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1、脂质代谢紊乱及其相关疾病脂质代谢紊乱及其相关疾病 李晓波李晓波 西西7 7号楼号楼208208室室 TL:54237612802 E-mail:脂质的分类与基本功能脂质的分类与基本功能 19182023222427262125脂肪酸在胆固醇脂肪酸在胆固醇酯中的连接位点酯中的连接位点 烃链烃链“尾尾”胆固醇胆固醇胆固醇三维结构胆固醇三维结构甘油三酯甘油三酯胆固醇酯胆固醇酯磷脂磷脂胆固醇胆固醇载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白甘油三酯甘油三酯磷脂磷脂胆固醇胆固醇胆固醇酯胆固醇酯内核内核表面表面脂蛋白脂蛋白低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDLLDL）以肝脏为中心通过以肝脏为中心通过两个循环两个循环进行进
2、行 内源性内源性 外源性外源性（endogenous)(exogenous)脂蛋白代谢脂蛋白代谢脂蛋白脂酶（脂蛋白脂酶（LPL）从从CM和和VLDL中解离出脂肪酸和甘油至组织中解离出脂肪酸和甘油至组织两个关键酶两个关键酶卵磷脂胆固醇酰基转移酶（卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）使游离胆固醇和脂肪酸形成胆固醇酯使游离胆固醇和脂肪酸形成胆固醇酯 四种脂蛋白四种脂蛋白高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL），），低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL），），极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（和乳糜微粒（CM）主要以胆固醇酯为内核主要以胆固醇酯为内核主要以甘油三酯为内核主要以甘油三酯为内核
3、0.950.951.0061.0061.021.021.101.101.151.151.201.202020404060608080500500直径(nm)5 51010VLDLVLDLHDL2HDL2乳糜微粒LDLLDLHDL3HDL3CMCMIDLIDLLpLp(a)(a)CMCM残粒残粒密度(g/ml)【脂蛋白的大小及分类】脂蛋白脂蛋白a a（LPaLPa）是载脂蛋白是载脂蛋白a a和载脂蛋白和载脂蛋白B100B100通过二硫键连接形成的特殊脂蛋白。通过二硫键连接形成的特殊脂蛋白。内源性循环内源性循环(LPL)外源性循环外源性循环脂蛋白代谢的两个循环脂蛋白代谢的两个循环胆固醇胆固醇转运与
4、逆转运（肝细胞与外周细胞之间）转运与逆转运（肝细胞与外周细胞之间）LDL受体途径受体途径 细胞膜的构成和更新细胞膜的构成和更新细胞膜的构成和更新细胞膜的构成和更新 类固醇激素合成类固醇激素合成类固醇激素合成类固醇激素合成 胆汁酸盐等合成等胆汁酸盐等合成等胆汁酸盐等合成等胆汁酸盐等合成等SREBPs介导的介导的LDL受体基因表达调控受体基因表达调控胆固醇调节元件结合蛋白胆固醇调节元件结合蛋白v当细胞内胆固醇水平正常时当细胞内胆固醇水平正常时,SREBPSREBP、SREBPSREBP裂解激活蛋白裂解激活蛋白(SCAPSCAP)和胰岛素诱导基因固定蛋白和胰岛素诱导基因固定蛋白(Insig-1Ins
5、ig-1)在内质网上在内质网上形成一个巨大的复合体。形成一个巨大的复合体。v当内质网上胆固醇水平低时当内质网上胆固醇水平低时,刺激刺激Insig-1Insig-1从复合体上释从复合体上释放出来放出来,之后之后SCAPSCAP护送护送SREBPSREBP到到COP-IICOP-II包裹的囊泡中包裹的囊泡中(COP(COP II-coated buds),II-coated buds),并由并由COP-IICOP-II囊泡运送囊泡运送SCAP/SREBPSCAP/SREBP复合复合体到高尔基体体到高尔基体，在高尔基体中在高尔基体中SREBPSREBP进行了进行了两两次活性裂解次活性裂解。SREBP
