药物不良反应与药源性疾病合理用药学习班 PPT课件.ppt

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1、药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病 李增利李增利 西安交通大学医学院西安交通大学医学院2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班1 1 药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病 提提 要要 药物能改变生物学基本过程，其应用总是有药物能改变生物学基本过程，其应用总是有发生不良反应的可能。各国都很重视药物不良反发生不良反应的可能。各国都很重视药物不良反应的监察和收集，其目的是提高对不良反应的警应的监察和收集，其目的是提高对不良反应的警惕和早期发现。完善不良反应报告和正确解释不惕和早期发现。完善不良反应报告和正确解释不良反应资料良反应资料(药物流行病学的范

2、围药物流行病学的范围)对防治药物不对防治药物不良反应和保护病人有十分重要的意义。良反应和保护病人有十分重要的意义。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班2 22024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班3 3药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病提纲提纲第一节第一节 药物的不良反应药物的不良反应 一、一、定义和分类定义和分类 二、药物的不良反应和药源性疾病的二、药物的不良反应和药源性疾病的病因学基础病因学基础第二节第二节 药物不良反应和药源性疾病的药物不良反应和药源性疾病的诊断和处理诊断和处理 一、药物不良反应和药源性疾病的诊断一、药物不

3、良反应和药源性疾病的诊断 二、药物不良反应和药源性疾病的治疗原则二、药物不良反应和药源性疾病的治疗原则第三节第三节 药物不良反应和药源性疾病的药物不良反应和药源性疾病的监测监测第四节第四节 药源性疾病药源性疾病第五节第五节 中药的不良反应问题中药的不良反应问题2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班4 4第一节第一节 药物的不良反应药物的不良反应 一、药物不良反应的一、药物不良反应的定义和分类定义和分类:药品：用于预防、治疗、诊断人的生理功能并规定有适应药品：用于预防、治疗、诊断人的生理功能并规定有适应症或者功能主治、用法用量的物质。症或者功能主治、用法用量的物质。药品

4、不良反应药品不良反应(adverse(adverse drugdrug reaction,reaction,ADR)ADR)的定义：的定义：ADRADR是指合格药品正常用法用量下出现的与用药目的无是指合格药品正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害的反应。药品不良反应是药品固有特性所引的，任关的有害的反应。药品不良反应是药品固有特性所引的，任何药品都有可能引起不良反应。但排除治疗失败、药物过量、何药品都有可能引起不良反应。但排除治疗失败、药物过量、药物滥用、不配合治疗和药物误投。药物滥用、不配合治疗和药物误投。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班5 52024/4/

5、162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班6 6 药源性疾病药源性疾病是由药物引起的人体功能或结构的损害，是由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的症候群，前者主要指用药后产生的某种并有临床过程的症候群，前者主要指用药后产生的某种反应，后者强调组织、器官或系统损害。其实质是药物反应，后者强调组织、器官或系统损害。其实质是药物不良反应的不良反应的结果。结果。药物不良反应是所用药物特有的性质和病人某种决药物不良反应是所用药物特有的性质和病人某种决定个体对药物反应方式的先天性和获得性性状之间的相定个体对药物反应方式的先天性和获得性性状之间的相互作用的结果。因此，某些反应主要决定于药物

6、互作用的结果。因此，某些反应主要决定于药物(物理化物理化学性质、剂型、剂量、给药速率和途径学性质、剂型、剂量、给药速率和途径)，而另一些反应，而另一些反应则主要决定于病人的性状则主要决定于病人的性状(遗传、生理和病理变异遗传、生理和病理变异)，也，也有一些与两者都有关系。有一些与两者都有关系。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班7 7（一）根据（一）根据ADRADR出现的快慢分类出现的快慢分类 根据根据ADRADR出现的快慢，分为急性、亚急性和潜伏性反应。出现的快慢，分为急性、亚急性和潜伏性反应。1.1.急性不良反应急性不良反应 给药后给药后60min60min内观

7、察到的反应，包括过内观察到的反应，包括过敏性休克、哮喘、恶心和呕吐等。敏性休克、哮喘、恶心和呕吐等。2.2.亚急性不良反应亚急性不良反应 为给药后为给药后1-24h1-24h内出现的反应，包括内出现的反应，包括皮疹、血清反应和胃肠道紊乱。皮疹、血清反应和胃肠道紊乱。3.3.潜伏性不良反应潜伏性不良反应 为给药为给药2 2天或天或2 2天以上开始出现不良反天以上开始出现不良反应，包括皮疹、器官毒性和迟发性运动障碍等。应，包括皮疹、器官毒性和迟发性运动障碍等。二、药物不良反应的分类二、药物不良反应的分类 （二）根据（二）根据ADRADR的严重程度分类的严重程度分类 1.1.轻度轻度 引起患者轻度不

