还可能包含pre-XDR-TBZhang Y,et alPZA敏感试验由于技术方面的问题较少进行敏感试验由于技术
8、方面的问题较少进行1.MDR-TB患者中，区分患者中，区分ZS-MDR-TB和和ZR-MDR-TB2.采用分子生物学技术：采用分子生物学技术：DNA测序（测序（pncA,gyrA,rrs,etc）快速检测）快速检测PZA、FQs、AGs的敏感性的敏感性 Emerg Microbes Infect 2012,1，e5 谷蕴婷（黄海荣），等谷蕴婷（黄海荣），等MDR-TB 142株株 含含MDR-TB 56株株 Pre XDR-TB XDR-TB 45株株41株株表型耐药：表型耐药：PZA-R 57.7%（82/142）MDR-TBPre XDR-TBXDR-TB42.9%63.4%71.1%基因
9、型耐药基因型耐药senspecPPVNPV含启动子区含启动子区 pnc A突变突变85.4%91.7%93.3%82.1%PncA+rps A92.7%83.3%88.4%89.3%DR-TB、MDR-TB、XDR-TB治疗的研究途径治疗的研究途径研究开发新抗结核药物研究开发新抗结核药物原有药物的修饰原有药物的修饰新方案的研究新方案的研究原有药物剂量的调整原有药物剂量的调整非抗结核药物的抗结核活性的探索非抗结核药物的抗结核活性的探索原有药物新原有药物新用途的开发用途的开发药物外排泵抑制剂的研究药物外排泵抑制剂的研究治疗性疫苗治疗性疫苗介入治疗、外科治疗介入治疗、外科治疗一一 研究中的抗结核新药
10、研究中的抗结核新药药物类型药物类型名称名称作用机制作用机制二芳基喹啉二芳基喹啉TMC207,贝他喹啉贝他喹啉阻止阻止ATP合成合成喹诺酮类喹诺酮类Gafx Mofx Lvfx抑制抑制DNA促旋酶促旋酶烷酮类烷酮类利奈唑胺利奈唑胺抑制细菌核糖体蛋白合成抑制细菌核糖体蛋白合成硝基咪唑并吡喃硝基咪唑并吡喃PA824，OPC-67683(Delamanid)、TBA-354抑制蛋白、脂肪酸、分枝菌抑制蛋白、脂肪酸、分枝菌酸酸乙胺丁醇类似物乙胺丁醇类似物SQ109 浅兰霉素浅兰霉素抑制细胞壁合成抑制脂肪酸抑制细胞壁合成抑制脂肪酸合成合成大环内酯类大环内酯类RU66252抑制细菌核糖体蛋白合成抑制细菌核糖
11、体蛋白合成吡咯类吡咯类BM-212 LL3858不明不明Spectinamides抑制核糖体和药物外排泵抑制核糖体和药物外排泵利福霉素类利福霉素类利福布汀利福布汀 利福拉齐利福拉齐抑制抑制RNA聚合酶聚合酶二二 已有药物化学结构的修饰已有药物化学结构的修饰LZD AZD 5847、Radezolid、Sutezolid、Tedizolid等等SQ109 SQ609、SQ 641CFZ TB1-166PA-824 Delamanid、TBA-354三三 从新药到新方案的研究从新药到新方案的研究 2010.11 TB Alliance、关键途径研究所、关键途径研究所、比尔与梅琳达盖茨基金会启动了第
12、一个比尔与梅琳达盖茨基金会启动了第一个药物组合方案（药物组合方案（PA-824、莫西沙星、吡、莫西沙星、吡嗪酰胺组成，嗪酰胺组成，NC001）正式开始进行临）正式开始进行临床试验床试验新方案研究新方案研究Zumla AI,et al现已有包括现已有包括 21项项 药物敏感病例及药物敏感病例及 6项耐药病项耐药病例的新方案研究例的新方案研究 共包括含新药方案及已有药物剂量调整方案共包括含新药方案及已有药物剂量调整方案 Lancet Infect Dis 2014,14:327-40Jindani A,et al 初治涂阳肺结核初治涂阳肺结核2HRZE/4HR、2MRZE/2M2L2(900mg)
13、、2MRZE/4M1L1(1200mg)非劣效性比较（非劣效性比较（Non-inferiority）有利结果有利结果有利结果有利结果(改良意向处理分析改良意向处理分析)2MRZE/2M2L2(900mg)81.8%(135)73.1%(141)2MHRZ/4M1L1(1200mg)96.8%(180)86.3%(183)2HRZE/4HR95.1%(155)85.6%(161)Total91.4%(470/514)81.8%(485/593)New Engl J Med 2014,Oct 23 Gillespie SH,et al方案方案有利结果有利结果痰痰 培培(-)(18M)MHRZ 17
