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1、第四节第四节 ACEIs和和Ang受体拮抗剂受体拮抗剂1抗高血压药物的作用部位和机理抗高血压药物的作用部位和机理脑脑神经节神经节肾脏肾脏心输出量增加心输出量增加血流量增加血流量增加血管收缩血管收缩肾素肾素血管紧张素血管紧张素I血管紧张素血管紧张素II醛固酮醛固酮增大血容积增大血容积高血压高血压外周阻力增加外周阻力增加第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂2肾肾肾肾素素素素血血血血管管管管紧紧紧紧张张张张素素素素醛醛醛醛固固固固酮酮酮酮系系系系统统统统拮拮拮拮抗抗抗抗剂剂剂剂AngIIAngII受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂第四节第四节 ACEIs和和Ang II
2、受体拮抗剂受体拮抗剂3ACEIs的分类的分类1）含）含巯基巯基的的ACEI：卡托普利卡托普利(Captopril)2）含）含二羧基二羧基的的ACEI：马来酸依那普利马来酸依那普利(Enalapril Maleate)3）含）含磷酰基磷酰基的的ACEI：福辛普利福辛普利(Fosinpril)第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂4ACEI是根据是根据ACE活性部位的化学结构活性部位的化学结构设计出来的，是合理药物设计的设计出来的，是合理药物设计的范例范例 第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂5第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗
3、剂ACEI的研究过程的研究过程1965年，报道了从巴西窍腹蛇的毒液中得到年，报道了从巴西窍腹蛇的毒液中得到一个多肽混合物，从中发现一个多肽混合物，从中发现替普罗肽替普罗肽(Teprotide,SQ20881,壬肽抗压素壬肽抗压素)6替普罗肽：九肽，能人工合成，有效降血压，但口替普罗肽：九肽，能人工合成，有效降血压，但口服活性差服活性差对替普罗肽及其他肽类类似物的研究，对替普罗肽及其他肽类类似物的研究，加深了对加深了对ACE性质的认识性质的认识 第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂ACEI的研究过程的研究过程7L-脯氨酸为替普罗肽及其它具有抑制作用的蛇毒肽的脯氨酸为替普罗
4、肽及其它具有抑制作用的蛇毒肽的C-端氨基酸，因此设计的抑制剂都含有端氨基酸，因此设计的抑制剂都含有L-脯氨酸结构脯氨酸结构.以其它氨基酸取代脯氨酸的衍生物抑制以其它氨基酸取代脯氨酸的衍生物抑制ACE作用都较作用都较差，因此使用差，因此使用L-脯氨酸的类似物来研究其构效关系。脯氨酸的类似物来研究其构效关系。第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂ACEI的研究过程的研究过程8第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂琥珀酰琥珀酰-L-脯氨酸：脯氨酸：第一个第一个ACE抑制剂。抑制剂。它对它对ACE有特异性抑制作用，但效果仅为替普有特异性抑制作用，但效果仅为替
5、普罗肽的罗肽的1/500。ACEI的研究过程的研究过程9第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂ACEI的研究过程的研究过程10含巯基的含巯基的ACEI第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂11卡托普利卡托普利 Captopril*1-(3-巯基巯基-2-D-甲基甲基-1-氧丙基氧丙基)-L-脯氨酸脯氨酸稳定晶型稳定晶型mp：105.2-105.9 C不稳定晶型不稳定晶型mp：87-88 C两个手性中心为两个手性中心为S,S构型。构型。第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂12卡托普利卡托普利作用特点作用特点舒张外周血管，降低醛固
