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1、药物制剂的分析药物制剂的分析第十二章第十二章药物制剂：药物制剂：供临床使用时供临床使用时 制成适合于应用的形式制成适合于应用的形式 Ch.PCh.P收载药物制剂收载药物制剂2121种种一、制剂分析特点一、制剂分析特点1 1、含有附加剂，影响主药测定、含有附加剂，影响主药测定 需要预处理需要预处理 （过滤、萃取、色谱分离等）（过滤、萃取、色谱分离等）或选专属性强的分析方法或选专属性强的分析方法 分析时，根据剂型、附加剂种类分析时，根据剂型、附加剂种类 药物理化性质及含量多少综合考虑药物理化性质及含量多少综合考虑一、制剂分析特点一、制剂分析特点2 2、检验项目、检验项目 鉴别：附加剂不干扰、同原料
2、鉴别：附加剂不干扰、同原料 阿司匹林：阿司匹林：原料：三氯化铁、水解反应、原料：三氯化铁、水解反应、IRIR 制剂：三氯化铁、水解反应制剂：三氯化铁、水解反应一、制剂分析特点一、制剂分析特点 杂质检查：杂质检查：用合格原料制备用合格原料制备 不再重复原料药检查项目不再重复原料药检查项目 检查制剂和贮存过程可能产生的检查制剂和贮存过程可能产生的 如：盐酸普鲁卡因注射液如：盐酸普鲁卡因注射液 （对氨基苯甲酸）（对氨基苯甲酸）一、制剂分析特点一、制剂分析特点含量测定：含量测定：原料药：准确度、精密度原料药：准确度、精密度 制剂：准确度、精密度制剂：准确度、精密度 专属性、灵敏度专属性、灵敏度 例例1
3、 1：盐酸奋乃静：盐酸奋乃静 原料非水滴定原料非水滴定 片剂紫外法（片剂紫外法（2mg2mg/片，含量低）片，含量低）一、制剂分析特点一、制剂分析特点 例例2 2：醋酸泼尼松：醋酸泼尼松 原料原料HPLCHPLC 眼膏四氮唑比色法眼膏四氮唑比色法 （基质污染色谱柱）（基质污染色谱柱）一、制剂分析特点一、制剂分析特点3、每、每种剂型有特定的检查项目种剂型有特定的检查项目药典附录药典附录“制剂通则制剂通则”常规检查（该类制剂均需符合）常规检查（该类制剂均需符合）小剂量（片剂、胶囊剂等）小剂量（片剂、胶囊剂等）含量均匀度含量均匀度水溶性差的片剂水溶性差的片剂溶出度溶出度一、制剂分析特点一、制剂分析特
4、点4、复方制剂分析、复方制剂分析2种或种或2种以上药物的制剂种以上药物的制剂附加剂的影响附加剂的影响药物之间的相互影响药物之间的相互影响一、制剂分析特点一、制剂分析特点1、片剂、片剂淀粉、糊精、蔗糖、乳糖（稀释剂）淀粉、糊精、蔗糖、乳糖（稀释剂）硬脂酸镁（润滑剂）硬脂酸镁（润滑剂）滑石粉滑石粉二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂、片剂1）糖类）糖类淀粉、糊精、蔗糖、乳糖淀粉、糊精、蔗糖、乳糖水解成葡萄糖水解成葡萄糖强氧化剂（高锰酸钾、溴酸钾）强氧化剂（高锰酸钾、溴酸钾）葡萄糖酸葡萄糖酸排除方法：排除方法：“改变测定方法改变测定方法”如如FeSO4：原料：原
5、料：KMnO4法法片剂：铈量法片剂：铈量法二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂、片剂2）硬脂酸镁）硬脂酸镁（1）非水滴定法）非水滴定法镁为碱土金属，在镁为碱土金属，在gHAc具有碱性具有碱性药物剂量大，辅料小，影响不大药物剂量大，辅料小，影响不大辅料多，影响大辅料多，影响大二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂、片剂a、有机溶剂提取、有机溶剂提取例例1：盐酸哌啶片：盐酸哌啶片氯仿提取氯仿提取蒸干蒸干加加gHAc+HgAc2HClO4滴定滴定例例2：硫酸奎宁片：硫酸奎宁片氯仿提取（碱性下）氯仿提取（碱性下）加醋酐加醋酐HC
