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1、 糖尿病的精准医疗糖尿病的精准医疗第三军医大学西南医院第三军医大学西南医院 一.精准医疗的概述 什么叫精准医疗？精准医疗又称为个性化医疗，它是根据个体基因特征、环境以及生活习惯，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一种定制医疗模式。通过筛查通过筛查通过筛查通过筛查诊断可以诊断可以诊断可以诊断可以提前预防提前预防提前预防提前预防一些重大一些重大一些重大一些重大疾病疾病疾病疾病量身设计量身设计量身设计量身设计的方案疗的方案疗的方案疗的方案疗效较高效较高效较高效较高个体差异个体差异个体差异个体差异制定医疗制定医疗制定医疗制定医疗方案方案方案方案针对性针对性高效性高效性
2、预防性预防性首次精准医疗战略专家会首次精准医疗战略专家会国家精准医疗战略专家委员会精准外科概念精准医学20152015年年年年3 3月召开月召开月召开月召开20152015年年年年2 2月组成月组成月组成月组成20062006年提出年提出年提出年提出本世纪初关注本世纪初关注本世纪初关注本世纪初关注 精准医疗在中国精准医疗在中国精准医疗在欧洲 20092009年欧洲成立了首个年欧洲成立了首个 个体化医疗诊断联合会个体化医疗诊断联合会 20142014年年8 8月英国提出月英国提出 “十万基因组计划十万基因组计划”预计预计20172017年完成基因组测序年完成基因组测序精准医疗的重点精准医疗的重点
3、不在不在“医疗医疗”，而在而在“精准精准”。与个性化医疗相与个性化医疗相比，精准医疗更比，精准医疗更注重注重“病病”的的深深度特征度特征和和“药药”的的高度精准性高度精准性。精准医疗的目标Table精准医疗精准医疗精准医疗精准医疗短短短短期期期期癌症治癌症治癌症治癌症治疗疗长期长期长期长期健康管理健康管理健康管理健康管理 如果寿命按74岁，每个人一生中患肿瘤的几率是22%。中国是头颈部鳞状细胞癌的高发地区。全球头颈部鳞状细胞癌致死率在癌症致死率中排名第六，诊断后5年生存率不及50%，属预后较差、毁容性疾病。精准医疗是通过检测癌症患者的DNA基因信息，来诊断或治疗患者的疾病。癌症是基因组疾病，针
4、对每位患者的基因图谱，了解癌细胞内的遗传改变，是更有效的治疗癌症方式。精准医疗应用于癌症精准诊断精准诊断精准诊断精准诊断对人的了解需要深入到基因多态性的层面，对人的了解需要深入到基因多态性的层面，对人的了解需要深入到基因多态性的层面，对人的了解需要深入到基因多态性的层面，而对病的了解则必须深入到而对病的了解则必须深入到而对病的了解则必须深入到而对病的了解则必须深入到体细胞突变体细胞突变体细胞突变体细胞突变精准治疗精准治疗精准治疗精准治疗精准的精准的精准的精准的靶向治疗靶向治疗靶向治疗靶向治疗传统方式与精准医疗治疗方式传统方式与精准医疗治疗方式传统方式与精准医疗治疗方式传统方式与精准医疗治疗方式
5、手术放疗化疗靶向免疫治疗找到基因突变靶标药物精确打击精确追踪效果迅速确迅速确定对症定对症 药物药物节省时间节省时间提高疗效提高疗效减少对减少对患者身患者身体损害体损害Text精准医疗精准医疗优势优势优势优势 精准医疗与传统医疗精准医疗与传统医疗精准医疗与传统医疗精准医疗与传统医疗如何个体化？如何个体化？如何个体化？如何个体化？基因测序技术基因测序技术基因测序技术基因测序技术正是精准正是精准正是精准正是精准医疗的基石之一医疗的基石之一医疗的基石之一医疗的基石之一。检测肿瘤易感基因，检测肿瘤易感基因，利用利用DNADNA测序技术确测序技术确认导致患者患病的基认导致患者患病的基因或者受检者是否携因或
6、者受检者是否携带有肿瘤易感基因，带有肿瘤易感基因，寻找患者适用的肿瘤寻找患者适用的肿瘤靶向治疗药物或者其靶向治疗药物或者其他适宜的治疗手段他适宜的治疗手段基因测序的作用基因测序的作用检测肿瘤靶向药靶点，检测肿瘤靶向药靶点，在分子靶向药使用之在分子靶向药使用之前检测病人是否携带前检测病人是否携带药物靶点，实现肿瘤药物靶点，实现肿瘤的个体化治疗，以提的个体化治疗，以提高用药效率，达到最高用药效率，达到最佳疗效并减少治疗费佳疗效并减少治疗费用用如今癌症的治疗手段多样，只有根据病人个体的情况，制定科学的治疗方案，才能让患者得到最好的治疗效，而精准医疗的发展或将成为下一个癌症治疗的新方向。2015年1月