6、酮舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量。降低血容量。无中枢副作用，无中枢副作用，无耐受性无耐受性，停药后也无反跳现象。停药后也无反跳现象。巯基：巯基：皮疹和味觉障碍，剂皮疹和味觉障碍，剂量减少或中断时，副作用通量减少或中断时，副作用通常消除。常消除。第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂13具有酸性具有酸性pKa1=3.7；pKa2=9.8。固体稳定，水溶液易被氧化，发生二聚反固体稳定，水溶液易被氧化，发生二聚反应而形成应而形成二硫醚二硫醚。卡托普利理化性质卡托普利理化性质第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂
7、受体拮抗剂14卡托普利卡托普利体内代谢体内代谢40-50%以原药形式排泄，其他以二聚体或与半以原药形式排泄，其他以二聚体或与半胱氨酸形成二硫化物排泄胱氨酸形成二硫化物排泄第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂15含双羧基的含双羧基的ACE抑制剂抑制剂第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂络合能力弱于巯基络合能力弱于巯基依那普利拉依那普利拉16依那普利依那普利依那普利拉经酯化作用，生成依那普利拉经酯化作用，生成依那普利依那普利(Enalapril)，具有良好的生物利用度。，具有良好的生物利用度。第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗
8、剂口服生物利用度较低口服生物利用度较低前药前药17含双羧基的含双羧基的ACE抑制剂抑制剂赖诺普利赖诺普利的特殊性：的特殊性：1）碱性赖氨酸基团取代了非极性丙氨酸残基；）碱性赖氨酸基团取代了非极性丙氨酸残基；2）两个羧基没被酯化，不需要代谢激活。）两个羧基没被酯化，不需要代谢激活。口服活性不如依那普利，但口服吸收优于依那普利拉口服活性不如依那普利，但口服吸收优于依那普利拉赖诺普利和卡托普利是当前仅有的两个非前药的赖诺普利和卡托普利是当前仅有的两个非前药的ACEI第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂18含双羧基的含双羧基的ACE抑制剂抑制剂第四节第四节 ACEIs和和Ang
9、 II受体拮抗剂受体拮抗剂19含有膦酰基的含有膦酰基的ACEIs 与巯基和羧基与锌离子的结合方式相类似与巯基和羧基与锌离子的结合方式相类似;作作用效果用效果优于卡托普利优于卡托普利，但，但低于依那普利拉低于依那普利拉第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂20福辛普利福辛普利 fosinopril在体内能经肝或肾代谢而排泄在体内能经肝或肾代谢而排泄(双通道代谢双通道代谢)，无无蓄积毒性蓄积毒性，适用肝或肾功能不良病人使用，适用肝或肾功能不良病人使用第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂21ACEIs的构效关系的构效关系N环环N-环上必须含有与环上必须含
10、有与ACE 底物底物C-端羧酸相似的羧基端羧酸相似的羧基在在N-环上连有较大疏水基团有利于增加药效和改环上连有较大疏水基团有利于增加药效和改 变药代动力学参数变药代动力学参数第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂22ACEIs的构效关系的构效关系与锌离子结合的部位可以为与锌离子结合的部位可以为A、B或或C部分。部分。巯基巯基有利于与锌离子结合，但会产生皮疹和味觉障碍；有利于与锌离子结合，但会产生皮疹和味觉障碍；形成二硫化物而减少其作用时间形成二硫化物而减少其作用时间羧基或磷酰基羧基或磷酰基可与锌离子结合。将羧基或磷酸基酯化可与锌离子结合。将羧基或磷酸基酯化可得可口服的前药
11、。可得可口服的前药。第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂23X通常为与丙氨酸侧链相似的通常为与丙氨酸侧链相似的甲基甲基。在二羧基。在二羧基衍生物中，衍生物中，X为为正丁氨基正丁氨基，它为，它为非前体药物的非前体药物的口服口服ACE抑制剂（抑制剂（赖诺普利赖诺普利）。）。ACEIs的构效关系的构效关系第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂24ACEIs的构效关系的构效关系 ACE是一个立体选择性的药物靶点，必须包含是一个立体选择性的药物靶点，必须包含与与L-氨基酸氨基酸的构形一致的立体化学结构的构形一致的立体化学结构羧基或羧基或R1取代基的构型被改变