8、适，但不需要改变临床治疗方案。引起患者轻度不适，但不需要改变临床治疗方案。2.2.中度中度 通常需要改变治疗方案或需住院治疗。通常需要改变治疗方案或需住院治疗。3.3.重度重度 有致残或危及生命的不良反应，需入院或延长住有致残或危及生命的不良反应，需入院或延长住院时间的不良反应。院时间的不良反应。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班8 8 (三三)根据不良反应与药物剂量有无关系分类根据不良反应与药物剂量有无关系分类 1.1.与与药药物物剂剂量量有有关关(A(A型型反反应应)：有有些些药药物物不不良良反反应应与与剂剂量量大大小小有有直直接接关关系系，如如镇镇静静催催眠

9、眠药药引引起起的的中中枢枢神神经经系系统统抑抑制制性性不不良良反反应应随随剂剂量量增增加加而而加加重重，这这类类反反应应也也称称为为A A型型反反应应。A A型型反反应应的的严严重重程程度度直直接接与与所所用用药药物物的的剂剂量量成成比比例例，故故可可根根据据病病人人的的需需要要和和耐耐受受程程度度调调整整剂剂量量而而能能得得到到防防治治。A A型型反反应应通通常常可可在在动动物物毒毒理理学学研研究究中中发发现现，成成为预测人体可能发生某些不良反应的依据。为预测人体可能发生某些不良反应的依据。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班9 92.2.与药物剂量无关与药物剂量

10、无关(B(B型反应型反应)：某些药物不良反应与剂量某些药物不良反应与剂量无关无关而被称为而被称为B B型不良反应。型不良反应。B B型不良反应较少见，发生率低于型不良反应较少见，发生率低于5 5，死亡率高。由，死亡率高。由病人敏感型增高所致，常表现为对药物反应发生质的改变，病人敏感型增高所致，常表现为对药物反应发生质的改变，可能是遗传药理学变异引起，或者为获得性药物变态反应，可能是遗传药理学变异引起，或者为获得性药物变态反应，大多数具有遗传药理学基础的反应只有在病人接触药物后大多数具有遗传药理学基础的反应只有在病人接触药物后才能发现，因而难以在首次用钥匙预防这类不良反应发生，才能发现，因而难以

11、在首次用钥匙预防这类不良反应发生，例如，异烟肼主要经乙酰化反应代谢，在慢乙酰化者中，例如，异烟肼主要经乙酰化反应代谢，在慢乙酰化者中，肝脏乙酰化酶活性低，引起的多发性神经病肝脏乙酰化酶活性低，引起的多发性神经病(polvneuropathy)(polvneuropathy)，是由遗传决定的毒性反应。本垒特点：，是由遗传决定的毒性反应。本垒特点：罕见罕见非预期非预期较严重较严重时间关系明确时间关系明确2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班1010 区别药物不良反应的类别是治疗和防止不良反应发区别药物不良反应的类别是治疗和防止不良反应发生的基础。生的基础。A A型和型和B

12、 B型不良反应的主要特点和区别概括于型不良反应的主要特点和区别概括于下表。下表。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班1111 与剂量有关与剂量有关(A)(A)与剂量无关与剂量无关(B)(B)反应性质反应性质 定量定量 定性定性可预见性可预见性 可可 不可不可发生率发生率 高高 低低死亡率死亡率 低低 高高肝肾功能肝肾功能 毒性增加毒性增加 不影响不影响预防预防 调整剂量调整剂量 避免应用避免应用治疗治疗 调整剂量调整剂量 停止用药停止用药 3.C3.C型不良反应型不良反应 一般指一般指A A型和型和B B型之外的异常反应型之外的异常反应,一般在长期用药后出现一般在长