14、W/安慰剂安慰剂85%(436/514)76%(389/514)MRZE 17W/安慰剂安慰剂80%(419/524)70%(367/524)HRZE 8W/HR(18W)92%(467/510)80%(409/510)培养阴转时间优于对照组，各为培养阴转时间优于对照组，各为1.17和和1.25 New Engl J Med 2014,Oct 23 Merle CS,et al主要终点结果（主要终点结果（24月）月）（不利结果）（不利结果）主要终点结果主要终点结果（不利结果）（不利结果）2GHRZ/2HR21%(146/694)17.7%(115/651)2HRZE/4HR17.2%(114/
15、662)11.3%(68/601)(改良意向处理分析改良意向处理分析)（Per-protacol analysis）New Engl J Med 2014,Oct 23含含Bedaquilline 的最佳化方案的最佳化方案(MDR-TB)研究研究含含Delamanid 的最佳化方案的最佳化方案(MDR-TB)研究研究含含Pretomanid-MOFX-PZA方案的研究方案的研究Bedaquiline（TMC 207)M.tb ATP合酶抑制剂合酶抑制剂(ATP合酶是合酶是M.tb ATP合成的关键酶合成的关键酶)经经P450-CYP3A4氧化代谢氧化代谢半衰期半衰期173小时小时(适宜间歇治疗
16、适宜间歇治疗)，强有力的抗菌活性开始于，强有力的抗菌活性开始于治疗的第四天后治疗的第四天后MIC 0.002-0.06ug/ml MIC50 0.03ug/ml对敏感及耐药对敏感及耐药M.tb均有杀菌活性，与均有杀菌活性，与INH、RPF相当相当对多数慢生长对多数慢生长NTM有效有效(M.xenopi，M.shimoide耐药耐药)耐药相关基因耐药相关基因 atp E：点突变或缺失。：点突变或缺失。转录基因阻抑物转录基因阻抑物(Rv0678)也与之相关也与之相关Rustomjee R,et al 75例涂例涂(+)肺结核未治患者，随机分组每日接受肺结核未治患者，随机分组每日接受BDQ 25mg
17、、100mg、400mg、RPF600mg或或INH 300mg 共共7天天 EBA(0-7天天)25mg(14)100mg(14)400mg(14)H(11)R(14)log10CFUSD0.040.460.260.640.770.581.880.741.700.71 Antimicrob Agents Chemother 2008,52(8):2831-5Diacon AH,et al68例例S+肺结核患者第肺结核患者第1天分别接受天分别接受200mg.400mg.500mg.700mg；第；第2天天100mg.300mg.400mg.500mg负荷量后，继而为每负荷量后，继而为每日日10
18、0mg.200mg.300mg.400mg，检测，检测14天天EBAEBA(14)(meanSD)100mg组组0.040200mg组组0.056300mg组组0.077400mg组组0.104 Antimicrob Agents Chemother 2013,57:2199-2203Discon AH,et alEBA(14天天)BDQ(14)0.061BDQ-PZA(15)0.131BDQ-PA-824(14)0.114PA-824-MOFX-PZA(13)0.233PA-824-PZA(14)0.154 Lancet 2012:380(9846):986-993Diacon AH,et