12、，其抑制剂的活取代基的构型被改变，其抑制剂的活性都减少性都减少100-1000倍倍第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂25第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂ACEIs的构效关系的构效关系酯化酯化后活性更后活性更高，减少不良高，减少不良反应，可用羧反应，可用羧基代替基代替L-脯氨酸脯氨酸换成换成D构型，构型，活性大大降低。用苯活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。置换，可保留活性。酯化后脂溶性酯化后脂溶性增加，利于吸增加，利于吸收，作用时间收，作用时间延长；羧基被延长；羧基被-CONH-、-PO3H2等取代等取代
13、活性有所减弱。活性有所减弱。引入双键，成平面结构，引入双键，成平面结构，保持活性；引入亲脂性保持活性；引入亲脂性基团可增加活性，延长基团可增加活性，延长作用时间：福辛普利作用时间：福辛普利26肾肾肾肾素素素素血血血血管管管管紧紧紧紧张张张张素素素素醛醛醛醛固固固固酮酮酮酮系系系系统统统统拮拮拮拮抗抗抗抗剂剂剂剂AngIIAngII受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂27血管紧张素血管紧张素(Ang)受体拮抗剂受体拮抗剂u血管紧张素血管紧张素受体分为四种亚型，其中受体分为四种亚型，其中AT1受体受体分布于心、脑、血管及肾脏等部位分布
14、于心、脑、血管及肾脏等部位uAng受体拮抗剂是一类新型抗高血压药物，受体拮抗剂是一类新型抗高血压药物，被誉为被誉为20世纪九十年代心血管药物的一个世纪九十年代心血管药物的一个里程碑里程碑第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂28Ang受体拮抗剂的发现受体拮抗剂的发现1982年，发现年，发现S-8308为代表的为代表的咪唑咪唑-5-乙酸乙酸类化合物类化合物具有拮抗具有拮抗Ang受体作用受体作用Ang IIAng II异亮氨酸异亮氨酸的烃基的烃基组氨酸的组氨酸的咪唑基咪唑基苯丙氨酸苯丙氨酸的羧基的羧基第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂29Ang受体拮
15、抗剂的发现受体拮抗剂的发现以提高以提高与受体结合力和脂溶性与受体结合力和脂溶性为目标为目标得到了具有对得到了具有对Ang受体有高度亲和力受体有高度亲和力(IC50=0.019 mM)和有口服活性的和有口服活性的氯沙坦氯沙坦(Losartan)。第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂30缬沙缬沙坦坦 替替米沙米沙坦坦厄贝沙坦厄贝沙坦坎地沙坎地沙坦坦依普沙坦依普沙坦第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂Ang受体拮抗剂的发现受体拮抗剂的发现31非杂环类非杂环类AngII受体拮抗剂受体拮抗剂氯沙坦氯沙坦 losartan*2-丁基丁基-4-氯氯-1-2-(
16、1H-四唑四唑-5-基基)1,1-联苯联苯-4-基基甲基甲基-1H-咪唑咪唑-5-甲醇甲醇第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂32芦沙坦芦沙坦中等强度的酸性，中等强度的酸性，pKa=5-6特异性拮抗特异性拮抗AT1，阻断，阻断Ang II效应，降低血效应，降低血压，使舒张压和收缩压均下降。压，使舒张压和收缩压均下降。第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂海捷亚海捷亚(Hyzaar):洛沙坦钾氢氯噻嗪洛沙坦钾氢氯噻嗪氯沙坦临床应用氯沙坦临床应用 33氯沙坦的代谢氯沙坦的代谢lEXP-3174为非竞争性为非竞争性AT1受体拮抗剂，作用为受体拮抗剂，作用
17、为氯沙坦的氯沙坦的10-14倍。倍。l服用氯沙坦后的效应是氯沙坦和其代谢产物的联合作用。服用氯沙坦后的效应是氯沙坦和其代谢产物的联合作用。第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂34体积大、电体积大、电负性高的亲负性高的亲脂性基团脂性基团酸性基团，酸性越酸性基团，酸性越强、活性越高，邻强、活性越高，邻位有口服活性；若位有口服活性；若为三氮唑，需在苯为三氮唑，需在苯环上引入吸电子基环上引入吸电子基两个苯环应两个苯环应直接相连直接相连第四节第四节 ACEIs和和Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂Ang受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系必须是必须是3-4个碳原子个碳原子的正烷