6、SREBP的氨基端结构域从膜上释放出来的氨基端结构域从膜上释放出来,进入细胞核进入细胞核,与与LDLRLDLR的的SRESRE相结合相结合,激活激活LDLRLDLR和和HMGCoARHMGCoAR基因的转录。基因的转录。动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（AtherosclerosisAtherosclerosis，ASAS），），主要累及主要累及于大中型弹力和肌性动脉壁的一种病变，是由于脂于大中型弹力和肌性动脉壁的一种病变，是由于脂质、巨噬细胞、质、巨噬细胞、T T淋巴细胞、平滑肌细胞、细胞外基淋巴细胞、平滑肌细胞、细胞外基质、钙和坏死碎片聚集而导致的动脉增厚。质、钙和坏死碎
7、片聚集而导致的动脉增厚。始自儿童时期而持续进展，通常在中年或中老年表始自儿童时期而持续进展，通常在中年或中老年表现出临床症状，主要见靶器官（心、脑、肾、肠系现出临床症状，主要见靶器官（心、脑、肾、肠系膜、四肢等）受损后的表现。膜、四肢等）受损后的表现。与动脉粥样硬化有关的遗传和环境因素与动脉粥样硬化有关的遗传和环境因素 生活方式生活方式吸烟吸烟高脂饮食高脂饮食缺乏运动缺乏运动遗传特性遗传特性性别性别脂蛋白相关磷脂脂蛋白相关磷脂酶酶A2A2（PLA2PLA2）全身疾病全身疾病年龄年龄肥胖肥胖全身系统性因素全身系统性因素高血压高血压高血脂高血脂糖尿病糖尿病血液高凝状态血液高凝状态血液高同型半胱氨酸
8、水平血液高同型半胱氨酸水平Atherothrombotic Manifestations(MI,stroke,vascular death)炎症炎症CRPCRP升高升高CD40 CD40 LigandLigand,IL-6,IL-6 纤维蛋白原纤维蛋白原局部因素局部因素血流模式血流模式切应力切应力血管口径血管口径动脉壁结构动脉壁结构动脉狭窄百分比动脉狭窄百分比粥样斑块进程分为六期：I期：初始病变（initial lesion initial lesion）II期：脂质条纹期(fatty streak)(fatty streak)III期：粥样斑块前期(pre-(pre-atheromaathe
9、roma)IV期：粥样斑块期(atheromaatheroma)V期：纤维斑块期 :Va 型：脂核、纤维帽 (fibroatheromafibroatheroma)Vb 型：钙盐沉着 Vc 型：胶原、平滑肌细胞 VI期：复杂病变期：VIa 型：斑块破裂或溃疡 (complicated lesions)(complicated lesions)VIb 型：壁内血肿 VIc 型：血栓形成 动脉粥样硬化的发生发展动脉粥样硬化的发生发展LDLLDL被氧化修饰为被氧化修饰为Ox-LDL Ox-LDL 起始事件：泡沫细胞形成和脂纹的产生起始事件：泡沫细胞形成和脂纹的产生晚期损害：进展到纤维斑块和复合型斑块
10、晚期损害：进展到纤维斑块和复合型斑块 动脉粥样硬化的发生发展动脉粥样硬化的发生发展脂质条纹脂质条纹以巨噬细胞为主要成分以巨噬细胞为主要成分扁平的黄斑或条纹扁平的黄斑或条纹以平滑肌细胞为主要成分以平滑肌细胞为主要成分纤维脂质性斑块纤维脂质性斑块呈高出内膜表面的白色或黄色椭圆型丘呈高出内膜表面的白色或黄色椭圆型丘易损斑块的形成易损斑块的形成相对大的体积相对大的体积外向性（正性）重构外向性（正性）重构大的脂核（大的脂核（斑块体积的斑块体积的40%40%）多的炎症细胞浸润（主要是单核、巨噬细胞）多的炎症细胞浸润（主要是单核、巨噬细胞）薄的纤维帽（平滑肌和胶原纤维少）薄的纤维帽（平滑肌和胶原纤维少）新生