7、30日,美国总统奥巴马在白宫发表了题为精准医疗计划的倡议，这是继人类基因组计划后又一科技重大计划，精准医疗计划的发起精准医疗计划的发起精准医疗在美国自此中国政府也加大了对精准医学的支持力度，2015年2月习近平总书记批示科技部国家卫生计生委，要求国家成立精准医疗战略专家组，并国家计划在2030年前为精准医疗投入600亿元。精准医疗计划的发起精准医疗又叫个性化医疗，是指以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组，代谢组等相关内环境信息，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。因此相较传统医疗，精准医疗具有针对性、高效性及预防性等特征，将开启医疗新时代。精准
8、医疗计划的发起信息数据信息数据精准医疗体系精准医疗体系人体基因组学人体代谢组学 大数据分析系统 （MBAS）健康状况评估 疾病个性化早期诊断 健 康 管 理 肠道微生物 宏基因组学 生活习惯 干预 功能营养食品素中医学转化医学 特异性 检测人类基因组后时代人类基因组后时代-大数据时代大数据时代25“人类基因组计划人类基因组计划”（HGP）与“曼哈顿”原子弹计划、“阿波罗”登月计划一起，被并称为现代自然科学史“三大”计划。参与国家有中国、美国、日本、英国、法国、德国六个国家，他们分别以不同方式，宣布人类基因组序列图完成，这意味着人类对自身的了解迈入了一个新的阶段。基因组学是研究生物基因组和如何利
9、用基因的一门学问。用于概括涉及基因作图、测序和整个基因组功能分析的遗传学分支。该学科提供基因组信息以及相关数据系统利用，试图解决生物，医学，和工业领域的重大问题。基因组研究应该包括两方面的内容：以全基因组测序为目标的结构基因组学和以基因功能鉴定为目标的功能基因组学，又被称为后基因组研究，成为系统生物学的重要方法。基因组学能为一些疾病提供新的诊断，治疗方法。利用对基因组测试，有助于医生获得更多的治疗信息并进行个性化医疗，并用来评估病人个体疾病发生及发展，肿瘤复发的个体危险率以及化疗效果等。对于亚健康及慢病的病人，通过基因组的检测，可找到该患者的从父母遗传过来的“易感基因”，为积极预防疾病打下基础
10、。基因组学基因组学代谢组学是研究体内（包括体液、细胞、组织或器官）中所有小分子代谢组分集合的科学，比如蛋白质、氨基酸、碳水化合物、脂类、核酸、维生素、矿物质以及异源物质等。代谢组学研究的目的是定量分析一个生物系统内所有代谢物的含量。代谢组学研究的一个重要部分是比较分析健康状态与疾病状态下小分子代谢物表达的差异,这有助于人们寻找各种疾病早期诊断的生物标志物,并可用于健康状况评估、疾病的早期诊断、疾病预后及治疗效果的评判等。由于代谢组学研究技术具有其他组学技术所不具备的一些特点,通过代谢物变化直接反映疾病对机体的影响,因此近年来代谢组技术在疾病诊断、机制及治疗等方面中的研究越来越受到人们的重视。该
11、技术在肿瘤、心脑血管疾病、退行性病变、肥胖、糖尿病、老年性痴呆，传染病等医学领域得到了快速发展。除在疾病诊断中发挥作用外,目前代谢组学技术也已被用于机体健康状况的评价,特别是营养水平对健康的影响。代谢组学代谢组学人体胃肠宏基因组学人体胃肠宏基因组学（微生物环境基因组）（微生物环境基因组）人类第二基因组。人体微生物的宏基因组学是以人体（包括体表或体腔）微生物群体基因组为研究对象，以功能基因筛选和测序分析为研究手段，以微生物多样性、种群结构、进化关系、功能活性、相互协作关系及与环境之间的关系等为研究目的的新的微生物研究方法。人体肠道内寄生着1000万亿个细菌，它们和人体有着密不可分的互利互生关系。
12、肠道菌群的组成影响着每个人的健康，研究发现，肠道菌群结构紊乱与许多疾病如糖尿病、肥胖症等密切相关。肠道菌群能影响体重和消化能力、抵御感染和自体免疫疾病的患病风险，还能控制人体对癌症治疗药物的反应。人体肠道的正常微生物，如双岐杆菌，乳酸杆菌等能合成多种人体生长发育必须的维生素，如B族维生素（维生素B1、B2、B6、B12），维生素K，烟酸、泛酸等，还能利用蛋白质残渣合成必需氨基酸，如天冬门氨酸、丙氨酸、缬氨酸和苏氨酸等，并参与糖类和蛋白质的代谢，同时还能促进铁、镁、锌等矿物元素的吸收。这些营养物质对人类的健康有着重要作用，一旦缺少会引起多种疾病。（一）（一）建立慢病大数据库分析系统及生物信息中心