13、期用药后出现,潜伏期较长潜伏期较长,没有明确的时间关没有明确的时间关系系,难以预测难以预测,常以疾病方式出现，如糖尿病、癌症、肝常以疾病方式出现，如糖尿病、癌症、肝肾功能损害等。机制不清。特点：肾功能损害等。机制不清。特点：背景发生率高。背景发生率高。非特异性。非特异性。没有明确的时间关系。没有明确的时间关系。潜伏期较长。潜伏期较长。不可重现。不可重现。机制不清。机制不清。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班1212（四）按发生机制分类（四）按发生机制分类 可分为可分为A A、B B、C C、D D、E E、F F、G G、H H、U U 等共等共9 9类。类。(1

14、)(1)副作用副作用(side effect)(side effect)(2)(2)毒性作用毒性作用(toxic effect)(toxic effect)：(3)(3)后遗效应后遗效应(residual effect)(residual effect)：(4)(4)依赖性依赖性(dependence)(dependence)：(5)(5)特异质反应特异质反应(idiosyncratic reaction)(idiosyncratic reaction)：也称特异反应性也称特异反应性(idiosyncrasy)(idiosyncrasy)(6)(6)变态反应变态反应(allergic reac

15、tion)(allergic reaction)：也称过敏反应：也称过敏反应(hypersensitive(hypersensitive reaction)reaction)，机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药，机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反应，由免疫系统介导物发生的一种不良反应，由免疫系统介导。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班1313（五）根据不良反应的性质分类（五）根据不良反应的性质分类(7)(7)致癌作用致癌作用(carcinogenesis)(carcinogenesis)：致癌作用和致畸作用：致癌作用和致畸作用(ter

16、atogenesis)(teratogenesis)、致突变作用、致突变作用(mutagenesis)(mutagenesis)为药物引起的三为药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的种特殊毒性，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达所发生的相互作用的结果。由于这些特殊作用发生表达所发生的相互作用的结果。由于这些特殊作用发生延迟，在早期不易发现，而且由于其表现可能和非药源延迟，在早期不易发现，而且由于其表现可能和非药源性疾病相似，很难将它与引起的药物联系起来，因此应性疾病相似，很难将它与引起的药物联系起来，因此应特别引起注意。药物可引起恶性和良性肿瘤，但以引起特别引起注意

17、。药物可引起恶性和良性肿瘤，但以引起恶性肿瘤的作用，即致癌作用更为重要。如：环磷酰胺恶性肿瘤的作用，即致癌作用更为重要。如：环磷酰胺 丝裂霉素丝裂霉素 氯霉素氯霉素 氯仿氯仿 甲硝唑甲硝唑 呋喃西林呋喃西林 呋喃妥因呋喃妥因 非那非那西丁西丁 苯妥英苯妥英2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班1414 测试药物有致癌作用的实验方法有：测试药物有致癌作用的实验方法有：长期的体内试验长期的体内试验:包括临床观察和药物流行病学研究；包括临床观察和药物流行病学研究；短期体外试验短期体外试验:包括四种试验方法，包括四种试验方法，a.a.将受试药物经体内或体外代谢转化后将受试药物

18、经体内或体外代谢转化后,测试代谢产物测试代谢产物和和DNADNA共价结合的能力；共价结合的能力；b.b.检查受试药物对染色体的损伤能力；检查受试药物对染色体的损伤能力；c.c.突变试验；突变试验；d.d.哺乳动物细胞培养观察肿瘤生成。哺乳动物细胞培养观察肿瘤生成。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班1515(8)(8)致畸作用：致畸作用：结果为死亡或结构与功能异常结果为死亡或结构与功能异常,四个过程四个过程;1)1)引起发育细胞或组织发生改变：引起发育细胞或组织发生改变：基因突变；基因突变；染染色体断裂、染色体不分离；色体断裂、染色体不分离；干扰有丝分裂；干扰有丝分

19、裂；改变核改变核酸的结构和功能；酸的结构和功能；使正常前体和底物缺乏；使正常前体和底物缺乏；封闭能封闭能源，减少能量产生；源，减少能量产生；改变细胞膜特性；改变细胞膜特性；使渗透平衡使渗透平衡失调；失调；抑制酶活性。抑制酶活性。2)2)病理性异常：病理性异常：胚胎发育异常；胚胎发育异常；细胞死亡过多或细胞死亡过多或过少；过少；不能发生细胞相互作用；不能发生细胞相互作用；生物合成障碍；生物合成障碍；形态发生运动不良；形态发生运动不良；组织机械破碎。组织机械破碎。3)3)由于这些病理异常，使细胞或细胞产物生成过少而由于这些病理异常，使细胞或细胞产物生成过少而影响局部形态发生异常或功能成熟，或者引起