18、基的正烷基能形成氢键的能形成氢键的小基团，如醇、小基团，如醇、醛、酸醛、酸可被其他杂环可被其他杂环取代，但取代，但咪唑咪唑环活性最佳环活性最佳 邻位有取邻位有取代基活性代基活性下降下降35第五节第五节 NO供体药供体药 NO donor drugs36心绞痛是心绞痛是冠状动脉供血不足冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、引起的心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧综合征，以心前区疼痛为主要暂时的缺血和缺氧综合征，以心前区疼痛为主要临床表现临床表现第五节第五节 NO供体药供体药不同程度的不同程度的冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化。稳定型心绞痛稳定型心绞痛和和不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛37一般治疗：发作时立刻
19、休息，一般患者在一般治疗：发作时立刻休息，一般患者在 停止活动后症状即可消除。停止活动后症状即可消除。介入治疗：主要是冠状动脉内的支架植入术介入治疗：主要是冠状动脉内的支架植入术外科治疗：主要是施行主动脉外科治疗：主要是施行主动脉-冠状动脉旁冠状动脉旁 路移植手术路移植手术药物治疗药物治疗心绞痛的治疗心绞痛的治疗第五节第五节 NO供体药供体药38抗心绞痛药物的分类抗心绞痛药物的分类根据化学结构和作用机理，分为三类：根据化学结构和作用机理，分为三类：硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸酯及亚硝酸酯类钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂受体阻断剂受体阻断剂第五节第五节 NO供体药供体药降低心肌耗氧量而达到缓解降低心肌耗氧量
20、而达到缓解和治疗的目的。和治疗的目的。39硝酸酯及亚硝酸酯类的发现硝酸酯及亚硝酸酯类的发现硝酸甘油炸药硝酸甘油炸药硝酸甘油作用机理之谜硝酸甘油作用机理之谜美国的著名药理学家路易斯美国的著名药理学家路易斯伊格纳罗教授，伊格纳罗教授，获得获得1998年诺贝尔奖。年诺贝尔奖。硝酸甘油及其他有机硝酸酯可释放一氧化氮硝酸甘油及其他有机硝酸酯可释放一氧化氮气体，而后者则能扩张血管平滑肌从而使血气体，而后者则能扩张血管平滑肌从而使血管舒张。管舒张。一氧化氮在心血管系统中的信使作用。一氧化氮在心血管系统中的信使作用。第五节第五节 NO供体药供体药40有机硝酸酯有机硝酸酯R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨
21、酸精氨酸NO（内源性）（内源性）NO受体受体鸟苷酸鸟苷酸环化酶环化酶GTPcGMP与巯基与巯基-SH结合结合血管平滑肌细胞内血管平滑肌细胞内Ca2+内皮细胞内皮细胞亚硝基硫醇亚硝基硫醇（外源性）（外源性）血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化谷胱甘肽转移酶的催化谷胱甘肽转移酶的催化谷胱甘肽转移酶的催化 抑制抑制抑制抑制 Ca2+内流内流减少细胞内减少细胞内 Ca2+释放释放增加细胞内增加细胞内 Ca2+排出排出L-半胱氨酸半胱氨酸NO合酶合酶第五节第五节 NO供体药供体药41硝酸酯类药物的代谢硝酸酯类药物的代谢硝酸酯及亚硝酸酯易经粘膜或皮肤吸收硝酸酯及亚硝酸酯易经粘膜或皮肤吸收口服
22、吸收良好，但经肝脏首过效应后大部分口服吸收良好，但经肝脏首过效应后大部分就被代谢，血药浓度降低。就被代谢，血药浓度降低。在肝脏被谷胱甘肽、有机硝酸酯还原酶降解，在肝脏被谷胱甘肽、有机硝酸酯还原酶降解，脱去硝基。脱去硝基。经过尿和胆汁排出体外。经过尿和胆汁排出体外。第五节第五节 NO供体药供体药42硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较药物药物给药方式给药方式起效时间起效时间min作用时间作用时间min亚硝酸异戊酯亚硝酸异戊酯吸入吸入0.51硝酸甘油硝酸甘油舌下舌下230丁四硝酯丁四硝酯口服口服153 60硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯口服口服155 60戊四硝酯戊四硝酯口服口服205.