13、建立慢病大数据库分析系统及生物信息中心糖尿病生物信息检测易感基因胃肠DNA基因2012年，中国华大基因研究院和深圳第二医院等单位共同主导完成了“肠道微生物与2型糖尿病的宏基因组关联分析”项目，研究成果于当年10月份发表在自然Nature杂志，第一作者为华大基因的谭俊杰（Junjie Qin）博士。本研究中，通过分析，研究人员从物种组成上对T2D相关的微生物进行深入解读，发现有益菌群和有害菌群之间存在拮抗关系，这在梭菌的不同菌群间表现尤为明显。研究提示：如果人体内缺少了一种产丁酸盐细菌，就容易患上T2D。研究从分子层面上，明确了在中国人群中的T2D患者与非T2D患者在肠道微生物组成上的差异；为通
14、过DNA序列的微生物分类提供了新方法，是世界范围内第一个对肠道微生物进行宏基因组关联分析的成功典范。研究的意义不仅在于从物种、功能及生态群落上详尽展示了肠道微生物与T2D的关联特征，而且还令人信服地指出肠道微生物可以更好地被用来对T2D等疾病进行风险评估及监控。糖尿病生物信息检测代谢检测：共同点：90%维生素VB缺乏；80%辅酶Q缺乏；78%肠漏菌群失调。干预 有效率80%以上1、临床上降糖药不能随意停用；2、个性化干预，本着缺什么补什么为原则；3、生活方式纠正。白化病自闭症多毛症肌萎缩侧索硬化（ALS）1.精准医疗或许是罕见病的最好治疗方式 罕见病的研究属于典型精准医学，具有超过研究疾病本身
15、的意义，对于医学研究而言，正如英国基础疾病互助联盟Findacure创办人尼克所说，罕见病是基础疾病的极端表现，针对这些极端少数病例的研究，将有助于提高我们对人类疾病机理的认识，帮助我们发现潜在的新型治疗方法。2.精准医疗是疾病治疗的大势所趋 由于很多DNA的变异性质是不明的、测序价格的降低、分析的自动化使得诊断不再依赖于医生的主观评价，而变得越来越精准，这对于病人而言使得疾病治疗越来越个体化，也越来越有疗效。从另一方面来说，精准医疗具有预防罕见疾病的功效，在未发病前进行基因的测序，可以有效的判断在未来的某一时刻可能会患的疾病。美国影星安吉丽娜朱莉通过基因检测发现未来罹患乳腺癌的概率达到80%
16、，为此她接受了乳房切除手术。在2004年，新英格兰杂志发表的一篇论文描述了一个小细胞肺癌患者的治疗方式没有采取放疗、化疗、手术等杀伤面、杀伤力都很大的措施，而是用基因测序的方法找到患者基因突变的靶标，有针对性地采取化疗药物治疗，对癌细胞完成“精确打击”，不仅提高了疗效，还最大限度减轻了患者痛苦和医疗费用。未来展望未来展望1、或许在不久的将来，罕见病和常见病的治疗都不再是一个难题，每一种病都被收录在案，而且每一种病都有效的特效药进行治疗，药到病除。2、常人在刚出生时就会进行基因测序，观察检测以后是否会有某种疾病病发，及早进行预防和治疗，全面延长人类存活年限，以后每个人都将会是百岁老人。3、有罕见
17、疾病患者的家庭不再痛苦，压力重重，治疗罕见病就跟治疗一个小感冒一样简单，价格低廉，无副作用和后顾之忧。精准医疗又叫个性化医疗，是指以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组，代谢组等相关内环境信息，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。因此相较传统医疗，精准医疗具有针对性、高效性及预防性等特征，将开启医疗新时代。精准医疗计划的发起信息数据信息数据慢性病，在（世界卫生组织）的名称叫非传染性疾病，我国卫生部称它为慢性非传染性疾病。“慢性病”全称是慢性非传染性疾病，不是特指某种疾病，而是对一类起病隐匿，病程长且病情迁延不愈，缺乏确切的传染性生物病因证据，病因
18、复杂，且有些尚未完全被确认的疾病的概括性总称。慢性病主要指以心脑血管疾病（高血压、冠心病、脑卒中等）、糖尿病、恶性肿瘤、慢性阻塞性肺部疾病（慢性气管炎、肺气肿等）、精神异常和精神病等为代表的一组疾病，具有病程长、病因复杂、健康损害和社会危害严重等特点。未来未来30年中国慢性病将呈年中国慢性病将呈“井喷井喷”健康危害健康危害主要主要慢病流行情况慢病流行情况超重数据来源：2010年中国心血管年报（高血压）；2010年中国慢病行为危险因素监测（超重、肥胖、高胆固醇血症、糖尿病）。3.05亿2.5亿3.3亿270万1.12亿血脂高高血压肿瘤死亡糖尿病主要慢病流行情况健康危害主要慢病流行情况数据来源：肿
