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1、骨转换标志物骨转换标志物P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松中的应用在骨质疏松中的应用通辽市科尔沁区第一人民医院检验科 孙 菲Contents 骨质疏松症概况骨质疏松症概况骨转换标志物概述骨转换标志物概述P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松中的应用在骨质疏松中的应用P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松疗效评估中的价值在骨质疏松疗效评估中的价值P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松性骨折风险评估中的价在骨质疏松性骨折风险评估中的价值值骨转换标志物检测注意事项骨转换
2、标志物检测注意事项Contents 骨质疏松症概况骨质疏松症概况骨转换标志物概述骨转换标志物概述P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松中的应用在骨质疏松中的应用P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松疗效评估中的价值在骨质疏松疗效评估中的价值P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松性骨折风险评估中的价在骨质疏松性骨折风险评估中的价值值骨转换标志物检测注意事项骨转换标志物检测注意事项 骨骼结构干骺端干骺端骨干骨干干骺端干骺端关节软骨关节软骨松质骨松质骨骨髓腔骨髓腔骨膜骨膜皮质骨皮质骨l无机物 70%-95
3、%为磷酸钙盐形成的羟磷灰石l有机物 30%:-98%为型胶原-2%为非胶原蛋白：骨联结蛋白、骨钙素、骨桥蛋白和骨涎蛋白骨组织的基本构成骨组织的基本构成骨质疏松症定义骨质疏松症定义一种全身骨代谢障碍的疾病，其实质为一种全身骨代谢障碍的疾病，其实质为骨组织纤维结构受损骨组织纤维结构受损骨矿成分比例减少骨矿成分比例减少骨质变薄，骨小梁数量减少骨质变薄，骨小梁数量减少导致导致骨脆性增加，骨折风险升高骨脆性增加，骨折风险升高临床表现临床表现患者臀部、脊柱、腕部易骨折患者臀部、脊柱、腕部易骨折与年龄相关，女性多发于男性与年龄相关，女性多发于男性 骨质疏松症的定义骨质疏松症的定义正常骨正常骨骨质疏松骨质疏松
4、严重骨质疏松严重骨质疏松 骨质疏松症的类型骨质疏松症的类型原发性骨质疏松症原发性骨质疏松症 年龄增加、女性绝经年龄增加、女性绝经继发性骨质疏松症继发性骨质疏松症 某些疾病、药物某些疾病、药物 如：甲亢、甲旁亢、如：甲亢、甲旁亢、骨髓瘤、白血病、恶性肿瘤、骨髓瘤、白血病、恶性肿瘤、长期卧床、激素类药物等长期卧床、激素类药物等骨质疏松性骨折的发病率远高于心血管疾病及肿瘤骨质疏松性骨折的发病率远高于心血管疾病及肿瘤1.19961.1996年美国每年估计（所有年龄）年美国每年估计（所有年龄）3.19963.1996年美国每年估计（年美国每年估计（2929岁女性岁女性 ）3.19963.1996年美国每
5、年估计（年美国每年估计（3030岁女性岁女性 ）4.19964.1996年美国估计（新病例，所有年龄的女性）年美国估计（新病例，所有年龄的女性）51015200骨质骨质疏松疏松性骨折性骨折1 1心心脏病发作脏病发作2中风中风3乳腺癌乳腺癌4年发病人数（年发病人数（1010万）万）骨质疏松在绝经后妇女中更为常见01020304050607040-49 50-59 60-69 70-79 80-8940-49 50-59 60-69 70-79 80-89%妇女妇女1.325.453.360.253.80011.128.942.3脊柱股骨颈年龄范围年龄范围1Based upon Hologic c