23、5 60第五节第五节 NO供体药供体药43不良反应及注意事项不良反应及注意事项用药后可出现头胀、搏动性头痛、体位性低血用药后可出现头胀、搏动性头痛、体位性低血压、心率加快，剂量过大可加重心绞痛症状。压、心率加快，剂量过大可加重心绞痛症状。连续用药后可出现耐受性，停药连续用药后可出现耐受性，停药12周后，耐周后，耐受性可消失受性可消失。原因是原因是“硝酸酯受体硝酸酯受体”中的巯基被耗竭有关，给与中的巯基被耗竭有关，给与硫化物还原剂能迅速反转这一耐受现象。硫化物还原剂能迅速反转这一耐受现象。1,4二巯基二巯基3,3丁二醇。丁二醇。第五节第五节 NO供体药供体药44硝酸甘油硝酸甘油*1,2,3-丙三
24、醇三硝酸酯丙三醇三硝酸酯第五节第五节 NO供体药供体药45第五节第五节 NO供体药供体药可从口腔粘膜及胃肠道吸收，舌下含服生物可从口腔粘膜及胃肠道吸收，舌下含服生物利用度达利用度达80%。在体内逐步代谢，分别生成在体内逐步代谢，分别生成1,2-甘油二硝酸甘油二硝酸酯，酯，1,3-甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油，经膀胱和胆脏排出体外。油，经膀胱和胆脏排出体外。短效、速效抗心绞痛药物，用于各类心绞痛。短效、速效抗心绞痛药物，用于各类心绞痛。硝酸甘油硝酸甘油46n加热或强烈碰撞会爆炸加热或强烈碰撞会爆炸第五节第五节 NO供体药供体药47 硝酸甘油在中性及弱酸性条件下相
25、对稳定，但硝酸甘油在中性及弱酸性条件下相对稳定，但是在碱性条件下迅速水解，分别生成醇、烯及是在碱性条件下迅速水解，分别生成醇、烯及醛等。醛等。第五节第五节 NO供体药供体药硝酸甘油硝酸甘油48硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 Isosorbide1,4:3,6-二脱水二脱水-D-山梨醇山梨醇-2,5-二硝酸酯二硝酸酯第五节第五节 NO供体药供体药49硝酸异山梨酯合成硝酸异山梨酯合成第五节第五节 NO供体药供体药50暗绿色的靛酚类化合物暗绿色的靛酚类化合物第五节第五节 NO供体药供体药硝酸异山梨酯鉴别硝酸异山梨酯鉴别51第六节第六节 强心药物强心药物 Cardiac agents52 心力衰竭心力衰竭(
26、heart failure)是各种心脏结构是各种心脏结构或功能性疾病导致或功能性疾病导致心室充盈心室充盈及及(或或)射血射血能力能力受损而引起的一组综合征。受损而引起的一组综合征。第六节第六节 强心药物强心药物心力衰竭心力衰竭53u由于由于心室收缩功能下降心室收缩功能下降、射血功能受损射血功能受损，心，心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌注不足，同时出现肺循环和织血液灌注不足，同时出现肺循环和(或或)体循体循环淤血。环淤血。u临床表现临床表现主要是呼吸困难、无力而致体力活主要是呼吸困难、无力而致体力活动受限和水肿。动受限和水肿。心力衰竭心力衰竭
27、第六节第六节 强心药物强心药物541.原发性心肌损害：冠心病心肌缺血、心原发性心肌损害：冠心病心肌缺血、心肌梗死、心肌炎等。肌梗死、心肌炎等。2.心脏负荷过重：见于高血压、主动脉瓣心脏负荷过重：见于高血压、主动脉瓣狭窄、肺动脉高压、肺动脉瓣狭窄等。狭窄、肺动脉高压、肺动脉瓣狭窄等。心力衰竭病因心力衰竭病因第六节第六节 强心药物强心药物55强心药的分类强心药的分类强心苷类强心苷类 抑制膜结合的抑制膜结合的Na-K/ATP酶的活性酶的活性-受体激动剂类（受体激动剂类（1-受体激动剂，如多巴酚丁胺）受体激动剂，如多巴酚丁胺）磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂激活腺苷环化酶，使激活腺苷环化酶，使cAMP