19、瘤登记地区1998-2008年癌症发病、死亡数据。癌症发病死亡呈增长趋势单位：1/10万男性发病女性发病女性死亡男性死亡健康危害主要慢病流行情况数据来源：中国死因回顾调查和疾病监测中国人群死因构成，1973-2009未知伤害其他慢性病COPD心脑血管疾病癌症母婴疾病感染性疾病中国人群慢性病死因构成逐年增加社会影响慢病与疾病负担 13%外伤3%其它85%慢病据卫生部去年发布的中国慢性病防治工作规划（2012-2015年），慢性病导致的死亡已经占到我国总死亡的85%，导致的疾病负担已占总疾病负担的导致的疾病负担已占总疾病负担的70%70%。占过早死亡人数。占过早死亡人数75%.75%.人类科学史上
20、的三大工程人类科学史上的三大工程 人类基因组计划人类基因组计划曼哈顿原子计划曼哈顿原子计划阿波罗登月计划阿波罗登月计划20142014年年4 4月，武汉某三甲医院，连续发生别嘌醇和卡马西平严重不月，武汉某三甲医院，连续发生别嘌醇和卡马西平严重不良反应事件良反应事件20142014年年8 8月，广州某三甲医院，连续发生别嘌醇严重不良反应事件月，广州某三甲医院，连续发生别嘌醇严重不良反应事件别别嘌嘌呤醇（呤醇（allopurinol ）出现包括出现包括SJSSJS等严重皮肤不良反应的风险高。一旦出现，死等严重皮肤不良反应的风险高。一旦出现，死亡率高达亡率高达26%26%。在欧洲，别嘌醇是导致。在欧
21、洲，别嘌醇是导致SJSSJS的主要原因。的主要原因。在在亚洲，别嘌醇是卡马西平之后，第二位导致亚洲，别嘌醇是卡马西平之后，第二位导致SJSSJS的原因。的原因。汉汉族所有族所有别别嘌嘌醇醇诱导诱导的的SJS患者，患者，100%都是都是HLA-B*5801等位等位基因携基因携带带者者，而在别嘌醇耐受者中，只有而在别嘌醇耐受者中，只有15%15%是是HLA-B HLA-B*5801*5801等位基因携带者。等位基因携带者。在正常人群中，在正常人群中，20%20%为为HLA-B HLA-B*5801*5801等位基因携带者。另有数据显示，中国人群中，其频等位基因携带者。另有数据显示，中国人群中，其频
22、率为率为8.8-10.9%8.8-10.9%。在中国人群中，其风险比。在中国人群中，其风险比OR高达高达580.3。检测检测：HLA-B*5801 rs9263726 G A转化医学（口号）精准医学（标准）个体化医疗（目标）背景背景:什么是精准医学什么是精准医学?精准医学概念：精准医学概念：依据个体的差异（遗传与环境），制依据个体的差异（遗传与环境），制定相应的的疾病预防和治疗方案。定相应的的疾病预防和治疗方案。在现代的拓展与深入在现代的拓展与深入：应用：应用大量生物学数据大量生物学数据（如人类（如人类基因组数据结合患者的生活环境和临床数据），基因组数据结合患者的生活环境和临床数据），强大强大
23、的检测病人的技术方法的检测病人的技术方法（如蛋白组、代谢组、基因组（如蛋白组、代谢组、基因组技术、细胞分筛技术，分子影像技术、动态监测技术技术、细胞分筛技术，分子影像技术、动态监测技术等）以及等）以及生物医学大数据计算分析技术生物医学大数据计算分析技术（生物信息技（生物信息技术和大数据技术），实现精准的疾病分类及诊断。术和大数据技术），实现精准的疾病分类及诊断。当前的任务当前的任务：鼓励创新转化研究，深入开展严格的临：鼓励创新转化研究，深入开展严格的临床尝试检验，最终建立指导临床实践的循证标准。床尝试检验，最终建立指导临床实践的循证标准。风险分析风险分析筛选筛选/诊断诊断个体化医学个体化医学预
24、测预测监测监测发病易感遗发病易感遗传缺陷传缺陷预后预后早期查出早期查出预测可能的发预测可能的发病过程病过程预测对药物的预测对药物的可能反应可能反应监测药物反应和监测药物反应和发病反复发病反复健康状态健康状态无症状疾病状态无症状疾病状态慢性疾病慢性疾病/接受接受治疗状态治疗状态合理治疗的适应合理治疗的适应病人分层病人分层/治疗选择治疗选择有症状疾病状态有症状疾病状态个体化医学个体化医学-基因组学医学基因组学医学-21世纪医学世纪医学针对每个个体的基因谱，进行个体化的终身疾病检测、针对每个个体的基因谱，进行个体化的终身疾病检测、预防和治疗预防和治疗(4P)预警预警(Predictive)疾病概率史