19、al47例新诊例新诊MDR-TB观察组观察组(23)含含5种二线药物的标准化疗方案种二线药物的标准化疗方案 +TMC207400mg/日日2W，200mg/日日 TIW6W对照组对照组(24)标准化方案标准化方案主要终点效果主要终点效果(液培液培+-)Hazard ratio不良反应不良反应(轻、中轻、中)TMC组组48%11.8(P=0.003)26%安慰剂组安慰剂组9%4%(P=0.04)不良反应不良反应(轻、中度轻、中度)TMC vs placebo=26%vs 4%(p=0.04)NEJM 2009,360(23):2397-405Diacon AH,et al南非新诊南非新诊MDR-
20、TB患者患者(85%患者为空洞性肺结核患者为空洞性肺结核)BDQ+BR(23)(400mg/日日)8周、周、200mg/日日 TIW24周，周，Placebo+BR（24）50%培阴时间培阴时间24W仍培仍培(-)104周治疗成周治疗成功率功率BDQ组组78天天81.0%52.4%Placebo组组129天天65.2%47.8%Antimicrob Agents Chemother 2012,56:3271-76Diacon A H,et al160例例S+新诊新诊MDR-TB患者分别接受患者分别接受BDQ400mg/日日2周和周和BR，200mg TIW22W+BRBDQ+BRPlacebo
21、组组主要终点疗效主要终点疗效（液培阴转中位时间）（液培阴转中位时间）83天天125天天HR 2.44 P0.00124周培周培(-)79%58%P=0.008120周培周培(-)62%44%P=0.04治愈率（治愈率（120周）周）WHO标准标准58%32%P=0.003死亡死亡10例例2例例 NEJM 2014，371：723-732 Kurbatova EV,et al总结分析总结分析9个国家个国家MDR-TB 1254例的治疗结果：例的治疗结果：75.9%（952例）对例）对FQs和二线注射药无耐药者采用孟加和二线注射药无耐药者采用孟加拉拉Van Deun方案；方案；24.1%（302例
22、）对例）对FQs和二线注射药和二线注射药耐药则采用含耐药则采用含BDQ方案；方案；9月方案组月方案组DST：敏感药物的中位数为：敏感药物的中位数为5种；种；BDQ组组DST：敏感药物中位数为敏感药物中位数为3种，种，其中其中26%2种。种。总治疗成功率总治疗成功率 9月方案月方案 66.1%(国家间差异：国家间差异：90%-50%)含含BDQ方案方案 39.9%(国家间差异：国家间差异：90%-10%)附：Estonia(24),Latvia(89),Peru(194),Philippine(386),Rusia(96),South Africa(281),South Korea(96)，Th
23、ailand,Taiwan Emerg Infect Dis 2015,21(6):977-83Field SK BDQ临床应用面临的挑战临床应用面临的挑战QTc间期延长间期延长与具有肝细胞色素与具有肝细胞色素P450 CYP 3A4诱导及抑制作用的利福类诱导及抑制作用的利福类及抗逆转录病毒制剂及抗逆转录病毒制剂 （依托那韦，沙奎那韦）的相互作用（依托那韦，沙奎那韦）的相互作用用药不当可产生耐用药不当可产生耐BDQ Mtb菌株菌株 Ther Adv in Chronic Dis 2015,6(4):170-184Blair H A,et alDelamanid(OPC67683)新的硝基新的硝
24、基-二氮二氮-咪唑并噁唑药物咪唑并噁唑药物甲硝哒唑的衍生物甲硝哒唑的衍生物抑制分枝菌酸的合成抑制分枝菌酸的合成对敏感和耐药对敏感和耐药M.tb均具有体内外抗菌活性均具有体内外抗菌活性MIC 0.006-0.012ug/mlMIC90 0.006-0.024ug/ml对对RFP、INH、EMB或或SM未证明有拮抗作用未证明有拮抗作用Blair H A,et alDelamanid(OPC67683)FIC指数试验与上述药物有协同或部分协同作用指数试验与上述药物有协同或部分协同作用小鼠模型：降低小鼠模型：降低95%CFU 的剂量的剂量(mg/kg)DLM RFP INH EMB SM PZA 0.