28、的水平增高，从而促进的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜，增强心肌收缩力钙离子进入细胞膜，增强心肌收缩力钙敏化药钙敏化药加强肌纤维丝对加强肌纤维丝对Ca2的敏感性，在不增加细胞内的敏感性，在不增加细胞内浓度的条件下，增强心肌收缩力，多数钙敏化剂都浓度的条件下，增强心肌收缩力，多数钙敏化剂都兼有兼有PDEI的作用的作用:匹莫苯等。匹莫苯等。第六节第六节 强心药物强心药物56第六节第六节 强心药物强心药物强心苷类强心苷类洋地黄：毛地黄、毒药草、洋地黄：毛地黄、毒药草、紫花毛地黄、吊钟花紫花毛地黄、吊钟花1785年，英国医师年，英国医师W.Withering首次报道治疗水肿有效，间接提首次报道治疗水
29、肿有效，间接提及对心脏有效及对心脏有效1814年，年，Kreysig首次认为洋首次认为洋地黄对心脏和血管有直接作用地黄对心脏和血管有直接作用20世纪世纪20年代，发展成为主要治疗心力衰竭的主要药物年代，发展成为主要治疗心力衰竭的主要药物57强心苷选择性抑制细胞膜强心苷选择性抑制细胞膜Na+/K+-ATP酶酶(钠钠泵泵)活性，使活性，使Na+-K+交换减少，膜内交换减少，膜内Na+增多，增多，兴奋兴奋Na+-Ca2+交换系统，促使钠离子外流，交换系统，促使钠离子外流，Ca2+内流，产生正性肌力作用。内流，产生正性肌力作用。第六节第六节 强心药物强心药物强心苷类强心苷类58洋地黄毒苷洋地黄毒苷 D
30、igitoxin地高辛地高辛 Digoxin第六节第六节 强心药物强心药物强心苷类强心苷类59毛花苷毛花苷C Lanatoside C毒毛花苷毒毛花苷K Strophanthin K第六节第六节 强心药物强心药物强心苷类强心苷类60结构特征及构效关系结构特征及构效关系1)由糖苷基与配糖基两部分组成由糖苷基与配糖基两部分组成2)糖苷基部分糖苷基部分 第六节第六节 强心药物强心药物61常见糖苷基常见糖苷基第六节第六节 强心药物强心药物62强心苷中糖的作用强心苷中糖的作用糖基无强心作用，但它却可以改变配糖基的作糖基无强心作用，但它却可以改变配糖基的作用，用，3位羟基上的糖越少其强心作用越强。位羟基上
31、的糖越少其强心作用越强。若将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性若将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌力作用明显减弱。肌力作用明显减弱。苷元脂溶性增大易进入中苷元脂溶性增大易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元不能作为治疗药物。苷元不能作为治疗药物。第六节第六节 强心药物强心药物63结构特征及构效关系结构特征及构效关系17位：位：,-不饱和内酯环，双键被饱和，或内不饱和内酯环，双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失酯环打开，活性均显著降低或消失卡烯内酯卡烯内酯 Cardenolide第六节第六节 强心药物强心药物3)配糖基部分配
32、糖基部分64蟾二烯羟蟾二烯羟蟾二烯羟蟾二烯羟 酸内酯酸内酯酸内酯酸内酯卡烯内酯卡烯内酯卡烯内酯卡烯内酯植物来源植物来源植物来源植物来源动物来源动物来源动物来源动物来源植物来源的通常为五元环；植物来源的通常为五元环；动物来源的动物来源的强心苷强心苷则为六元环。则为六元环。第六节第六节 强心药物强心药物结构特征及构效关系结构特征及构效关系65羟基取代羟基取代 通常通常3-位有位有-OH，与糖苷基连接，转为，与糖苷基连接，转为-构型则失活构型则失活结构特征及构效关系结构特征及构效关系第六节第六节 强心药物强心药物66结构特征及构效关系结构特征及构效关系 羟基取代羟基取代 通常通常14-位有位有-OH