25、疾病概率史-DNA序列序列定期体检和血液带白参数检测定期体检和血液带白参数检测预防预防(Preventive)生活方式的改变和避免危险因素生活方式的改变和避免危险因素疫苗疫苗重点在疗养重点在疗养个体化治疗个体化治疗(Personalized therapy)根据个体的独特遗传变异根据个体的独特遗传变异,选择合适药物和治疗方案选择合适药物和治疗方案开发针对独特遗传变异人群的药物开发针对独特遗传变异人群的药物参与参与(Participatory)病人了解疾病并参与用药选择病人了解疾病并参与用药选择l当前，虽然不是所有的药物都能实行基因导向的个体化治疗，对于前药、安全药物浓度范围窄、以及作用靶点是重
26、要分子或途径的药物个体化治疗已经有显著临床应用意义；l个体化用药还是处于初始阶段，为了推进个体药物治疗，在技术层面上需要更多大样本、多中心、多因素、多基因的临床试验；同时也需要更精确、方便、低廉、快速的分子诊断技术和检测方法。疾病诊断药物1药物2药物3疾病诊断药物1药物2药物3药物敏感性测定目前的疾病治疗目前的疾病治疗将来的疾病治疗将来的疾病治疗5353传统的用药模式经验性处方药物经验性处方药物现在和将来现在和将来药D药A药C药B明确诊断明确诊断传统传统药药A A药药B B药药C C药药D D个性化处方药物个性化处方药物尝试、更换确定、治疗确定、治疗千人一个标准：依据不同医师的经验而有依据不同
27、医师的经验而有治疗差异，花费较多时间、金钱、治疗效治疗差异，花费较多时间、金钱、治疗效果不能确定果不能确定每人一个标准：依据分子检测结果采用针依据分子检测结果采用针对性治疗，节约大量时间、金钱，达到最对性治疗，节约大量时间、金钱，达到最好治疗效果好治疗效果54新的医学模式：新的医学模式：个体化用药（个体化用药（Personalized TherapyPersonalized Therapy），），根据基因检测结果提出治疗方案根据基因检测结果提出治疗方案诊断诊断基因检测基因检测-预测反应预测反应 治疗治疗理想反应理想反应打破传统用药的弊端打破传统用药的弊端新的医学模式新的医学模式个体化用药个体化
28、用药糖尿病的精准治疗56WHOWHO:控制糖尿病控制糖尿病控制糖尿病控制糖尿病,刻不容缓刻不容缓刻不容缓刻不容缓糖尿病糖尿病(T2D)是四大非传染病之一是四大非传染病之一,是仅次于心脑是仅次于心脑血管疾病和癌症的第三位死亡原因血管疾病和癌症的第三位死亡原因;全球每全球每9秒钟就有秒钟就有1人死于糖尿病人死于糖尿病,每年约死亡每年约死亡400万人万人,失明约失明约1500万人万人;使心脏病与脑卒中增加使心脏病与脑卒中增加34倍倍(US,CDC2007);仅仅2010年全球为此支出年全球为此支出3,780亿美元亿美元,占全球支出占全球支出的的12%!钱荣立钱荣立中国糖尿病杂志中国糖尿病杂志2010
29、;18:88188220102010联合国糖尿病日联合国糖尿病日联合国糖尿病日联合国糖尿病日;中国蓝光行动中国蓝光行动中国蓝光行动中国蓝光行动57糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康Source:WHOandIDF 流行性日益加剧流行性日益加剧流行性日益加剧流行性日益加剧20002030死亡死亡3+million截肢截肢 1+million肾衰肾衰 500,000+失明失明300,000+医疗开支医疗开支USD156+billion糖尿病每年给全球带来的巨大损失糖尿病每年给全球带来的巨大损失全全球球糖糖尿尿病病患患者者（百百万万）58中国糖尿
30、病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首“PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina”中国成年人中糖尿病发病率为中国成年人中糖尿病发病率为9.7%(远高于全远高于全球平均患病率球平均患病率6.4%),现有患者现有患者9,240万例万例,约占全球约占全球糖尿病患者糖尿病患者1/3,居全球之首居全球之首,第二位为印度第二位为印度,5080万万例例;WenyingYangetal.NEnglJMed2010;362:1090-1101CDS与与IDF联合调研结果指出联合调研结果指出:我国糖尿病治疗我国糖尿病治