25、625 3.5 5.0 160 40 160半衰期半衰期 30-38h 进食后生物利用度可提高进食后生物利用度可提高2.7倍倍耐药相关基因：分枝杆菌耐药相关基因：分枝杆菌F420基因基因 (RV3547，fgd，FbiA,fbi B fbi C)Drugs 2015,75：91-100Gupta R,et al Otsutka Pharmaceutical Development&CommercializationTrial 204Delamanid 2个月治疗个月治疗Trial 208Delamanid 6个月治疗个月治疗Trial 11624个月随访观察个月随访观察Diacon A H,e
26、t al S+肺结核肺结核48例随机分组，分别每日接受例随机分组，分别每日接受Delamanid 100mg、200mg、300mg、400mg 14天，观察其天，观察其EBA痰下降痰下降0.9log10CFU/ml100mg组组45%200mg组组70%300mg组组80%400mg组组27%QT间期延长间期延长100mgbid9.9%200mgbid13.1%OBR3.8%Int J Tuberc Lung Dis 2011,15(7):949-54Gler MT,et al(Trial 204)481例例MDR-TB(几乎均为几乎均为HIV-)(2008-2010)2个月个月DLM(De
27、lamanid)+OBR2月培阴月培阴(液体液体)固培固培OBR+DLM100mg bid(161)45.4%P=0.00853.8%OBR+DLM200mg bid(160)41.9%P=0.0465.2%OBR+placebo(160)29.6%33.6%NEJM 2012,366(23);2151-60 Skripconoka V,et al(Trial 208)Trial 204的延长观察的延长观察(2009-2011)良好结局良好结局死亡率死亡率6个月个月OBR+DLM100mg bid(126)and/or OBR+DLM200mg bid 74.5%(143/192)1%2个月个
28、月OBR+DLM100mg bid(66)and/or OBR+DLM200mg bid 55%(126/229)8.3%(P0.001)DLM+OBR 治疗治疗56例例XDR-TB患者患者 24个月长程观察的结局个月长程观察的结局治疗结局治疗结局长程治疗长程治疗6月月DLM(100mg或或200mg Bid)短程治疗短程治疗2月月DLM全部病例全部病例良好良好61.4%(27)50%(6)58.9%(33)治愈治愈25.0%(11)41.7%(5)28.6%(16)完成完成36.4%(16)8.3%(1)30.4%(17)不良结局不良结局38.6%(17)50%(6)41.1%(23)死亡死
29、亡1.0%(2)8.3%(19)5.0%(21)Eur Respir J 2013,41(6):1393-4100DLM临床应用面临的挑战临床应用面临的挑战QTc间期延长间期延长口服吸收较差（约口服吸收较差（约25-47%），需一日二次），需一日二次服药，与食物同服尤其是高脂饮食可提高服药，与食物同服尤其是高脂饮食可提高2.7倍倍(蛋白结合率蛋白结合率97%)。而新一代的。而新一代的TBA-354有较高的生物利用度有较高的生物利用度DLM单药治疗可迅速产生耐单药治疗可迅速产生耐DLM-Mtb菌株菌株至今尚无至今尚无Bedaquilline 与与 delamanid的比较的比较研究研究至今也无至
30、今也无Bedaquliilin and delamanid 联合应联合应用的研究用的研究两者联合对心脏安全性的研究将可能与两者联合对心脏安全性的研究将可能与2017年上半年获得结果年上半年获得结果目标：全新方案的研究目标：全新方案的研究Gumbo,T&Jayaram RS:RFP的抗的抗MTB活性是浓度依赖性的活性是浓度依赖性的 根据根据RFP的杀菌活性与的杀菌活性与AUC的密切相关的密切相关Gumbo等：等：RFP抗菌后效应也与抗菌后效应也与Cmax/MIC相关相关Mehta JBH,et al低血浆低血浆RFP浓度与疗效延缓、治疗失败、耐浓度与疗效延缓、治疗失败、耐药性产生相关药性产生相关
31、四四 药物剂量的调整药物剂量的调整DiaconA.et al EBA EBA (RFP 20mg/kg)(RFP 10mg/kg)0.439 log10 CFU/ml痰痰 0.221 log10 CFU/ml痰痰 Antimicrob Agents Chemother 2007,51:2994-6Boeree M.et alRFP 35mg/kg 14天治疗天治疗MRSA感染感染 是安全的，可耐受的是安全的，可耐受的 20th conference on Retroviruses and Opportunistic Infection Atlanta USA,2013Long MW,et al