20、其他一些影响局部形态发生异常或功能成熟，或者引起其他一些生长和分化障碍。生长和分化障碍。4)4)最终导致胎儿畸形。最终导致胎儿畸形。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班1616已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有：氨蝶呤钠、雄激素类、白消安、苯丁酸氮芥氨蝶呤钠、雄激素类、白消安、苯丁酸氮芥,秋水秋水仙碱、环磷酰胺、已烯雌酚、异维仙碱、环磷酰胺、已烯雌酚、异维A A酸、巯嘌岭、甲氨酸、巯嘌岭、甲氨蝶呤、苯妥英钠、丙卡巴嗪、孕酮类、沙立度胺蝶呤、苯妥英钠、丙卡巴嗪、孕酮类、沙立度胺(反应反应停停)，丙戊酸钠等。，丙戊酸钠等。2024/

21、4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班1717 (六六)世界卫生组织关于不良反应的分类世界卫生组织关于不良反应的分类 19911991年年9 9月月世界卫生组织国际药物监测计划对药物引起的反应提世界卫生组织国际药物监测计划对药物引起的反应提出了明确的定义：出了明确的定义：2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班1818 (1)(1)副反应副反应(side effect)(side effect)：药物常用剂量引起的与药理学特性：药物常用剂量引起的与药理学特性有关的但非用药目的的作用。有关的但非用药目的的作用。(2)(2)不良事件不良事件(adverse

22、event)(adverse experience)(adverse event)(adverse experience)：在使用药：在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件；它不一定与治疗有因果物治疗期间发生的不良医疗事件；它不一定与治疗有因果关系。关系。(3)(3)不良反应不良反应(adverse(adverse reaction)reaction)：发生在作为预防、诊断、治疗疾病或改变生理功能使用发生在作为预防、诊断、治疗疾病或改变生理功能使用于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的的药物反应。于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的的药物反应。(4)(4)意外不良反应意外不良反应 (unexp

23、ected adverse reaction)(unexpected adverse reaction)：为药物的一种不良反应：为药物的一种不良反应(adverse reaction)(adverse reaction)，其性质和严重程度与标记的或批准上，其性质和严重程度与标记的或批准上市的药物的不良反应不符，或者是未能预料的不良反应市的药物的不良反应不符，或者是未能预料的不良反应 (5)(5)信号（信号（signalsignal）有报告一种不良事件与药物可能有因果关系，但以前有报告一种不良事件与药物可能有因果关系，但以前未知。两次以上的报告才作为信号未知。两次以上的报告才作为信号 2024/

24、4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班1919二、药物不良反应病因学基础二、药物不良反应病因学基础（一）病人反应先天异常（一）病人反应先天异常 1.1.变态反应变态反应 2.2.遗传因素决定的不良反应遗传因素决定的不良反应 药代动力学异常药代动力学异常 药物效应动力学异常药物效应动力学异常 特异质反应特异质反应 3.3.先天敏感性增高引起的其他反应先天敏感性增高引起的其他反应2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班2020(二二)获得性异常获得性异常 1.1.肝肝疾疾患患 肝肝疾疾患患可可降降低低某某些些主主要要经经肝肝代代谢谢而而消消除除的的药药物物的

25、的代代谢谢，引引起起血血浆浆药药物物浓浓度度升升高高；导导致致不不良良反反应应例例如如肝肝硬硬化化时因利多卡因的代谢受损，引起严重的中枢神经系统毒性，时因利多卡因的代谢受损，引起严重的中枢神经系统毒性，2.2.肾肾疾疾患患 肾肾疾疾患患时时可可因因降降低低主主要要经经肾肾排排泄泄的的药药物物或或活活性性代代谢谢产产物物的的清清除除，导导致致它它们们的的血血浆浆药药物物浓浓度度升升高高，引引起起不不良良反应。反应。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班21213 3药物受体异常药物受体异常 由于某些靶器官代谢改变，药物受由于某些靶器官代谢改变，药物受体出现异常，引起受体