31、疗费用每年高达费用每年高达1,734亿元亿元(约约250亿美元亿美元),是非糖尿病是非糖尿病人的人的34倍倍;占全国医疗总支出的占全国医疗总支出的13%!2010,11,14第第4个联合国糖尿病日个联合国糖尿病日IDF主席主席Mbanya报告报告59全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药1,胰岛素及其衍生物胰岛素及其衍生物;2,磺脲类磺脲类;3,双胍类双胍类;4,噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类;5,-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂;6,格列奈类胰岛素促泌剂格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides);7,胰岛淀粉样肽胰岛淀粉样肽(Amy
32、linanalogues);普兰林肽注射液普兰林肽注射液 8,肠促胰岛素激素拟似药肠促胰岛素激素拟似药(Incretinhormonemimetics);艾塞那肽注射液艾塞那肽注射液9,二肽基肽酶二肽基肽酶抑制剂抑制剂(DPP4-I);西他列汀西他列汀10,胰高血糖素样肽受体激动剂胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1);利拉鲁肽利拉鲁肽11,钠钠-葡萄糖共同转运体抑制剂葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-GlucoseCo-TransportInhibitors;SGLTs-I)。注注:黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者60当前当前当前当
33、前T2DT2D的控制率仅约的控制率仅约的控制率仅约的控制率仅约40%,40%,而而而而T2DT2D却占全部糖尿病患者的却占全部糖尿病患者的却占全部糖尿病患者的却占全部糖尿病患者的90%95%!90%95%!PresentedbyTrudyN.GriffithBSc.Pharm(Hons)13August201061服用降糖药的患者服用降糖药的患者服用降糖药的患者服用降糖药的患者40%40%未能达标未能达标未能达标未能达标尤其是单一药物尤其是单一药物尤其是单一药物尤其是单一药物!过去的过去的10年年,约约40%T2D患者的患者的糖化血红蛋白糖化血红蛋白(glycosylatedhemoglobi
34、n,HbA1c)未能达到未能达到 Val突变病人的有效率降低罗格列酮PPAR PPAR Pro12Ala突变者疗效更佳易发生药源性水肿瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CCmax和AUC 增高CYP2C9CYP2C9*3血浆清除率下降发生低血糖的机率增高涉及降糖药的涉及降糖药的涉及降糖药的涉及降糖药的PGxPGx69为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效?FDA;1995FDA;199570二甲双胍
35、是治疗二甲双胍是治疗二甲双胍是治疗二甲双胍是治疗T2DT2D的一线药物的一线药物的一线药物的一线药物减少肝糖的输出减少肝糖的输出增加胰岛素敏感增加胰岛素敏感降低降低LDL和和TG降低降低C反应蛋白反应蛋白减轻体重或保持减轻体重或保持不引发低血糖风险不引发低血糖风险可引发恶心痉挛及腹泻可引发恶心痉挛及腹泻罕见乳酸中毒罕见乳酸中毒禁忌证禁忌证:CHF,肾功不良肾功不良,80岁老人岁老人!71在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中,有有有有35-40%35-40%禁食血糖水平未达标禁食血糖水平未达标禁食血糖水平未达标禁食血糖水平未达标!Diabet.