6、ut-off values.Spine=0.717 g/cm2,femoral neck=0.493 g/cm2 脊柱 股骨颈Woo et al.Osteopor Int(2001);12:289-293Contents 骨质疏松症概况骨质疏松症概况骨转换标志物概述骨转换标志物概述P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松中的应用在骨质疏松中的应用P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松疗效评估中的价值在骨质疏松疗效评估中的价值P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松性骨折风险评估中的价在骨质疏松性骨折风险
7、评估中的价值值骨转换标志物检测注意事项骨转换标志物检测注意事项血清学检测项目分类血清学检测项目分类骨转换标志物骨合成标志物骨再吸收标志物与骨转化有关的激素25-羟基维生素D3 常见骨转换标志物常见骨转换标志物 骨合成标志物骨合成标志物I型前胶原N端肽(PINP)血清碱性磷酸酶（ALP）骨钙素(OC)骨源性碱性磷酸酶(BALP)I型前胶原C端肽(PICP)骨再吸收标志物骨再吸收标志物血I型胶原羧基端降解产物（-CrossLaps)尿钙/肌酐比值（Ca/Cr）血浆抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TPACP5b）血I型胶原C端肽（S-CTX）尿I型胶原C端肽（U-CTX）尿I型胶原N端肽（U-NTX）尿吡啶
8、啉（Pyr）脱氧尿吡啶啉（d-Pyr）90%的骨基质是由I型胶原质组成的，I型原骨胶原有N-（氨基）和C-（羧基）延长端 在前胶原转变为胶原纤维质期间，它们被特异的蛋白酶去除，继而形成骨基质。每合成一个胶原分子，就会有一个分子的PINP产生，因而PINP(I型原骨胶原-N端前肽)成了I型胶原质沉积的特异性标志物，因此可定义为一个具有真正意义的骨形成标志物。在I型纤维原细胞构造期间，PINP被释放入细胞内部，最终进入血液。P1NPP1NP(总骨总骨1 1型前胶原氨基端延长肽型前胶原氨基端延长肽)骨合成标志物 -CrossLaps(I-CrossLaps(I型胶原交联羧基末端肽型胶原交联羧基末端肽
9、)骨吸收标志物-Cross Laps是骨重建过程中I型胶原被降解后释放入血的片断-Cross Laps从肾脏排出。骨重建包括两个阶段：再吸收与形成-CrossLaps-CrossLaps 是骨是骨的重吸收指标的重吸收指标P1NP P1NP 是是 骨的合骨的合成代谢指标成代谢指标创伤小、灵敏和特异高反映骨质疏松症的机制部分反映骨质量、骨强度药物疗效早期评判评估骨质疏松性骨折风险检测肿瘤骨转移进展 骨转换标志物骨转换标志物P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps的优势的优势P1NP/P1NP/-CTX-CTX反映全身骨代谢变化IOF（国际骨质疏松基金会）推荐监测和随访的指标36
10、个月即能反映疗效和患者的依从性联合BMD检测，作为重要的诊断工具BMDBMD是目前WHO，IOF推荐的诊断金标准变化周期长（12年）不同方法测定结果不同少量放射性 P1NP/-CrossLaps与骨密度（BMD）比较的优势Contents 骨质疏松症概况骨质疏松症概况骨转换标志物概述骨转换标志物概述P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松中的应用在骨质疏松中的应用P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松疗效评估中的价值在骨质疏松疗效评估中的价值P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松性骨折风险评估中的价在
11、骨质疏松性骨折风险评估中的价值值骨转换标志物检测注意事项骨转换标志物检测注意事项治疗监控：1、治疗开始后3个月即可监测疗效2、鉴别服药不规范和未服药的患者3、鉴别疗效差的患者 P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps评价骨质疏松治疗效果评价骨质疏松治疗效果P1NP/-CrossLaps在治疗开始后3个月即可提供疗效信息BMDBMD评估治疗的效果则要在后两年评估治疗的效果则要在后两年 合成代谢治疗三个月后合成代谢治疗三个月后P1NP即可判断治疗效果即可判断治疗效果治疗监测治疗监测合成治疗：用Teriparatide（特立帕肽）治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150
