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1、第一章第一章 总论总论掌握：药物毒理学的性质与任务。掌握：药物毒理学的性质与任务。熟悉：药物毒性的类别。熟悉：药物毒性的类别。了解：药物毒性作用的机制。了解：药物毒性作用的机制。学习要求学习要求一、药物毒理学的发展史（一）古代药物毒理学（一）古代药物毒理学（二）近代药物毒理学（二）近代药物毒理学（三）现代药物毒理学（三）现代药物毒理学（一）古代药物毒理学（一）古代药物毒理学观察并记录观察并记录雏形雏形（二）近代药物毒理学（二）近代药物毒理学著名的瑞士毒理学家著名的瑞士毒理学家Paracelsus西班牙医生西班牙医生Orfila实验生理学家实验生理学家Magendie1934年我国的要理学家陈克
2、恢年我国的要理学家陈克恢（三）现代药物毒理学（三）现代药物毒理学20世纪世纪50年代年代7080年代年代1975年管理毒理学应运而生年管理毒理学应运而生二、药物毒理学的性质与任务二、药物毒理学的性质与任务（一）药物毒理学的定义（一）药物毒理学的定义（二）药物毒理学的研究内容（二）药物毒理学的研究内容（一）药物毒理学的定义（一）药物毒理学的定义 药物毒理学（药物毒理学（drug toxicology)：是研究是研究药物对生命有机体有害作用的科学。药物对生命有机体有害作用的科学。研究人类在应用药物防病治病过程中，药物研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，不
3、可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的科学。的科学。包括新药临床前安全性评价，临床试验包括新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。及临床合理用药等方面。有毒有毒（toxic)toxic)：毒性毒性（toxicity)toxicity)：靶部位靶部位（target site)target site)：靶组织靶组织（targettarget tissuetissue）：）：靶器官靶器官（target organ)ta
4、rget organ)：直接的毒性作用：直接的毒性作用：间接的毒性作用：间接的毒性作用：有关定义有关定义三、药物毒理学研究的领域和任务三、药物毒理学研究的领域和任务1 1、描述性毒理学、描述性毒理学考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。2 2、机制毒理学、机制毒理学通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生
5、理通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。3 3、应用毒理学、应用毒理学法医毒理学法医毒理学,临床毒理学临床毒理学,环境毒理学环境毒理学,职业毒理学职业毒理学药物毒理学的基本目的：药物毒理学的基本目的：认识并掌握药物的毒性作用，为临床安认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；全用药提供科学依据；以在用药过程中避免或减轻这些有毒作以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。用的发生。药物毒理学的任务：药物毒理学的任务：包括临床毒理学、新药临床试验、药物流包括临床毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究的
6、任务。行病学研究的任务。四、药物毒性作用类别四、药物毒性作用类别毒物毒物（人工制造的）（人工制造的）与毒素与毒素（天然产生的）（天然产生的）分类方法：分类方法：靶器官靶器官（肝（肝,肾肾,造血系统）造血系统）用途用途（药物（药物,化妆品化妆品,溶剂溶剂,食品添加剂）食品添加剂）来源来源（动物（动物,植物）植物）毒性作用毒性作用（致癌（致癌,致畸致畸,致突变）致突变）作用机制作用机制（巯基抑制剂（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）高铁血红蛋白形成剂）量反应量反应 量效关系：量效关系：药物的毒性效应与剂量在药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为量效关系。一定范围内成比例，称为量效关系。量反应：
7、量反应：毒性效应的强弱呈连续增减毒性效应的强弱呈连续增减的量变，称为量反应。例：的量变，称为量反应。例：心率快慢等。心率快慢等。S型曲线：型曲线：药物浓度对数浓度药物浓度对数浓度(横横)和毒性效应和毒性效应(纵纵)作图；作图；中段斜率陡中段斜率陡毒性效应剧烈；毒性效应剧烈；中段斜率平坦中段斜率平坦毒性效应缓和；毒性效应缓和；质反应质反应 质反应：质反应：毒性效应以全或无、阴性或毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。例：死亡与阳性等表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。生存、惊厥与不惊厥。毒性效应的强弱以阳性率表示；毒性效应的强弱以阳性率表示；S型曲线：型曲线：对数剂量或浓度
8、对数剂量或浓度(横横)和累和累加阳性率加阳性率(纵纵)作图；可以看出半数效应作图；可以看出半数效应浓度或剂量浓度或剂量。半数有效量（半数有效量（median effective dose,ED50）：能引起能引起50%的动物或实验标的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。本产生反应的浓度或剂量。半数致死量（半数致死量（median effective dose,LD50）：能引起能引起50%的动物死亡的浓的动物死亡的浓度或剂量。度或剂量。治疗指数：治疗指数：TI=LD50/ED50ED50（median effective dose）:LD50（median lethal dose）:药物实验动
9、物的药物实验动物的LD50和和 ED50的比值称为的比值称为治疗指数（治疗指数（therapeutic index,TI），），用用以表示药物的安全性。以表示药物的安全性。有效量曲线和致死量曲线的斜率不一有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以样时，以TI评价药物的安全性并不可靠。评价药物的安全性并不可靠。安全范围（安全范围（margin of safety）：）：ED99LD1（或或ED95LD5）之间的距之间的距离。值越大越安全。离。值越大越安全。安全范围安全范围六、药物毒性作用类别六、药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应（adverse reaction)：凡凡是不符合用药目的并为病
10、人带来不适或是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为痛苦的有害反应统称为药物不良反应药物不良反应。包括：副反应、后遗效应、停药反应、包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；癌性、致畸性、致突变性；毒性作用毒性作用:是药物不良反应的一部分，往往是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄是药物固有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现的危害性反应。积过多是体现的危害性反应。在一般情况下是可以预知的，但在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。不一定是可以避免的。变态反应和特异质反
11、应也归属于变态反应和特异质反应也归属于药物毒性作用。药物毒性作用。药源性疾病药源性疾病:drug induced disease 少数较严重的不良反应较难恢复，少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。成为药源性疾病。如：庆达霉素引起的神经性耳聋，如：庆达霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。肼屈嗪引起的红斑狼疮。药物毒性作用类别药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应副副反反应应后后遗遗效效应应停停药药反反应应毒毒性性反反应应变变态态反反应应特特异异质质反反应应毒性作用毒性作用致致癌癌性性致致畸畸性性致致突突变变性性药源性疾病药源性疾病药物不良反应药物不良反应 （ADRADR）：（