11、血管增加新生血管增加 动脉粥样硬化的病理生理动脉粥样硬化的病理生理氧化应激与动脉粥样硬化氧化应激与动脉粥样硬化孤儿核受体与动脉粥样硬化孤儿核受体与动脉粥样硬化血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化脂肪酸与动脉粥样硬化脂肪酸与动脉粥样硬化 类胰蛋白酶与动脉粥样硬化类胰蛋白酶与动脉粥样硬化 LDL-C动脉粥样硬化动脉粥样硬化?nNADPH氧化酶氧化酶n髓过氧化酶髓过氧化酶n细胞色素细胞色素P450n线粒体电子传递链线粒体电子传递链n过氧化亚硝酸盐过氧化亚硝酸盐n黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶n血浆铜蓝蛋白血浆铜蓝蛋白n脂氧化酶：体内脂氧化酶：体内/外外n中性粒细胞中性粒细胞n单核细
12、胞单核细胞n巨噬细胞巨噬细胞n ECn SMCn成纤维细胞成纤维细胞氧化修饰为氧化修饰为Ox-LDLOx-LDLReactive Oxygen Specis (ROS)LDL如何被氧化修饰O O2-2-O O2 2-LDLLDL表面多不饱表面多不饱和脂肪酸双链和脂肪酸双链断裂断裂 ApoBApoB氧化氧化共轭共轭双烯双烯修改修改LDLLDL表面结表面结构构交联交联LDLLDL表层表层LDLLDL不再被不再被LDL-RLDL-R识别识别转而被转而被SR-AISR-AI等受体识别等受体识别Witztum,J.L.et al.J.Clin.Invest.1991.88,1785-1792不受胞内胆固
13、醇的量调节不受胞内胆固醇的量调节无限制摄取导致大量胆固醇在细胞内沉积，生成泡沫细胞，堆积在动脉壁无限制摄取导致大量胆固醇在细胞内沉积，生成泡沫细胞，堆积在动脉壁上，引起动脉粥样硬化。上，引起动脉粥样硬化。SRAICD36LOX-1Ox-LDL的致的致AS特性特性细胞毒作用：破坏内膜完整性细胞毒作用：破坏内膜完整性刺激刺激EC释放释放MCP-1、CSF，促进单核细胞趋化并分化成促进单核细胞趋化并分化成组织巨噬细胞组织巨噬细胞易被巨噬细胞迅速摄取，无负反馈调节，形成泡沫细胞易被巨噬细胞迅速摄取，无负反馈调节，形成泡沫细胞上调清道夫受体表达上调清道夫受体表达刺激单核细胞刺激单核细胞/巨噬细胞表达巨噬
14、细胞表达IL-1 促进血管平滑肌细胞增殖促进血管平滑肌细胞增殖具有免疫原性具有免疫原性T细胞趋化因子细胞趋化因子 MMP，影响斑块稳定性影响斑块稳定性 Ox-LDLOx-LDL对血管内皮细胞具有细胞毒作用对血管内皮细胞具有细胞毒作用通过刺激通过刺激H H2 2O O2 2的产生，使内皮细胞减少的产生，使内皮细胞减少NONO合成合成通过干扰内皮细胞的膜电位导致损伤，介导细胞毒作用通过干扰内皮细胞的膜电位导致损伤，介导细胞毒作用通过通过FasL-FasFasL-Fas途径介导而导致内皮细胞凋亡途径介导而导致内皮细胞凋亡激活激活caspase-9caspase-9和和caspase-3caspase
15、-3而导致内皮细胞凋亡而导致内皮细胞凋亡通过通过LOX-1LOX-1受体水平抑制抗凋亡的受体水平抑制抗凋亡的bcl-2bcl-2蛋白和蛋白和c-IAP c-IAP(inhibitory apoptotic protein)-1(inhibitory apoptotic protein)-1蛋白，从而对调节细蛋白，从而对调节细胞凋亡。胞凋亡。孤儿核受体孤儿核受体v其配体大部分是体内脂质代谢的中间产物。其配体大部分是体内脂质代谢的中间产物。v是脂质代谢状况的是脂质代谢状况的“感应器感应器”，来参与或影响，来参与或影响ASAS的发的发生和发展。生和发展。v被配体激活后，与视黄酸受体被配体激活后，与视
