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1、蛋白质折叠及其错误折叠与分子病的关系汇报人：资料整理：药学院：目录页CONTENTS PAGE1蛋白质折叠2蛋白质错误折叠机制及因素3蛋白质错误折叠的致病机理4相关疾病介绍及可采取的治疗、预防途径 Part1蛋白质折叠Part 1Part 2Part 3Part 44蛋白质折叠是什么？蛋白质折叠蛋白质折叠(protein folding)是指多肤链在核蛋白体上合成的同时或合成之后，根据热力学与动力学的原理，或在分子伴侣的辅助下，卷曲形成特定的三维结构或构象的过程。分子伴侣分子伴侣(molecular chaperone)有些蛋白质被合成以后，自己不能独立形成自由能最低的立体结构，需要一类蛋白质
2、的帮助，这类参与蛋白质折叠的蛋白质称为分子伴侣。识别错误，发现哪些蛋白质受到了损失决定错误能否更正能在分子伴侣的帮助下恢复正常结构否通过蛋白酶降解后清除Part 1Part 2Part 3Part 45细胞内蛋白质的折叠机制真核细胞中翻译后质量控制的“Triage Model原核细胞中翻译后质量控制的“Triage ModelPart2蛋白质错误折叠机制及因素Part 1Part 2Part 3Part 47蛋白质错误折叠机制蛋白质折叠机制发生障碍，例如错误折叠的蛋白质所暴露的表面不不能被分子伴侣或蛋白酶所识别，或能被分子伴侣或蛋白酶所识别，或形成聚合的速度大于被分子伴侣、形成聚合的速度大于被
3、分子伴侣、蛋白酶识别的速度，蛋白酶识别的速度，则那些未被分子伴侣保护，又未被蛋白酶降解的错误折叠分子，错误折叠分子，就可能相互聚合，相互聚合，从而引起蛋白质构象病蛋白质构象病蛋白质错误折叠的过程 Part 1Part 2Part 3Part 48蛋白质错误折叠的因素蛋白质积聚往往由蛋白质的错误折叠所引起,而蛋白质构象元件的结构转换蛋白质构象元件的结构转换是导致蛋白质错误折叠的主要原因。许多研究表明，在各种神经退性变疾病中各种错误折叠蛋白形成的聚集体有相同的分子形式，一般而言，天然构象主要由螺旋和无规结构组成，而错误折叠的构象富含富含片层结构片层结构。神经退性变脑组织内的聚集物 Part3蛋白质
4、错误折叠的致病机理Part 1Part 2Part 3Part 410蛋白质错误折叠的致病机理神经退性变疾病的典型特点是选择性的神经元丢失、突触改变和神经元炎神经元丢失、突触改变和神经元炎症。症。但不同疾病脑内受累区域不同，而导致临床表现不同。神经元丢失是程序性细胞死亡，即细胞凋亡(progressed cell death or apoptosis)所致。目前至少有以下三种假说解释这一现象（1）获得性毒性假说获得性毒性假说（2）炎症假说炎症假说（3）功能丧失假说功能丧失假说错误折叠蛋白质的神经退性变机制 Part 1Part 2Part 3Part 411获得性毒性假说假说观点事实依据蛋白质
5、的错误折叠和聚集使其获得了神经毒性。直接证据是错误折叠的蛋白质在体外聚集可引起神经元的凋亡。蛋白质的错误折叠和聚集使其获得了神经毒性。直接证据是错误折叠的蛋白质在体外聚集可引起神经元的凋亡。Part 1Part 2Part 3Part 412获得性毒性假说此学说关于蛋白质的神经毒性有4种解释（1）细胞外的聚集有可能通过与细胞特殊受体的相互作用，激活信号传导通道而导致凋亡。（2）细胞内的聚集引起纤维聚集因子的再生而损害细胞。（3）A和PrP的神经毒性缘于离子通道形成所引起的膜破裂和去极化，改变了离子动态平衡和细胞信号传导的调节，导致细胞死亡。（4）是蛋白质的聚集引起超氧负荷（oxidative
6、stress）,通过产生自由基，引起蛋白质和脂质过氧化及细胞内钙浓度增加，线粒体功能障碍，而致细胞死亡。错误折叠蛋白质的神经毒性机制 Part 1Part 2Part 3Part 413炎症假说假说观点事实依据异常的蛋白质聚集物作为一种刺激因子，在脑组织中引起慢性炎症反应，导致神经元死亡和突触改变。在大多数神经退性变脑组织中有广泛的星形细胞增生，小胶质细胞的激活和炎症反应蛋白的聚集，如补体蛋白、补体抑制剂、蛋白酶、蛋白酶 抑制剂等。离体研究表明错误折叠和聚集的蛋白质能刺激小胶质细胞和星形细胞释放炎性物质。而且，临床治疗也表明用非类固醇抗炎药治疗，可使动物模型和人的AD发病率降低。Part 1P