26、敏感性改变，导致不良反应发生。体出现异常，引起受体敏感性改变，导致不良反应发生。在低血钾时，机体对地高辛的毒性作用敏感性增高。在在低血钾时，机体对地高辛的毒性作用敏感性增高。在呼吸抑制或垂体功能减退时，催眠药可引起过度的中枢呼吸抑制或垂体功能减退时，催眠药可引起过度的中枢抑制。抑制。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班2222(三三)药物因素药物因素 1.1.由于剂量过大、生物利用度改变由于剂量过大、生物利用度改变(如新的剂型、改变如新的剂型、改变赋型剂赋型剂)、不恰当的给药途径等引起的不良反应。、不恰当的给药途径等引起的不良反应。2.2.停药反应停药反应 突然终止

27、治疗可能发生严重的不良反应突然终止治疗可能发生严重的不良反应,很很多时候是因为受体反应性改变所引起。多时候是因为受体反应性改变所引起。3.3.立体异构立体异构(手性手性)药物和不良反应药物和不良反应 许多药物是由右旋许多药物是由右旋D(+)-D(+)-或或R-R-对映体与左旋对映体与左旋L-L-或或S-S-对映体组成的混合物对映体组成的混合物,即消即消旋体旋体.一些消旋体的两种不同对映体有不同的药理学特性一些消旋体的两种不同对映体有不同的药理学特性,表现出不同的药代动力学过程和药物效应表现出不同的药代动力学过程和药物效应,如如;华法林华法林,维拉维拉帕米帕米2024/4/162024/4/16

28、合理用药培训班合理用药培训班2323(四四)药物相互作用药物相互作用 同时应用多种药物可因药物的相互作用而引起不良同时应用多种药物可因药物的相互作用而引起不良反应增多。特别是代谢途径或者作用部位相同的药物合反应增多。特别是代谢途径或者作用部位相同的药物合用时。药物不良反应发生率随合用药物的种类增多而升用时。药物不良反应发生率随合用药物的种类增多而升高，美国的一项研究总结了合用药物数和不良反应发生高，美国的一项研究总结了合用药物数和不良反应发生率：率：5 5种以下种以下4.24.2、6-106-10种为种为7.47.4、11-1511-15种为种为24.224.2、t6-20t6-20种为种为4

29、0.040.0、2020种以上为种以上为45.045.0。有人调查了。有人调查了8320083200种种药物引起的药物引起的36003600种药物反应，其中种药物反应，其中6.96.9为药物相互作用为药物相互作用引起的。引起的。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班2424 (五五)间接反应间接反应药物的间接反应是指对第三者、而不是对服药患者本药物的间接反应是指对第三者、而不是对服药患者本人产生的不良反应，即不影响用药个体，而对另外的人产生的不良反应，即不影响用药个体，而对另外的机体产生作用机体产生作用,例如胎儿、哺乳的婴儿例如胎儿、哺乳的婴儿,肠道菌群。肠道菌群。1

30、.1.胎儿畸形胎儿畸形 沙利度胺沙利度胺 2.2.第三代效应第三代效应 妊娠时应用已酰雌酚妊娠时应用已酰雌酚 3.3.对其它第三者的作用对其它第三者的作用 伤害他人伤害他人 2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班2525药物不良反应危害药物不良反应危害 1.1.对机体的危害对机体的危害 用药都可能发生反应用药都可能发生反应 2.2.ADRADR发生率发生率 10-20%10-20%3.3.重要药害事件重要药害事件:氨基比林引起粒细胞缺乏症氨基比林引起粒细胞缺乏症 欧洲欧洲 反应停事件反应停事件 欧洲欧洲 德国德国 氨碘喹啉致视神经病变氨碘喹啉致视神经病变 日本日本 乙

31、酰雌酚致阴道癌乙酰雌酚致阴道癌 美国美国 药物性耳聋药物性耳聋 中国中国 100100万聋哑儿童万聋哑儿童2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班2626第二节第二节 ADRADR和药源性疾病的诊断和处理和药源性疾病的诊断和处理一、药物不良反应和药源性疾病的诊断一、药物不良反应和药源性疾病的诊断 临临床床诊诊断断药药物物不不良良反反应应或或药药源源性性疾疾病病的的主主要要问问题题是是要要正正确确确确定定它它们们和和可可疑疑药药物物之之间间的的因因果果关关系系,这这种种关关系系的的确确立立有有时时十十分分困困难难,因因为为所所发发生生的的不不良良反反应应不不是是某某一一药