12、的增加。总P1NP增加超过40就 表明合成治疗是成功的。抗再吸收治疗：用双膦酸盐Alendronate（阿仑唑奈）治疗的病人总P1NP下降，骨形成标志物下降，表明骨转换正常，这个治疗是成功的。对于抗再吸收治疗骨形成标志物和骨再吸收标志物均下降。总P1NP下降超过40就表明抗再吸收治疗是成功的。用P1NP监测治疗 抗再吸收治疗三个月后-CrossLaps即可判断治疗效果（治疗监测）治疗监测）期望值：3个月后从基础值至少降低35-55%抗再吸收治疗：用二膦酸盐治疗的患者在开始治疗后的前3周-CrossLaps明显下降。依从性差的患者，突然停止治疗，会导致-CrossLaps即刻升高 对治疗有反应的
13、患者，骨标志物维持在低水平上。而对治疗无反应的患者或从未接受治疗的患者则停留在基线水平上。-CrossLaps从基线水平下降35-55%，表示治疗成功（IOF推荐5）研究证实大多数治疗是有效的，真正的治疗失败比较少见。然而，对疗效差可能由于以下原因造成：依从性差其他原因吸收不良 酒精中毒活动受限糖皮质激素治疗甲亢骨标志物在治疗早期就能鉴别出这些患者，做适当的检查，预防骨折。骨标志物更好地鉴别疗效差的患者，从而优化治疗方案。骨质疏松治疗效果差的患者应考虑以下原因骨质疏松治疗效果差的患者应考虑以下原因治疗监测在检测基础值后1.3.6.9.12.18.24个月检测Alendronate治疗的妇女血清
14、-CrossLaps浓度，有效结果的最小临界值用虚线表示，低于这条线的是治疗成功者。而BMD结果必须高于临界线。由图中可见，骨标志物在治疗3个月后大多数妇女显示明显的下降，而BMD在两年后仍然显示不一致的结果。LSC=最小有意义变化。LSC是有效结果的最低要求。-CrossLaps-CrossLaps比比BMDBMD更早反映治疗效果更早反映治疗效果 治疗监测17 17 位绝经后妇女每天服用位绝经后妇女每天服用 1 mg Estradiol/50 1 mg Estradiol/50 g Norethisterong Norethisteron&1000 mg&1000 mg 钙剂钙剂LSC LS
15、C LSC LSC HRTHRT+BMD+BMD responseresponseChristgau et al.,Bone 2000;26:505-511HRTHRT（激素替代疗法）6 6月后月后-CrossLaps-CrossLaps即显示变化即显示变化1 1年后年后BMDBMD依然无显著变化依然无显著变化 治疗监测P1NP/-CrossLaps监测骨质疏松治疗推荐流程诊断骨质疏松诊断骨质疏松开始治疗开始治疗,检测标志物的基础值检测标志物的基础值-CrossLaps-CrossLaps-抗再吸收治疗抗再吸收治疗total P1NP-total P1NP-合成代谢治疗合成代谢治疗3 3个月后
16、监测骨标志物个月后监测骨标志物total P1NPtotal P1NP或或-CrossLaps-CrossLaps抗再吸收治疗后抗再吸收治疗后-CrossLaps-CrossLaps无明显降低无明显降低抗再吸收治疗后抗再吸收治疗后-CrossLaps-CrossLaps下降下降大于大于35-55%35-55%或或P1NPP1NP下降小于下降小于40%40%合成代谢治疗后合成代谢治疗后total P1NPtotal P1NP无明显升高无明显升高合成代谢治疗后合成代谢治疗后total P1NPtotal P1NP明显上升明显上升（大于（大于40%40%）维持目前治疗维持目前治疗继续监控继续监控每隔
17、每隔6-126-12个月一次个月一次询问依从性、胃肠道副作用询问依从性、胃肠道副作用必要时调整治疗方案必要时调整治疗方案治疗前基础值，治疗后治疗前基础值，治疗后3 3个月，之后每个月，之后每6 61212个月个月监控一次监控一次治疗前基础值，治疗后治疗前基础值，治疗后3 3个月，之后每个月，之后每6 61212个月个月监控一次监控一次至少下降至少下降4040至少增加至少增加4040抗再吸收治疗抗再吸收治疗合成代谢治疗合成代谢治疗骨形成骨形成标志物标志物total P1NP total P1NP 治疗前基础值，治疗后治疗前基础值，治疗后3 3个月，每个月，每6 61212个个月监控一次月监控一次