12、adverse drug reactions,adverse drug reactions,简称简称ADRADR）；凡是不符合用药目的并为病人凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为带来不适或痛苦的有害反应统称为药药物不良反应物不良反应 。不良反应不良反应/副作用副作用/毒性反应毒性反应/毒性作用毒性作用 一种药物常有多种作用，一种药物常有多种作用，在正常剂在正常剂量情况下量情况下出现与用药目的无关的反应称出现与用药目的无关的反应称为副作用（为副作用（side effectside effect）。一般说来，）。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，副作用比较轻微，多为
13、可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。痉挛时，心悸、口干成为副作用。副作用副作用毒性反应毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。蓄积过多时才出现的反应。药物引致的药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或毒性反应
14、所造成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。身不愈。毒性毒性作用：作用：包括包括毒性反应毒性反应和其他几种反和其他几种反应。应。在治疗剂量下不出现，仅在剂量过在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。多时才出现的反应。例：利福平例：利福平 一般是可以预知的，是应该避免的。一般是可以预知的，是应该避免的。（一）毒性反应（一）毒性反应(toxic reaction)从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用包括以下几种：包括以下几种：毒性
15、作用毒性作用 急性毒性损害：循环、呼吸及神经急性毒性损害：循环、呼吸及神经 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌新药临床前评价的作用：新药临床前评价的作用：急性毒性试验：治疗指数、急性毒性试验：治疗指数、对机体的可能损害；对机体的可能损害；慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、损害可逆性。损害可逆性。治疗指数小的几类药物：治疗指数小的几类药物：洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗（胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫痫药（苯妥英
16、钠）、抗高血压药（痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（b b受受体阻断剂）体阻断剂）（二）变态反应（二）变态反应(allergic reaction)机体对药物的不正常免疫反应，非肽机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应。也称过敏经过敏化过程而发生的反应。也称过敏反应反应(hypersensitive reaction)。特点：因药因人而异，与药物效应及特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无关，用药理拮抗药解救无效。剂量无关，用药理拮抗药解救无效。反应：反应：皮疹、皮炎、支气管哮喘、皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏性血
17、小板减少、肝肾功能损害、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休克，严重的可致死。过敏性休克，严重的可致死。过敏物质：过敏物质：药物本身或代谢物或杂药物本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物的青霉质。例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。皮肤过敏试验：皮肤过敏试验：有作用，但有局限。有作用，但有局限。询问过敏史。慎用易引起变态反应的询问过敏史。慎用易引起变态反应的药物。药物。新药临床研究新药临床研究可以发现一些有可以发现一些有变态变态反应反应的药物，但由于种属差别，有局的药物，但由于种属差别，有局限性。限性。常选常选豚鼠豚鼠作实验动物。
18、作实验动物。（三）（三）特异质反应特异质反应（idiosyncrasy）用药者有先天性遗传异常，对某些药用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常所致。与常人不同。药理遗传异常所致。特点：与药物的固有药理作用基本一特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。致、严重程度与剂量成比例。抗疟药伯氨喹引起葡萄糖抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。血症。（四）致癌性（四）致癌性（carcinogenesis）属于长期用药产生的毒性
19、：属于长期用药产生的毒性：遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物致癌致癌 可以是迟发效应：可以是迟发效应：己烯雌酚己烯雌酚胚胎胚胎20-30年年阴道癌阴道癌参见第参见第21页页 图图1-4 已被列入致癌物或能致癌物的有：已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、已有致癌报道：已有致癌报道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。氯贝丁酯、煤焦油软
20、膏。（五）生殖毒性和发育毒性（五）生殖毒性和发育毒性(reproductive and developmental toxicity）生殖毒性：生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。统产生的毒性。发育毒性：发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。别是药物的致畸毒性。多代生殖毒性评价：多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生涉及药物对子代生殖系统的影响。殖系统的影响。（六）致突变与遗传毒性（六）致突变与遗传毒性(mutagenesis and genetic to
21、xicity)药物损伤遗传物质而发生突变作用，药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性）的影响（致畸毒性）。染色体畸变（数目及形态）；染色体畸变（数目及形态）；遗传物质损伤（碱基取代和移码突遗传物质损伤（碱基取代和移码突变）变）突变的后果突变的后果损害细胞损害细胞排除。排除。DNA损害损害血液系统疾病、血液系统疾病、癌变（致癌毒性）癌变（致癌毒性）畸变畸变（致畸毒性）（致畸毒性）损害细胞损害细胞成活。成活。速发性毒性作用：速发性毒性作用：治疗过程中，给药治疗过程中，给药后不久出现的。后不久出现的。迟发性毒性作用：迟发性毒性作用：给药后很久才出现给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。的。如乙烯雌酚。可逆性毒性效应：可逆性毒性效应：停药或减量后可以停药或减量后可以逐渐减轻消失。逐渐减轻消失。不可逆性毒性效应：不可逆性毒性效应：一旦出现，就不一旦出现，就不可逆转。可逆转。局部毒性作用：局部毒性作用：全身毒性作用：全身毒性作用：