16、黄酸受体X X(retinoid(retinoid X X receptor,RXRreceptor,RXR）形成异二聚体，后者对靶基因进行形成异二聚体，后者对靶基因进行转录激活，这些核受体信号通路之间亦存在多个交转录激活，这些核受体信号通路之间亦存在多个交汇点。汇点。与与ASAS发生发展相关的孤儿核受体发生发展相关的孤儿核受体v肝脏肝脏X X受体受体（liver X receptors,liver X receptors,LXRsLXRs)v过氧化物酶体增殖物激活受体（过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisomeperoxisome proliferatorproliferator-ac
17、tivated receptors,activated receptors,PPARsPPARs)v肝脏受体同源体肝脏受体同源体-1(liver receptor homolog-1,LRH-1)-1(liver receptor homolog-1,LRH-1)v神经元来源的孤儿受体神经元来源的孤儿受体(neuron-derived orphan receptor-(neuron-derived orphan receptor-1,NOR-1)1,NOR-1)v视黄酸受体相关孤儿受体视黄酸受体相关孤儿受体-a a(retinoic(retinoic acid-receptor-acid-re
18、ceptor-related orphan receptor,related orphan receptor,RORRORa a)v法尼酸法尼酸X X受体（受体（farnesoidfarnesoid X receptor,FXR)X receptor,FXR)v肝细胞核因子肝细胞核因子4 4a a(hepatocyte nuclear factor 4(hepatocyte nuclear factor 4a a,HNF4,HNF4a a)Science 2001 vol 294 p.1866LXRLXR与与ASASNature Medicine 2004 vol 10 p.1PPARPPAR
19、激动剂的抗动脉粥样硬化作用激动剂的抗动脉粥样硬化作用PPARPPAR激动剂的抗动脉粥样硬化作用激动剂的抗动脉粥样硬化作用胰岛素介导的糖摄取胰岛素介导的糖摄取内皮细胞功能内皮细胞功能甘油三酯甘油三酯细胞生长细胞生长HDLHDL细胞迁移细胞迁移小而致密的小而致密的LDLLDL炎症炎症逆向胆固醇转运逆向胆固醇转运循环循环PAI-1PAI-1游离脂肪酸游离脂肪酸血压血压TNF-TNF-脂联素脂联素NF-NF-B B活性活性PPARPPAR与与LXRLXRAjay Chawla,et al.Molecular Cell,Vol.7,161171血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化
20、内皮细胞合成的因子参与过程效应PDGFPDGFTGF-TGF-肝素样糖胺聚糖（肝素样糖胺聚糖（Heparin-like GAGHeparin-like GAG）NONOEndothelinEndothelinAngiotensionAngiotension II IITFTFTrombomodulinTrombomodulinvWFvWFt-PAt-PAPAI-1PAI-1前列环素（前列环素（ProstacyclinProstacyclin）E-E-selectinselectin,P-,P-selectinselectin,ICAM-1,VCAM-1,ICAM-1,VCAM-1IL-1,IL
21、-6,IL-8,MCP-1,GM-CSFIL-1,IL-6,IL-8,MCP-1,GM-CSF细胞增殖细胞增殖扩血管扩血管凝血凝血纤溶纤溶其他其他 刺激剂刺激剂 抑制剂抑制剂 抑制剂抑制剂 刺激剂刺激剂 抑制剂抑制剂 抑制剂抑制剂 刺激剂刺激剂 刺激剂刺激剂 抑制剂抑制剂 刺激剂刺激剂 抑制剂抑制剂内皮功能障碍（内皮功能障碍（Endothelium Dysfunction,Endothelium Dysfunction,EDED）在动脉粥样硬化的发病中的作用在动脉粥样硬化的发病中的作用1 1、内皮细胞最早期的致、内皮细胞最早期的致ASAS功能改变可能是引起白细胞的黏着和黏附。功能改变可能是引起