32、药物物所所独独有有的的,许许多多药药物物均均可可以以引引起起。而而且且,被被怀怀疑疑的的药药物物常常常常和和其其它它药药物物合合用用,很很难难确确定定不不良良反反应应是是何何种种药药物物引引起起.下下述述方法可以帮助临床识别药物不良反应和药源性疾病。方法可以帮助临床识别药物不良反应和药源性疾病。(一一)诊断药物不良反应的主要依据诊断药物不良反应的主要依据2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班27271.1.是否以前对这种反应有结论性的报告，即是否是在动物是否以前对这种反应有结论性的报告，即是否是在动物试验或临床研究和应用中已经肯定过的反应。试验或临床研究和应用中已经肯

33、定过的反应。2.2.这种不良事件这种不良事件(adverse event)(adverse event)是否发生在被怀疑的药物应是否发生在被怀疑的药物应用之后用之后(时序性时序性)；药源性疾病发生于用药之后，因此用药；药源性疾病发生于用药之后，因此用药时间与发病时间的关系对于诊断有重要意义。关于发病时间与发病时间的关系对于诊断有重要意义。关于发病的潜伏期，的潜伏期，A A型反应决定于致病药物的药代动力学和药理型反应决定于致病药物的药代动力学和药理作用特点。产生作用特点。产生B B型反应的潜伏期，若属于变态反应，则型反应的潜伏期，若属于变态反应，则决定该药物变态反应的特点；若属于与遗传因素有关的

34、，决定该药物变态反应的特点；若属于与遗传因素有关的，应根据该药物的药物遗传学来判断其潜伏期。应根据该药物的药物遗传学来判断其潜伏期。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班28283 3在停止使用被怀疑的药物在停止使用被怀疑的药物(撤药试验，撤药试验，dischallenge)dischallenge)或者是用了特异性对抗药后不良反应获得改善。或者是用了特异性对抗药后不良反应获得改善。4 4再次使用被怀疑的药物后再次使用被怀疑的药物后(包括皮试，包括皮试，rechallenge)rechallenge)这种不良反应又发生这种不良反应又发生(激惹现象激惹现象)；再次用药可

35、使疾病再；再次用药可使疾病再发，可能给病人带来危险，应慎用。发，可能给病人带来危险，应慎用。5 5是否有药物以外的可疑因素引起这种反应。在诊断中是否有药物以外的可疑因素引起这种反应。在诊断中要考虑排除药物以外的其他因素可能造成的假象，诸如要考虑排除药物以外的其他因素可能造成的假象，诸如原有疾病引起的可能性或原先手术或诊断操作可能造成原有疾病引起的可能性或原先手术或诊断操作可能造成的后果等。的后果等。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班29296 6在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生7 7是否从是否从血液或其它体液内检测到了可引起

36、毒性的药物浓度。血液或其它体液内检测到了可引起毒性的药物浓度。8 8当药物剂量增加或降低时，反应是否也随之加重和改当药物剂量增加或降低时，反应是否也随之加重和改善善(激惹现象激惹现象)。9 9病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同病人在以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应。的反应。1010反应是否被任何客观证据证实。反应是否被任何客观证据证实。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班3030(二二二二)不良反应的可能度不良反应的可能度不良反应的可能度不良反应的可能度(degree of probability)(degree of probabilit

37、y)在确定药物和不良反应或药源性疾病之间的因果在确定药物和不良反应或药源性疾病之间的因果在确定药物和不良反应或药源性疾病之间的因果在确定药物和不良反应或药源性疾病之间的因果关系时，通常根据下述标准进行分类。关系时，通常根据下述标准进行分类。关系时，通常根据下述标准进行分类。关系时，通常根据下述标准进行分类。1.1.肯定肯定肯定肯定(definite)(definite)用药后符合合理的时间顺序；用药后符合合理的时间顺序；用药后符合合理的时间顺序；用药后符合合理的时间顺序；从体液或组织内测得的药物浓度获得证实；从体液或组织内测得的药物浓度获得证实；从体液或组织内测得的药物浓度获得证实；从体液或组

38、织内测得的药物浓度获得证实；符合被怀疑药物的反应特点；符合被怀疑药物的反应特点；符合被怀疑药物的反应特点；符合被怀疑药物的反应特点；停止用药即可改善，或者再次用药又发生；停止用药即可改善，或者再次用药又发生；停止用药即可改善，或者再次用药又发生；停止用药即可改善，或者再次用药又发生；不能由病人的疾病所解释。不能由病人的疾病所解释。不能由病人的疾病所解释。不能由病人的疾病所解释。2.2.很可能很可能很可能很可能(probable)(probable)在药物应用之后有一个合理的时间在药物应用之后有一个合理的时间在药物应用之后有一个合理的时间在药物应用之后有一个合理的时间顺序；顺序；顺序；顺序；符合