18、至少下降至少下降35355555抗再吸收治疗抗再吸收治疗骨再吸收骨再吸收标志物标志物-CrossLaps -CrossLaps 检测间隔检测间隔期望值期望值治疗治疗类型类型Elecsys Elecsys P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps的临床应用和使用建议的临床应用和使用建议（IOFIOF）Contents 骨质疏松症概况骨质疏松症概况骨转换标志物概述骨转换标志物概述P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松中的应用在骨质疏松中的应用P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松疗效评估中的价值在骨质疏松疗效评估中
19、的价值P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松性骨折风险评估中的价在骨质疏松性骨折风险评估中的价值值骨转换标志物检测注意事项骨转换标志物检测注意事项血清标志物增高的妇女比正常或下降的骨标志物妇女前臂骨质丢失更加严重 P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps浓度增加与骨质丢失相关浓度增加与骨质丢失相关 预后评估 P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps联合其他因素能够更好评估骨折风险联合其他因素能够更好评估骨折风险 预后评估IOF已经发布了骨标志物和骨折预报的建议，骨吸收标志物（例如，-CrossLaps高于绝经前范围2个标准
20、差）高浓度表明增加骨质疏松骨折大约2倍，-CrossLaps是罗氏骨标志物组合中首选的风险评估标志物。低BMD预先骨折高-CrossLaps低BMD,高-CrossLaps预先骨折，高-CrossLaps低BMD，预先骨折所有结果均高相应风险骨再吸收标志物-CrossLaps是一个鉴定骨折风险的有用的指标。6580岁妇女10年的髋骨骨折的风险明显增加。Contents 骨质疏松症概况骨质疏松症概况骨转换标志物概述骨转换标志物概述P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松中的应用在骨质疏松中的应用P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松疗
21、效评估中的价值在骨质疏松疗效评估中的价值P1NP/P1NP/-CrossLaps-CrossLaps在骨质疏松性骨折风险评估中的价在骨质疏松性骨折风险评估中的价值值骨转换标志物检测注意事项骨转换标志物检测注意事项 P1NP骨合成标志物优势无昼夜节律与食物摄取无关骨骼高度特异性稳定的分子结构 利益个体差异小 可在任何时间采取血样不受其他器官组织干扰可重复性佳 -CrossLaps受昼夜节律影响而变化Wichers M,et al.;Clin Chem 1999;45:1858-186040个正常人的个正常人的-CrossLaps昼夜节律变换昼夜节律变换 -CrossLaps受进食影响而变化不进食
22、组进食组取样时间要求和检测间隔时间取样时间要求血清：清晨（9点前）空腹检测间隔时间再吸收标志物-CrossLaps：开始治疗前，治疗后3或6个月骨形成标志物P1NP：开始治疗前，治疗后3或6个月 P1NP/-CrossLaps在骨质疏松中的应用价值总总 结结骨转换标志物P1NP/-CrossLaps是评估骨质疏松的敏感指标，在早期比BMD有更好的敏感性骨转换标志物P1NP/-CrossLaps可以：在治疗后三个月即能监测治疗是否有效帮助鉴别服药依从性差的患者帮助鉴别对治疗方案无效的患者预测患者治疗后骨折风险的降低和BMD的改变情况帮助鉴别骨量丢失的患者骨质疏松治疗开始前即应检测P1NP/-CrossLaps基线水平，并在3-6个月后复查，根据基线水平变化，评估治疗效果骨标志物检测的血样采集在清晨空腹情况下9：00前采取，能减少昼夜节律及食物的影响，提高检测准确率非常感谢大家！非常感谢大家！