6、lO4滴定滴定二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂、片剂b、加掩蔽剂、加掩蔽剂常用掩蔽剂：常用掩蔽剂：草酸、硼酸、酒石酸草酸、硼酸、酒石酸反应原理：反应原理：硬脂酸镁硬脂酸镁+酒石酸酒石酸硬脂酸硬脂酸+酒石酸镁酒石酸镁二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂、片剂c、改用其他方法、改用其他方法盐酸吗啡、盐酸氯丙嗪等盐酸吗啡、盐酸氯丙嗪等原料药：非水法原料药：非水法片剂：紫外法片剂：紫外法二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂、片剂（2）干扰配位滴定法）干扰配位滴定法Mg2+和和EDTA配
7、合的最低配合的最低pH9.7排除方法：加掩蔽剂（酒石酸）排除方法：加掩蔽剂（酒石酸）在酸性下滴定不产生干扰在酸性下滴定不产生干扰二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂、片剂3）其他）其他片剂中若添加苯甲酸盐片剂中若添加苯甲酸盐羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮消耗高氯酸，干扰非水滴定法消耗高氯酸，干扰非水滴定法二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 1、片剂、片剂2、注射剂、注射剂一般加有抗氧剂，助溶剂等一般加有抗氧剂，助溶剂等1）抗氧剂）抗氧剂亚硫酸盐类：亚硫酸盐类：Na2SO3、NaHSO3烯二醇类：烯
8、二醇类：Vc酚类及巯基化合物：二巯丙醇酚类及巯基化合物：二巯丙醇二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂、注射剂NaHSO3、Na2SO3对碘量法、重氮化、银量法有干扰对碘量法、重氮化、银量法有干扰a、碘量法：加掩蔽剂丙酮或甲醛、碘量法：加掩蔽剂丙酮或甲醛二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂、注射剂例例1、维生素、维生素C注射液注射液丙酮做掩蔽剂丙酮做掩蔽剂例例2、安乃近注射液、安乃近注射液甲醛做掩蔽剂甲醛做掩蔽剂甲醛做掩蔽剂，要注意甲醛的还原性甲醛做掩蔽剂，要注意甲醛的还原性二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中
9、常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂、注射剂b、重氮化法：加酸分解、重氮化法：加酸分解如：磺胺嘧啶注射液如：磺胺嘧啶注射液NaHSO3+2NaNO2+2HClNaHSO4+2NaCl+2NO+H2O排除方法：加酸加热使抗氧剂分解排除方法：加酸加热使抗氧剂分解NaHSO3+2HClNaCl+H2SO3H2SO3SO2+H2O二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂、注射剂c、银量法：加弱氧化剂、银量法：加弱氧化剂如：盐酸异丙嗪注射液如：盐酸异丙嗪注射液NaHSO3+AgNO3Ag2SO3排除方法：加入弱氧化剂排除方法：加入弱氧化剂2NaHSO3+4HNO3Na2
10、SO4+4NO2+2H2O+H2SO4二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂、注射剂维生素维生素C利用主要和抗氧剂紫外吸收差异测定利用主要和抗氧剂紫外吸收差异测定例例1、盐酸异丙嗪注射液、盐酸异丙嗪注射液299nm测定、而不是测定、而不是247nm例例2、盐酸氯丙嗪注射液、盐酸氯丙嗪注射液306nm测定，而不是测定，而不是254nm维生素维生素C在在243nm有最大吸收有最大吸收二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂、注射剂2）溶剂油）溶剂油脂溶性药物的注射液脂溶性药物的注射液以植物油为溶剂配制以植物油为溶剂配制常用植