39、药物已知的反应特点；符合药物已知的反应特点；符合药物已知的反应特点；符合药物已知的反应特点；经停药证实，但未经停药证实，但未经停药证实，但未经停药证实，但未经再给药证实；经再给药证实；经再给药证实；经再给药证实；病人的疾病不能解释。病人的疾病不能解释。病人的疾病不能解释。病人的疾病不能解释。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班3131 3.3.可能可能可能可能(possible)(possible)有合理的时间顺序；有合理的时间顺序；有合理的时间顺序；有合理的时间顺序；可能符合，可能符合，可能符合，可能符合，也可能不符合已知的反应方式；也可能不符合已知的反应方式；也

40、可能不符合已知的反应方式；也可能不符合已知的反应方式；可以由患者的临床表可以由患者的临床表可以由患者的临床表可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释。现或已知的药物反应特征解释。现或已知的药物反应特征解释。现或已知的药物反应特征解释。4.4.条件的条件的条件的条件的(conditional)(conditional)时间顺序合理；时间顺序合理；时间顺序合理；时间顺序合理；与药物与药物与药物与药物已知的不良反应不符能以疾病来解释。已知的不良反应不符能以疾病来解释。已知的不良反应不符能以疾病来解释。已知的不良反应不符能以疾病来解释。5.可疑的可疑的(doubtful)反应很可能是由被怀疑药物以

41、外反应很可能是由被怀疑药物以外反应很可能是由被怀疑药物以外反应很可能是由被怀疑药物以外的其它因素引起。的其它因素引起。的其它因素引起。的其它因素引起。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班3232 二、药物不良反应和药源性疾病的治疗原则二、药物不良反应和药源性疾病的治疗原则 1.1.1.1.药源性疾病的处理，药源性疾病的处理，药源性疾病的处理，药源性疾病的处理，首先是停止应用所有药物。这样做不但可能及时终止致首先是停止应用所有药物。这样做不但可能及时终止致首先是停止应用所有药物。这样做不但可能及时终止致首先是停止应用所有药物。这样做不但可能及时终止致病药物继续损害机体

42、，而且有助于诊断。停药后，临床病药物继续损害机体，而且有助于诊断。停药后，临床病药物继续损害机体，而且有助于诊断。停药后，临床病药物继续损害机体，而且有助于诊断。停药后，临床症状减轻或缓解常可提示疾病为药源性。症状减轻或缓解常可提示疾病为药源性。症状减轻或缓解常可提示疾病为药源性。症状减轻或缓解常可提示疾病为药源性。2.2.2.2.此后根据病情采取治疗方案此后根据病情采取治疗方案此后根据病情采取治疗方案此后根据病情采取治疗方案 (1)(1)(1)(1)由于药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊由于药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊由于药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊由于药

43、源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，待药物自体内消除处理，待药物自体内消除处理，待药物自体内消除处理，待药物自体内消除 (2)(2)(2)(2)症状严重时须进行对症治疗，如致病药物已很明确，症状严重时须进行对症治疗，如致病药物已很明确，症状严重时须进行对症治疗，如致病药物已很明确，症状严重时须进行对症治疗，如致病药物已很明确，可选用特异性拮抗药。若是药物变态反应，应将致病药可选用特异性拮抗药。若是药物变态反应，应将致病药可选用特异性拮抗药。若是药物变态反应，应将致病药可选用特异性拮抗药。若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日后再度发生。物告知病人防止日后再度发生。物告知病人防止

44、日后再度发生。物告知病人防止日后再度发生。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班3333第三节第三节 药物不良反应和药源性疾病的监测药物不良反应和药源性疾病的监测 一、药物不良反应监测的作用一、药物不良反应监测的作用 在上市前的临床试验通常只是在数百例患者中观察药在上市前的临床试验通常只是在数百例患者中观察药物的疗效和不良反应，仅仅只是最常见的急性剂量依赖性物的疗效和不良反应，仅仅只是最常见的急性剂量依赖性不良反应可以发现，对于一些少见或罕见的不良反应只能不良反应可以发现，对于一些少见或罕见的不良反应只能在上市后监测中发现。这种情况直到在上市后监测中发现。这种情况直到