32、U.S.PHS观察观察822例新诊肺结核：例新诊肺结核：3个月痰个月痰培阴转培阴转失败失败复发复发（随访（随访1.2-1.9年）年）5HR750mg/日日94%9%05HR600mg/日日93%8%1%5HR450mg/日日(20周后加周后加EMB)88%21%2%Am Rev Respir Dis 1979,119,879-894Ruslami R,et al（印尼）（印尼）双盲随机双盲随机Phase 临床研究临床研究2HRZE/4HRZE3AUC(0-24)CmaxCmax8mg/L肝损害发肝损害发生率生率(1-2级级)RFP 10mg/kg48.5mg.h/L10.5mg/L79%20%
33、RFP 600mg/日日79.7mg.h/L15.6mg/L96%46%P0.001P0.001P=0.094P=0.054增加增加65%增加增加49%Antimicrob Agents Chemother 2007,51:2546-51Goutelle S,et al 34例无结核病志愿者进行血浆、上皮衬液、例无结核病志愿者进行血浆、上皮衬液、肺泡细胞肺泡细胞RFP浓度检测，（浓度检测，（RFP600mg/日日5天，最后服药后天，最后服药后2hr、4hr取血及取血及4hr的的BAL Antimicrob Agents Chemother 2009,53(7):2974-81WHO (2011
34、)LVFX 750mg/日日LVFX1000mg/日日 MOFX 400mg/日日Braum JI,et alLVFX有效浓度范围有效浓度范围 8-12ug/ml Curry National TB Center and California Dept of Public Health 2008.2:49-66王庆枫，等王庆枫，等:Cmax(ug/ml)中位数中位数LVFX(400mg)7.463(6.3-10.1)LVFX(600mg)9.463(6.5-14.5)LVFX(800mg)12.463(6.9-23.2)中国防痨杂志中国防痨杂志 2015,37（2）：）：161-6五五 非抗结
35、核药物新用途的开发非抗结核药物新用途的开发LZD(Linezolid)MIC 0.125-1.0mg/L对敏感、耐药株具有同等抗菌活性对敏感、耐药株具有同等抗菌活性对快速增殖、静止期菌群具有同等抗菌活性对快速增殖、静止期菌群具有同等抗菌活性与其他抗结核药物无交叉耐药与其他抗结核药物无交叉耐药39例例MDR-TB及及XDR-TBLZD 600mg/日日+MDR-TB方案方案 76天痰菌阴转天痰菌阴转 LZD剂量问题：剂量问题：LZD 600mg 2/日日LZD 600mg 1/日日LZD 300mg 1/日日LZD 800mg 1/日（日（XDR-TB）Dietze R,et al30例初诊涂例
36、初诊涂(+)肺结核分为肺结核分为3组组INH300mg/日日 10例例LZD600mg 2/日日 10例例 7天LZD600mg 1/日日 10例例治疗前治疗前2天及治疗开始天及治疗开始7天进行痰定量培养，开始天进行痰定量培养，开始2天菌量下天菌量下降降(早期杀菌活性早期杀菌活性)，治疗后，治疗后5天天 (延迟早期杀菌活性延迟早期杀菌活性)Am J Respir Crit Care Med 2008,178；1180-85Koh WJ,et alIntractable MDR/XDR-TB 24例接受例接受 LZD 300mg/天，天，中位时间中位时间 359天天17例例(71%)接受含接受含
37、LZD 300mg/天方案，中位时间天方案，中位时间289天天7例例(29%)接受含接受含LZD 600mg/天方案，中位时间天方案，中位时间104天天(继继而而300mg/天，天，348天天)末梢神经炎末梢神经炎 4例例 白细胞减少白细胞减少 1例例 6/7改为改为 300mg/日后可维持治疗日后可维持治疗痰菌阴转痰菌阴转 中位时间中位时间 89天天 J Antimicrob chemother 2009,64(2):388-91Xu HB,et al回顾分析回顾分析2007-2010年年MDR-TB 151例者中，例者中，18例接受含例接受含LZD方案治疗（方案治疗（MDR 3例，例，XD