7、art 2Part 3Part 414功能丧失假说假说观点事实依据神经元的退行性变化是蛋白质正常功能丧失所致在ALS发现错误折叠的蛋白质能催化有毒的超氧化物阴离子转变成过氧化氢。另报道A和PrP在体外有超氧化物歧化酶的活性，说明蛋白质和一些有活性的氧化还原作用金属离子之间有异常反应，导致一些活性氧基团的生成而引起神经退性变。Part4相关疾病介绍及可采取的治疗、预防途径 Part 1Part 2Part 3Part 416相关疾病举例1234GESTION阿尔茨海默病是导致老年人痴呆的最主要原因。无论是散发性还是家族性遗传性的病例临床表现基本一致。显微病理基础主要为两个方面，一是神经斑，位于细
8、胞间质，其中央为淀粉样蛋白异常折叠而形成的沉积物，其间可有神经末梢、周围包绕有小胶质细胞和星状细胞。另一是神经纤维缠结，见于神经细胞内，是成双的螺旋状纤维，现已证实，神经纤维缠结主要由高度磷酸化的微管相关蛋白Tau异常折叠聚集而成。神经纤维缠结主要见于神经元细胞核的周围，亦可见于神经斑部位的神经元突起内。阿尔兹海默症患者Part 1Part 2Part 3Part 417相关疾病举例1234SUGGESTION帕金森病(Parkinson disease)的特征是神经元细胞质路易小体路易小体的形成和脑黑质多脑黑质多巴胺能神经元巴胺能神经元的过早死亡。路易小体的主要成分为共核蛋白亦称一连核素，是
9、由140个氨基酸组成的酸性蛋白，天然状态下是一种未折叠的胞内和突触前多肤，在与突触囊泡连接时其分子的部分区域变成螺旋状态。帕金森病患者脑中的共核蛋白呈共核蛋白呈折叠结构，易折叠结构，易于积聚并形成纤维状结构于积聚并形成纤维状结构。一部分家族性帕金森病的发生是由共核蛋白基因突变引起的。共核蛋白基因的变异，增加了该蛋白寡聚体的数量从而促使路易小体的形成。淀粉样蛋白、氧化应激以及线粒体抑制剂均可促进共核蛋白多聚体的产生。帕金森患者霍金Part 1Part 2Part 3Part 418相关疾病举例1234SUGGESTION亨廷顿病是一种迟发的神经变性疾病，其特征是运动功能失调。致病机制与突变的多聚
10、谷氨酞胺片段聚集形成核内包涵体有关。Htt中多聚谷氨酞胺的长度在正常人群中短于35个，而在亨廷顿病患者中突变Htt的谷氨酞胺长度超过长度超过36个个。体外试验延长体外试验延长Htt氨基末端的谷氨酞胺序列长度可使氨基末端的谷氨酞胺序列长度可使Htt构象转化构象转化成以成以折叠为主折叠为主，这种反平行的折叠通过主链和侧链的氨基之间相互连接，在转谷氨酞胺酶的作用下，多聚谷氨酞胺发生交联，溶解度降低，最后在胞质中形成聚合体或在核内形成包涵体。多聚谷氨酞胺聚集形成 Htt聚集体，具细胞毒性，可封闭转录因子，抑制泛素一蛋白酶体系统，导致神经元死亡。亨廷顿病患者Part 1Part 2Part 3Part
11、419治疗及预防途径1234尽管对神经退性变疾病的病理有了较多了解，但至今还未有成功的治疗方法至今还未有成功的治疗方法。如果蛋白质的错误折叠和聚集是其病理的中心环节，则治疗方案就应针对其设计，有四种可能的考虑。A.稳定天然蛋白的折叠构象B.用化合物抑制或反转已错误折叠和聚集的蛋白。在稳定正常蛋白的同时可考虑破坏错误折叠蛋白中病理性片层结构的稳定性C.能竞争性阻止蛋白质相互作用的化合物也常用于抑制聚集D.是增加错误折叠和聚集蛋白质的清除防治蛋白质错误折叠的可能方法 结语神经退性变疾病发病的关键问题是脑组织中异常蛋白的错误折叠和聚集。每种疾病与不同蛋白的折叠有关，但导致错误折叠的分子途径和神经细胞死亡的机制似乎是相似的。这为建立治疗方法提供了一种途径。而且据此建立的治疗措施也将证明蛋白质构象转换在其病理学中的作用。谢谢指导！