11、物油：常用植物油：麻油、茶油、核桃油麻油、茶油、核桃油干扰以水为溶剂的分析方法干扰以水为溶剂的分析方法如容量法、反相如容量法、反相HPLC法等法等二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂、注射剂a、有机溶剂稀释法、有机溶剂稀释法含量高的注射液含量高的注射液有机溶剂稀释有机溶剂稀释测定测定如：己酸孕酮注射液如：己酸孕酮注射液甲醇稀释甲醇稀释HPLC测定测定二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂、注射剂 b、萃取法、萃取法有机溶剂有机溶剂提取后分析提取后分析如：黄体酮注射液如：黄体酮注射液甲醇分次提取甲醇分次提取合并提取液合
12、并提取液HPLC测定测定二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂、注射剂c、柱色谱法：丙酸睾酮注射液、柱色谱法：丙酸睾酮注射液A(反相反相)B（正相）正相）担体担体硅烷化硅藻土（极性小）硅烷化硅藻土（极性小）硅藻土（极性大）硅藻土（极性大）固定相固定相正庚烷（正庚烷（95%乙醇饱和）乙醇饱和）硝基甲烷硝基甲烷流动相流动相95%乙醇（正庚烷饱和）乙醇（正庚烷饱和）正庚烷正庚烷二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂、注射剂样品注入样品注入A柱柱:溶剂油极性小被滞留在溶剂油极性小被滞留在A柱柱丙酸睾酮、甾醇、三萜类被洗脱丙酸睾
13、酮、甾醇、三萜类被洗脱洗脱液注入洗脱液注入B柱柱:甾醇、三萜类滞留甾醇、三萜类滞留B柱柱丙酸睾酮被洗脱丙酸睾酮被洗脱二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除二、制剂中常见赋型剂的干扰和排除 2、注射剂、注射剂一）、片剂一）、片剂1、片剂的常规检查、片剂的常规检查（1）重量差异）重量差异（2）崩解时限）崩解时限（3）片剂厚度与直径均匀度）片剂厚度与直径均匀度（4）硬度试验等）硬度试验等三、制剂的检查三、制剂的检查 一）、片剂一）、片剂（1）重量差异）重量差异每片与平均片重之间的差异程度每片与平均片重之间的差异程度检查含量均匀度不进行重量差异检查检查含量均匀度不进行重量差异检查检查方法：取检查方法：取20
14、片片称总重称总重逐个称定逐个称定规定：超限度不得多于规定：超限度不得多于2片片且不得有且不得有1片超出限度的片超出限度的1倍倍三、制剂的检查三、制剂的检查 一）、片剂一）、片剂糖衣片、肠溶衣片包衣前检查糖衣片、肠溶衣片包衣前检查薄膜衣包衣后检查薄膜衣包衣后检查平均片重平均片重重量差异限度重量差异限度0.3g7.5%0.3g5.0%三、制剂的检查三、制剂的检查 一）、片剂一）、片剂（2 2）崩解时限）崩解时限 固体制剂在规定介质以规定方法检测固体制剂在规定介质以规定方法检测 崩解溶散至崩解溶散至 15.0II:A1+1.8S115.0A1=0,S1=15.0/1.8=8.33III:A+1.45
15、S15.0A=0,S=15.0/1.45=10.34三、制剂的检查三、制剂的检查 一）、片剂一）、片剂讨论：讨论：（1）参考值）参考值规定一个数值作参考，称为参考值规定一个数值作参考，称为参考值Ch.P85采用均值采用均值90版后采用标示量版后采用标示量三、制剂的检查三、制剂的检查 一）、片剂一）、片剂（2）抽样方法）抽样方法Ch.P90版后二次抽样版后二次抽样先抽取先抽取1个容量较小的样本个容量较小的样本判定质量较好或质量不好的制剂判定质量较好或质量不好的制剂质量中等的较难判断的采用二次抽样质量中等的较难判断的采用二次抽样三、制剂的检查三、制剂的检查 一）、片剂一）、片剂（3）判定依据）判定