38、R 15例）例）痰培阴转中位时间痰培阴转中位时间 7周周18例中例中 治疗成功治疗成功 9例例 疗效不佳疗效不佳 6例例 复发复发 3例例 Int J Tuberc Lung Dis 2012,16(3):358-63Cox H,et al11项研究含项研究含148例难治耐药结核病例难治耐药结核病 治疗成功率治疗成功率 67.99%不良反应发生率不良反应发生率61.48%LZD停用率停用率36.23%治疗成功率治疗成功率600mg vs 600mg 无差异无差异 7月月 vs 7月月 无差异无差异 Int J Tuberc Lung Dis 2012,16(4):447-54Tang S,et
39、 alXDR-TB 65例例 LZD治疗的前瞻性、多中心、随治疗的前瞻性、多中心、随机对照研究。机对照研究。LZD 600mg 2/日日 4-6周，继周，继而而 300-600mg/日日LZD组组对照组对照组24月痰菌阴转月痰菌阴转78.8%37.6%P0.001治疗成功率治疗成功率69.7%34.4%P0.004LZD不良反应不良反应81.8%(27例例)Eur Respir J 2015,45(1):161-70Lee M,et alXDR-TB即刻开始即刻开始LZD者者 4个月痰培阴转个月痰培阴转 79%（15/19）P=0.001延迟延迟LZD者者 35%（7/20）LZD治疗治疗6个
40、月：个月：87%（34/39）痰培阴转）痰培阴转结束治疗结束治疗1年后年后 79%（27/34）痰培阴转）痰培阴转（3例失访，例失访，4例失败）例失败）接受接受LZD治疗者中治疗者中11%（4/38）产生获得性耐药）产生获得性耐药 NEJM 2015,JUL 16Alffenaar JW,et al8例例MDR-TB患者患者 LZD作为治疗方案之一，作为治疗方案之一，LZD 300mg BID 3天，天，继而继而600mg BID（中位时间（中位时间56天）天）AUC12AUC24/MIC300mg BID57.6mg h/L452600mg BID145.8mg h/L1151 300mg
41、BID者者 AUC24/MIC100(7/8例例)Clin Pharmacokinet 2010,49:559-65氯法齐明（氯苯吩嗪，氯法齐明（氯苯吩嗪，Clofazimine）抗麻风药抗麻风药高度亲脂性高度亲脂性：药物吸收后主要沉积于脂肪：药物吸收后主要沉积于脂肪组织和吞噬细胞系统内组织和吞噬细胞系统内 ，半衰期，半衰期 10天，天，具有抗分枝杆菌和抗炎活性具有抗分枝杆菌和抗炎活性对增殖期与非增殖期对增殖期与非增殖期 M.tb均具有抗菌活性均具有抗菌活性对巨噬细胞内对巨噬细胞内M.tb有较强的抗菌活性有较强的抗菌活性对已有抗结核药物无交叉耐药对已有抗结核药物无交叉耐药Van Deun A,
42、et al206例例MDR-TB治疗结果：治疗结果：4 GACFZ EMB PZA PTO KM H-high/5GA CFZ EMB PZA 无复发治愈率无复发治愈率 87.9%Am J Respir Crit Care Med 2010,182(5):684-92碳青霉烯类碳青霉烯类Chambers HF,et al MDR-TB 10例例 Imipenem 1.0 静点静点 Bid(静点静点1-2小时小时)联合一、二线抗结核药物联合一、二线抗结核药物 4-9个月个月 8例痰培养阴转例痰培养阴转有效者中痰菌减少：有效者中痰菌减少：0.35 log10 CFU/ml/W7例停止治疗后痰菌培养
43、仍阴性例停止治疗后痰菌培养仍阴性 Antimicrob Agents Chemother 2005,49:2816-21Cuffini AM，et alMeropenem细胞外浓度细胞外浓度 0.125-1.0mg/L时时 细胞内细胞内/外浓度比值外浓度比值=3-12Meropenem可进入人类巨噬细胞杀伤胞内可进入人类巨噬细胞杀伤胞内 金葡菌金葡菌 J Antimicrob Chemother 1993,32(5):695-703Hugonnet JE,et alXDR-TB13株株MIC(ug/ml)(merop+CLv2.5ug/ml)Erdman0.5H37Rv0.32XDR-TB(1
44、3)XDR-TB7株株0.23-1.250.625 Science 2009,323:1215-8Dauby N,et al成功治疗成功治疗 1 例例14岁女性岁女性 XDR-TB患者患者 方案：方案：Meropenem/Amoxicillin/Clavulanate/LZD/CPM.CLA.PAS.CS 退热（退热（4w）、涂）、涂(-)(8w)、培、培(-)(11w)胸胸CT病变好转病变好转(7w)Pediat Infect Dis 2011,30(9):812-3England K,et al Tsenova L,et al(2005)各种碳青霉烯类抗生素各种碳青霉烯类抗生素-棒酸复合剂