45、19611961年年“反应停反应停”事事件后才有转变。反应停件后才有转变。反应停19561956年上市年上市,具有镇静具有镇静,催眠催眠,止痛止痛,退退热热,和止吐作用和止吐作用,1961,1961年发现约有年发现约有1000010000例海豹儿例海豹儿 2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班3434 药物不良反应监测是发现药物新的和罕见的不良反药物不良反应监测是发现药物新的和罕见的不良反应和药源性疾病的主要方法。例如抗精神病药氯氮平应和药源性疾病的主要方法。例如抗精神病药氯氮平(clozapine)(clozapine)于于19751975年在芬兰上市，上市前仅有年

46、在芬兰上市，上市前仅有200200例临床研例临床研究。上市后究。上市后6 6个月内，芬兰国家药物监测中心从个月内，芬兰国家药物监测中心从32003200例用例用药者中发现药者中发现1717例发生严重的粒细胞缺乏症和中性粒细胞例发生严重的粒细胞缺乏症和中性粒细胞减少症。替马沙星减少症。替马沙星(temafloxacin)(temafloxacin)在美国上市后的监测中发在美国上市后的监测中发现它所引起的不良反应比同类药环丙沙星、诺氟沙星、现它所引起的不良反应比同类药环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星发生率高，而且较严重，因而上市仅仅氧氟沙星发生率高，而且较严重，因而上市仅仅1515周就周就被停止使用。

47、被停止使用。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班35351.自发报告自发报告;2.处方事件监测处方事件监测3.医院集中监测医院集中监测4.药物流行病学的研究药物流行病学的研究病例对照研究病例对照研究列队研究（列队研究（cohort study)5.自动记录数据库自动记录数据库 6.ADR的计算机监测的计算机监测 7.ADR计算机因果判断计算机因果判断2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班3636 英国有黄卡系统英国有黄卡系统;我国有我国有药品不良反应药品不良反应监测管理办法监测管理办法 二、药品不良反应的监测方法二、药品不良反应的监测方法

48、我国我国药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法规定规定:“可疑即可疑即报报”的自愿呈报系统的自愿呈报系统,上市上市5 5年之内药物，报告所有可疑不年之内药物，报告所有可疑不良反应。良反应。5 5年之后报告严重、罕见不良反应。年之后报告严重、罕见不良反应。2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班3737药品生产企业药品生产企业药品经营企业药品经营企业药品使用单位药品使用单位个人个人省级省级ADR 监测中心监测中心国家级国家级ADR 监测中心监测中心SFDA专家咨询委员会专家咨询委员会卫生部卫生部省级食品药品监督管理局省级食品药品监督管理局省卫生厅省卫生厅通报通报

49、ADR监测情况监测情况 药源性肾病药源性肾病 如氨基糖苷类如氨基糖苷类 非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药 造影剂造影剂,头孢菌素等头孢菌素等 1.1.急性肾衰急性肾衰 2.2.急性过敏性间质性肾炎急性过敏性间质性肾炎 3.3.急性肾小管坏死急性肾小管坏死 4.4.肾小管梗阻肾小管梗阻 5.5.肾病综合症肾病综合症2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班3838第四节第四节 药源性疾病药源性疾病药源型肝病药源型肝病 异烟肼异烟肼-利福平利福平 TMP-SMZTMP-SMZ 阿莫西林阿莫西林-棒酸棒酸 红霉素红霉素 药物直接干扰肝细胞功能或肝细胞膜完整性；免疫介药物直接干扰肝细

50、胞功能或肝细胞膜完整性；免疫介导性损伤。药物原形或中间产物引起的毒性作用，过导性损伤。药物原形或中间产物引起的毒性作用，过敏反应，特异质反应，干扰酶活性。表现为肝区疼痛，敏反应，特异质反应，干扰酶活性。表现为肝区疼痛，转氨酶升高，肝肿大，肝硬化等。转氨酶升高，肝肿大，肝硬化等。药源性皮肤病药源性皮肤病：循环系统损害循环系统损害：心律失常心律失常 心绞痛心绞痛 常见药物有奎尼丁、利多卡因常见药物有奎尼丁、利多卡因洋地黄洋地黄 麻黄素麻黄素 2024/4/162024/4/16合理用药培训班合理用药培训班3939药源性第八对脑神经损伤药源性第八对脑神经损伤 氨基唐氨基唐 非甾体类抗炎药非甾体类抗炎