36、Care1994,17,1100-1109Diabet.Med.1994,11,953-960Metforminisnotwithoutadverseeventssuchasdiarrheaandnauseathatoccurinabout30%ofpatients;oramoreseriousbutveryraresideeffect,lacticacidosis.Despiteanexceptionalefficacyandsafetyprofile,severalT2Ds(about38%)stillfailtoreachglycemicgoalsinmetformintherapy.P
37、harmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:2799172临床证明单用二甲双胍易出现继临床证明单用二甲双胍易出现继临床证明单用二甲双胍易出现继临床证明单用二甲双胍易出现继发性发性发性发性失效失效失效失效SecondaryFailureofMetforminMonotherapyinClinicalPracticeSecondaryFailureofMetforminMonotherapyinClinicalPractice作者报告作者报告,在在20042006年间年间,用二甲双胍共治疗用二甲双胍共治疗T2D患者患者1,799例例,以以7%!注注:继发性
38、失效定义继发性失效定义1,需加用或换用第二种降糖药需加用或换用第二种降糖药;2,随后的随后的HbA1C7.5%。DiabetesCare2010;33:50150673二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍为一亲水性有机阳离子二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa12.4),是有是有机阳离子转运体机阳离子转运体(organiccationtransporters;OCTs)包括包括OCT1,OCT2的底物的底物,OCT1主要在肝细胞表达主要在肝细胞表达,OCT2则在肾细胞中表达则在肾细胞中表达,二者分別将二甲双胍转运至二者分別将二甲双胍转运至肝细
39、胞内和肾脏上皮细胞内肝细胞内和肾脏上皮细胞内.Pharmaceuticals 2010;3:2610-264674二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制LKB,alias of serine-threonine kinase 11(STK11);PGC-1,peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1;TORC2,target of rapamycin complex 2.J.Clin.Invest2007:17:1422-1431J.Clin.Invest20
40、07:17:1422-143175涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的PGxPGx转运体转运体转运体转运体基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性OCTs:Organiccationtransportergene(有机阳离子有机阳离子转运体基因转运体基因)OCT 1:由由SLC22A1编码编码,承载肝摄取承载肝摄取;OCT 2:由由SLC22A2编码编码,承载肾排泄承载肾排泄;MATE:Multidrugandtoxinextrusiongene(多药与毒素外排基因多药与毒素外排基因)MATE1:由由SLC47A1编码编码,承载从肝细胞转运承载从肝细胞转运至胆汁至胆汁;MA
41、TE2:由由SLC47A2编码编码,承载肾排泄承载肾排泄.ActaPharm60;38740676OCTsOCTs的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性OCT1主要在肝细胞和肠上皮细胞表达主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍介导二甲双胍在这些细胞的摄取在这些细胞的摄取;OCT2,主要在远端肾小管细胞表达主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄OCT1的变异已知有的变异已知有12个个:S14F,R61C,F160L,S189L,G220V,P341
42、L,R342H,G401S,V408M,420del,G465R,R488M,其中标记为其中标记为兰色者为功能降低的转运体兰色者为功能降低的转运体。PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:2799177为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药?应用最广泛应用最广泛;在美国处方量排名前在美国处方量排名前15位位!治疗指数窄治疗指数窄;为多因素病为多因素病;疗效差异大疗效差异大;有的有效有的有效,有的无效有的无效,有的甚至发生乳酸中毒有的甚至发生乳酸中毒!(MALArangefr
43、omthreetoninecasesper100,000patient-years)onceitdevelops,ithasbeenassociatedwitha50%to75%mortalityrate.NEnglJMed.1998;338:265-6.Letter;DiabetesCare.1999;22:925-7.Ellenhornsmedicaltoxicology:1997;728-731.在肝脏起效在肝脏起效;转运体或肝功能影响很大转运体或肝功能影响很大主经肾排泄主经肾排泄;转运体或肾功能影响很大转运体或肾功能影响很大78OCT1OCT1等位基因对二甲双胍摄取的影响等位基因对二甲