16、依据Ch.P90版后计量型版后计量型85版计数型版计数型三、制剂的检查三、制剂的检查 一）、片剂一）、片剂3、溶出度的测定、溶出度的测定指药物从片剂或胶囊剂等固体口服制剂指药物从片剂或胶囊剂等固体口服制剂规定介质中规定介质中一定条件下一定条件下溶出速度和溶出程度溶出速度和溶出程度检查溶出度，不再检查崩解时限检查溶出度，不再检查崩解时限三、制剂的检查三、制剂的检查 一）、片剂一）、片剂测定法：测定法：第一法：转篮法第一法：转篮法第二法：浆法第二法：浆法第三法：小杯法第三法：小杯法三、制剂的检查三、制剂的检查 一）、片剂一）、片剂 以转篮法为例：以转篮法为例：6片分置转篮中片分置转篮中45min在
17、规定取样点吸取溶液在规定取样点吸取溶液按各项下规定方法测出每片溶出量按各项下规定方法测出每片溶出量三、制剂的检查三、制剂的检查 一）、片剂一）、片剂判断：判断：（1）每片溶出量）每片溶出量,均不应低于规定限度均不应低于规定限度Q;除另有规定外除另有规定外,限度限度Q为标示量的为标示量的70（2）仍合格）仍合格12片小于规定限度片小于规定限度Q但不小于但不小于Q-10%平均溶出量不小于规定限度平均溶出量不小于规定限度Q三、制剂的检查三、制剂的检查 一）、片剂一）、片剂（3）复试：）复试：1片小于限度片小于限度Q-10%另取另取6片复试片复试初、复试的初、复试的12片中仅片中仅12片小于片小于Q-
18、10%平均溶出量不小于规定限度仍为合格平均溶出量不小于规定限度仍为合格三、制剂的检查三、制剂的检查 一）、片剂一）、片剂二）、注射剂二）、注射剂1、一般检查、一般检查（1）装量（注射液）装量（注射液）标示量标示量2ml，取，取5支支2ml至至50ml，取，取3支支干燥注射器抽尽、注入标化的量具干燥注射器抽尽、注入标化的量具室温检视、不得少于标示量室温检视、不得少于标示量三、制剂的检查三、制剂的检查 二）、注射剂二）、注射剂（2）装量差异（注射用无菌粉末）装量差异（注射用无菌粉末）取取5支，求出每支，求出每1支装量与平均装量支装量与平均装量每每1支装量与平均装量比，应符合规定支装量与平均装量比，
19、应符合规定如有如有1支不符合规定支不符合规定取另取另10支复试，均应符合规定支复试，均应符合规定三、制剂的检查三、制剂的检查 二）、注射剂二）、注射剂（3）可见异物）可见异物注射液、滴眼液中注射液、滴眼液中目视可以观察到的不溶性物质目视可以观察到的不溶性物质检查法：灯检法和光散射法检查法：灯检法和光散射法三、制剂的检查三、制剂的检查 二）、注射剂二）、注射剂2、特殊检查、特殊检查（1）不溶性微粒）不溶性微粒1ml中含中含10m以上不得超过以上不得超过50粒粒25m以上不得超过以上不得超过25粒粒三、制剂的检查三、制剂的检查 二）、注射剂二）、注射剂（2）以植物为溶剂）以植物为溶剂检查油的碘价：
20、检查油的碘价：79128酸价：酸价：0.56皂化价：皂化价：185200（3）个别检查玻璃质量）个别检查玻璃质量三、制剂的检查三、制剂的检查 二）、注射剂二）、注射剂1、复方对乙酰氨基酚片、复方对乙酰氨基酚片乙酰氨基酚：亚硝酸钠滴定法乙酰氨基酚：亚硝酸钠滴定法阿司匹林：氯仿提取后中和滴定法阿司匹林：氯仿提取后中和滴定法咖啡因：碘量法测定咖啡因：碘量法测定四、复方制剂分析四、复方制剂分析 2、复方磺胺甲恶唑片（、复方磺胺甲恶唑片（SMZ+TMP）SMZ测定：测定：2=257nm、1=304nm（TMPA257nm=A304nm)TMP测定：测定：2=239nm、1=295nm（SMZA239nm=A295nm)四、复方制剂分析四、复方制剂分析3、复方炔诺酮片、复方炔诺酮片炔诺酮炔诺酮+炔雌醇炔雌醇Ch.P和和USP:HPLC四、复方制剂分析四、复方制剂分析1、片剂、片剂（1）容量法）容量法五、制剂分析的计算五、制剂分析的计算（2）紫外法）紫外法2、注射剂、注射剂五、制剂分析的计算五、制剂分析的计算（1）容量法）容量法（2）紫外法）紫外法五、制剂分析的计算五、制剂分析的计算