33、，若脱水成双键（，若脱水成双键（8,14 or 14,15）则失活。）则失活。C14应保持应保持sp3杂化杂化第六节第六节 强心药物强心药物67结构特征及构效关系结构特征及构效关系角甲基角甲基通常通常10，13 有两个甲基有两个甲基19-CH3氧化为氧化为19-CH2OH或或19-CHO，活性升高，活性升高;若氧化为若氧化为19-COOH，则活性大大降低；，则活性大大降低；19-CH3去除，活性大大降低去除，活性大大降低第六节第六节 强心药物强心药物68结构特征及构效关系结构特征及构效关系 引入双键引入双键5,6 和和16,17 保留作用保留作用8,9 丧失强心作用丧失强心作用第六节第六节 强
34、心药物强心药物69在甾核上的其他位置引入羟基，可以增加强心苷在甾核上的其他位置引入羟基，可以增加强心苷的极性，口服时吸收率降低，强心作用持续较短。的极性，口服时吸收率降低，强心作用持续较短。毒毛花苷毒毛花苷毒毛花苷毒毛花苷K(-Strophanthin-K)K(-Strophanthin-K)铃兰毒苷铃兰毒苷铃兰毒苷铃兰毒苷(Convallatoxin)(Convallatoxin)第六节第六节 强心药物强心药物结构特征及构效关系结构特征及构效关系70第六节第六节 强心药物强心药物地高辛地高辛 digoxin71第六节第六节 强心药物强心药物狄戈辛，异羟基洋地黄毒苷，狄戈辛，异羟基洋地黄毒苷，
35、强心素，拉诺辛强心素，拉诺辛地高辛应用地高辛应用治疗充血性心力衰竭，对于高治疗充血性心力衰竭，对于高血压、瓣膜病、先天性心脏病血压、瓣膜病、先天性心脏病所引起的充血性心力衰竭疗效所引起的充血性心力衰竭疗效良好。良好。控制快速性心房颤动、心房扑控制快速性心房颤动、心房扑动的心室率。动的心室率。72治疗治疗血药浓度为血药浓度为0.5 ng/mL1.5 ng/mL，而，而中中毒毒血药浓度为血药浓度为2 ng/mL剧毒，若超过安全剂量时，可使心脏中毒而剧毒，若超过安全剂量时，可使心脏中毒而停止跳动。停止跳动。第六节第六节 强心药物强心药物地高辛应用地高辛应用73强心苷衍生物强心苷衍生物氨糖洋氨糖洋苷：
36、苷：作用作用比地比地高辛强高辛强3倍，倍，但疗效但疗效与与毒性分离不理想。毒性分离不理想。甲基地甲基地高辛：高辛：活活性性没有改变，但没有改变，但毒性大为降低毒性大为降低 第六节第六节 强心药物强心药物74751.血管紧张素转化酶（血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂可以）抑制剂可以A.抑制体内胆固醇的生物合成抑制体内胆固醇的生物合成B.抑制磷酸二酯酶，提高抑制磷酸二酯酶，提高cAMP水平水平C.阻断肾上腺素受体阻断肾上腺素受体D.抑制血管紧张素抑制血管紧张素的生成的生成E.阻断钙离子通道阻断钙离子通道2.硝酸酯和亚硝酸酯类药物的治疗作用，主要是硝酸酯和亚硝酸酯类药物的治疗作用，主要是由于由于A.
37、减少回心血量减少回心血量 B.减少了氧消耗量减少了氧消耗量C.扩张血管作用扩张血管作用 D.缩小心室容积缩小心室容积E.增加冠状动脉血量增加冠状动脉血量76A.氯贝丁酯氯贝丁酯 B.硝酸甘油硝酸甘油C.硝苯啶硝苯啶 D.卡托普利卡托普利E.普萘洛尔普萘洛尔1.属于抗心绞痛药物属于抗心绞痛药物2.属于钙拮抗剂属于钙拮抗剂3.属于属于受体阻断剂受体阻断剂4.降血酯药物降血酯药物5.降血压药物降血压药物 771.下列哪些性质与卡托普利相符下列哪些性质与卡托普利相符A.化学结构中含有两个手性中心化学结构中含有两个手性中心B.化学结构中含有巯基，有还原性，遇光在水化学结构中含有巯基，有还原性，遇光在水溶液中可发生自动氧化生成二硫化合物溶液中可发生自动氧化生成二硫化合物C.为抗心律失常药为抗心律失常药D.为血管紧张素转化酶抑制剂，用于治疗高血为血管紧张素转化酶抑制剂，用于治疗高血压症压症E.有类似蒜的特臭，在水中可溶解有类似蒜的特臭，在水中可溶解782.常用的抗心绞痛药物类型有常用的抗心绞痛药物类型有A.硝酸酯硝酸酯 B.钙拮抗剂钙拮抗剂C.-受体阻断剂受体阻断剂 D.-受体激动剂受体激动剂E.-受体阻断剂受体阻断剂