45、棒酸复合剂(faropenem、doripenem、ertapenem、meropenem、imipenem)H37Rv及北京株及北京株 MICS 0.23-0.84 M MBC99S 0.9-3.3 M H37Rv感染的感染的J774A1巨噬细胞巨噬细胞 暴露暴露 Imipenem+CLV或或Meropenem+CLV 6天后天后 J774A1细胞内细菌数降低细胞内细菌数降低2 log10小鼠肺脾组织小鼠肺脾组织CFU显著降低显著降低 Antimicrob Agents Chemother 2012,56:3384-7 Payen MC,et alXDR-TB 6例例 含美平含美平-棒酸的联
46、合抢救性方案棒酸的联合抢救性方案 (HIV(+)1例，丙肝例，丙肝1例例)美平美平 2.0静点静点 tid(住院期住院期)2.0静点静点 bid(持续期持续期)Amox/CLv(500mg/125mg)bid及及LZD,FQS etc治疗治疗8-20周周 5例培养阴转例培养阴转8-25月随访无复发月随访无复发 Int J Tuberc Lung Dis 2012,16(4):558-60De Lorenzo S,et alMDR/XDR-TB 98例例 WHO二线治疗方案二线治疗方案3月后月后 治疗组治疗组 +LZD（300-1200mg/日）日）+Mero-Clv（3.0/日）日）对照组对照
47、组 +LZD（300-1200mg/日）日）治疗组治疗组对照组对照组90天痰涂阴转率天痰涂阴转率87.5%56.3%P=0.0290天痰培阴转率天痰培阴转率83.3%62.5%P=0.06 Eur Respir J 2013,41（6）：）：1386-92内酰胺类内酰胺类Hugonnet JE,et alMtb对对内酰胺类抗生素不敏感的关键因素是内酰胺类抗生素不敏感的关键因素是Mtb染色体编码的染色体编码的Ambler Class A内酰胺酶：内酰胺酶：Bla CBla C内酰胺酶是内酰胺酶是ESBL（超广谱（超广谱内酰胺酶），具有内酰胺酶），具有高水平青霉素酶、头孢菌素酶和碳青霉烯类酶的高水
48、平青霉素酶、头孢菌素酶和碳青霉烯类酶的活性活性Bla C的缺失或被抑制可增加其对的缺失或被抑制可增加其对Mtb的敏感性的敏感性 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 Sulbactam 竞争性抑制酶竞争性抑制酶 nitrocefin（头孢硝噻吩）（头孢硝噻吩）可逆转其抑制作用可逆转其抑制作用 Tazobactam 是时间性抑制酶，可由共价酰基酶水是时间性抑制酶，可由共价酰基酶水 解而恢复其活性解而恢复其活性 Clavulanic acid 与与内酰胺酶迅速结合呈无活性状内酰胺酶迅速结合呈无活性状 态，不可逆的抑制态，不可逆的抑制Mtb的的内酰胺酶内酰胺酶 Biochemistry 2007,46(43
49、):11998-2004 Cynamon MH,et alMtb 15株株amoxillin MIC8ug/ml 可抑制可抑制 4/15amox 4ug/ml/clavulanate 2ug/ml 可抑制可抑制 14/15 Antimicrob Agents Chemother 1983,24(3):429-31Chambers HF，et al肺结核患者分别接受肺结核患者分别接受INH,OFLX及及 Amoxicillin/clavulanate 7天天EBA log10 CFU/日日INH0.600.30OFLX0.320.05Amox/Clv0.340.03 Clin Infect DB
50、 1998,26(4):874-7磺胺类磺胺类Forgacs P,et al 81岁岁 男性男性，3年前主动脉瓣置换术（猪）年前主动脉瓣置换术（猪）入院前曾接受强的松入院前曾接受强的松60-20mg/日日 因发热而入院因发热而入院 wbc 4.5-7.9109/L，中性粒细胞，中性粒细胞86%-95%、痰、痰AFB(-)，胸片示双肺陈旧结核，右上，胸片示双肺陈旧结核，右上肺结节性浸润，右下肺片状浸润，经各种抗感染肺结节性浸润，右下肺片状浸润，经各种抗感染治疗无效，怀疑诺卡氏菌肺病，试用治疗无效，怀疑诺卡氏菌肺病，试用SMX/TMP静静点点(5400mg/1050mg/日日)，2周半退热。周半退