22、白细胞的黏着和黏附。2 2、通透性的改变、通透性的改变3 3、内皮细胞具有切应力反应性元件、内皮细胞具有切应力反应性元件,进一步整合血管壁的损伤应答反应。进一步整合血管壁的损伤应答反应。4 4、内皮细胞调节抗凝和促凝间的平衡、内皮细胞调节抗凝和促凝间的平衡5 5、内皮细胞合成并分泌多种生长调节分子与淋巴因子。作为一种旁分泌器刺、内皮细胞合成并分泌多种生长调节分子与淋巴因子。作为一种旁分泌器刺激邻近的平滑肌细胞和单核细胞源性巨噬细胞增殖。激邻近的平滑肌细胞和单核细胞源性巨噬细胞增殖。6 6、内皮细胞还是一种结缔组织合成细胞，维系着其基膜的完整，在适当的刺、内皮细胞还是一种结缔组织合成细胞，维系着
23、其基膜的完整，在适当的刺激下，内皮可合成并分泌各种形式的胶原，弹力纤维蛋白和蛋白多糖。激下，内皮可合成并分泌各种形式的胶原，弹力纤维蛋白和蛋白多糖。7 7、动脉粥样硬化斑块发展后期，、动脉粥样硬化斑块发展后期，Ox-LDLOx-LDL对血管内皮细胞具有细胞毒作用，并对血管内皮细胞具有细胞毒作用，并诱导凋亡，从而导致内皮细胞功能障碍，而这被公认是粥样斑块不稳定并易诱导凋亡，从而导致内皮细胞功能障碍，而这被公认是粥样斑块不稳定并易于破溃的主要原因之一。于破溃的主要原因之一。FFA：游离脂肪酸，游离脂肪酸，HSL：激素敏感脂肪酶激素敏感脂肪酶LPL:脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶CETP:胆固醇酯转运蛋白胆固
24、醇酯转运蛋白HL:肝脂肪酶肝脂肪酶IRS:胰岛素抵抗综合症胰岛素抵抗综合症 血浆游离脂肪酸血浆游离脂肪酸 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 AS类胰蛋白酶和动脉粥样硬化类胰蛋白酶和动脉粥样硬化动脉粥样硬化易损斑块中有大量肥大细胞浸润，其动脉粥样硬化易损斑块中有大量肥大细胞浸润，其激活后可释放大量颗粒和内容物，其中含量最丰富、激活后可释放大量颗粒和内容物，其中含量最丰富、占肥大细胞分泌颗粒总蛋白含量的占肥大细胞分泌颗粒总蛋白含量的50%50%以上的是一类以上的是一类四聚体丝氨酸蛋白酶，即类胰蛋白酶（四聚体丝氨酸蛋白酶，即类胰蛋白酶（tryptasetryptase）。）。肥大细胞类胰蛋白酶在肥大细胞类胰蛋白
25、酶在ASAS中的作用开始受到关注。中的作用开始受到关注。TryptaseTryptase可能通过多个途径和环节促进可能通过多个途径和环节促进ASAS发生发展发生发展TryptaseTryptase可作为一个前炎症因子。可作为一个前炎症因子。TryptaseTryptase可可以以通通过过酶酶解解细细胞胞间间连连接接而而诱诱导导血血管管内内皮皮细细胞胞和和平滑肌细胞的凋亡。平滑肌细胞的凋亡。TryptaseTryptase可可通通过过酶酶解解高高密密度度脂脂蛋蛋白白（HDLHDL）颗颗粒粒，从从而而抑抑制脂质从动脉壁的移出。制脂质从动脉壁的移出。TryptaseTryptase可可通通过过激激活
26、活基基质质金金属属蛋蛋白白酶酶MMPsMMPs而而促促进进粥粥样样斑斑块块纤纤维维帽帽的的降降解解，从从而而导导致致不不稳稳定定斑斑块块的的形形成成及及急急性性血血管管事事件的发生。件的发生。促进巨噬细胞泡沫化。促进巨噬细胞泡沫化。动脉粥样硬化实验模型动脉粥样硬化实验模型v高脂饲料喂养诱发的动物模型高脂饲料喂养诱发的动物模型 v物理损伤法物理损伤法 v免疫学方法免疫学方法 v人工突变建立的动物模型人工突变建立的动物模型 载脂蛋白载脂蛋白E(ApoEE(ApoE)基因敲除鼠基因敲除鼠 低密度脂蛋白受体低密度脂蛋白受体(LDLR)(LDLR)基因敲除鼠基因敲除鼠 思考题思考题 试述试述PPARsPPARs在巨噬细胞泡沫化中的作用。在巨噬细胞泡沫化中的作用。