44、双胍摄取的影响等位基因对二甲双胍摄取的影响等位基因对二甲双胍摄取的影响*P P 1/2,提示检测提示检测LPL基因多态性可预测吡格基因多态性可预测吡格列酮的疗效。列酮的疗效。94 脂联素脂联素脂联素脂联素ADIPOQADIPOQ等位基因等位基因等位基因等位基因对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响Pharmaceuticals(Basel).2010Aug1;3(8):2610-2646.95PGxPGx与噻唑烷二酮类的疗效与噻唑烷二酮类的疗效与噻唑烷二酮类的疗效与噻唑烷二酮类的疗效首先首先,过氧化物体增殖激活受体过氧化物体增殖激活受体-(PPAR-)
45、基因基因变异有变异有heterozygousgenotype(rs1801282;Pro12Ala)和和homozygousgenotype(Pro12Pro).如携带如携带Pro/Ala者者,较携带较携带Pro/Pro者显著降低罗者显著降低罗格列酮的禁食血糖水平和格列酮的禁食血糖水平和HbA1c水平水平;如携带如携带Pro12Ala,则则PPAR-增加增加 7.2倍倍MolDiagnTher.2007;11(5):291-302Pharmacogenomics2007;8:91793196 CYP2C8/SLCO1B1 CYP2C8/SLCO1B1基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性对罗
46、格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响对罗格列酮疗效的影响研究表明携带研究表明携带CYP2C8基因多态性者基因多态性者,可显著改可显著改变罗格列酮的变罗格列酮的PK,并提高疗效并提高疗效,而而SLCO1B1则否则否;HumanGenomics2008;3:71697小结小结小结小结:PGx:PGx与口服抗高血糖药与口服抗高血糖药与口服抗高血糖药与口服抗高血糖药BritishJournalofDiabetes&VascularDisease201111:10 98 结束语结束语结束语结束语UnaGlamoclijaprofessor:UnaGlamoclijaprofessor
47、:Geneticpolymorphismsindiabetes:Geneticpolymorphismsindiabetes:InfluenceontherapywithoralantidiabeticsInfluenceontherapywithoralantidiabetics 迄今资料显示迄今资料显示,一系列一系列基因基因影响着口服降糖药的影响着口服降糖药的疗效疗效,为此为此,有关糖尿病个体化治疗的成绩与日俱增有关糖尿病个体化治疗的成绩与日俱增,特别是关注的焦点集中在如何保证剂量准确的领域特别是关注的焦点集中在如何保证剂量准确的领域,即防止因过量或不合理用药所致的低血糖即防止因过量或不合
48、理用药所致的低血糖!PGx的发展为改善糖尿病的预后提供了科学依的发展为改善糖尿病的预后提供了科学依据据,今后将更深入研究发展。今后将更深入研究发展。ActaPharm.60(2010)387406精准医疗由个性化医疗的概念进化而来。精准医学的基础是药物基因组学(pharmacogenomics)的发展。从广义的角度看,个体化医疗包含6维概念,即疾病(D1)、环境(D2),基因(D3)、药物治疗(D4)、医疗保健(D5)和信息(D6)。首先,疾病发展、环境(微生物)和基因表达整合成了一个概念性个体化空间。上述个体化医疗包含的6维概念之间存在相互联系和相互影响,奥巴马(Barack Obama)在
49、1月20日的国情咨文中,2015年宣布启动一个新的精准医学倡议,“我发起一项新的精准医学计划使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,给我们所有人获得个性化的信息，使我们自己和我们的家人更加健康。”精准医学,又称为“个性化医疗”,是一种医疗模式。在这个模式中,是以个人基因组信息为基础,结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息,为患者量身设计出最佳治疗方案,以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一种定制医疗模式。该模式从对“症”下药改变为对“人”下药,贯穿于疾病预防、分析、诊断、治疗的各个阶段。最早的个性化医疗理念的提出和实施,归功于医学领域的基因组学的突破。1999年12月初,;上世纪90年代初启动的人
50、类基因组计划，这个耗时长达10年之久、花费10亿美元、由来自全世界16个国家科学家共同完成的庞大科学项目;美国医学界在2011年首次提出了“精准医学”的概念。美国财政预算计划在2016年拨付给美国国立卫生研究院（NIH）、美国食品药品监督管理局（FDA）、美国国家医疗信息技术协调办公室（ONC）等机构共2.15亿美元用于资助这方面的科学研究与创新发展。奥巴马“精准医疗”计划的第一步是希望招募100万名志愿者进行基因组测序。医生可以根据个人基因组以及肿瘤患者的基因谱来制定新的治疗方案。对于乳腺癌、肺癌、结直肠癌以及黑色素瘤和白血病患者而言，基因检测已成为诊疗、预后判断不可或缺的一部分。基因检测有