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1、EBEB病毒感染病毒感染Epstein-Epstein-BarrvirusinfectionBarrvirusinfection一、一、EBV EBV 概述概述oEBEB病毒是病毒是双双链链DNADNA病毒，属于病毒，属于疱疹病毒科疱疹病毒科，o人感染人感染EBVEBV后建立后建立终终身潜伏感染，人群感染率超身潜伏感染，人群感染率超过过90%90%。o3-53-5岁岁时时，80.7-100%80.7-100%儿儿童童血血清清EBVEBV阳阳性性转转化化；在在1010岁岁时时，100%100%的的儿儿童血清童血清EBVEBV阳性阳性转转化。化。oEBVEBV是是一一种种重重要要的的肿肿瘤瘤相相关
2、关病病毒毒，与与鼻鼻咽咽癌癌、淋淋巴巴瘤瘤、胃胃癌癌、移移植植后后淋淋巴巴增增殖殖症症等等多多种种肿肿瘤瘤的的发发生生密密切切相相关关，全全世世界界受受EBVEBV相相关关肿肿瘤瘤影响的人口达到影响的人口达到1%1%。一、病毒结构一、病毒结构 二、传播途径二、传播途径o1、经口密切传播、经口密切传播o2、飞沫传播、飞沫传播o3、输血传播、输血传播三、感染机制三、感染机制o目前还未完全阐明目前还未完全阐明o主要感染主要感染B细胞细胞o一般认为一般认为EBV通过相关病毒蛋白吸附于通过相关病毒蛋白吸附于B细细胞表面，从而感染并转化胞表面，从而感染并转化B细胞。转化后的细胞。转化后的B细胞引起细胞引起
3、CTL的免疫应答。的免疫应答。CTL的过度免的过度免疫应是临床发病的主要原因。疫应是临床发病的主要原因。oEB病毒仅能在病毒仅能在B淋巴细胞中增殖，可使其转化，能长期传代。淋巴细胞中增殖，可使其转化，能长期传代。o被病毒感染的细胞具有被病毒感染的细胞具有EBV的基因组，并可产生各种抗原，已的基因组，并可产生各种抗原，已确定的有：确定的有：EBV核抗原（核抗原（EBNA）早期抗原（早期抗原（EA），），膜抗原（膜抗原（MA）衣壳抗原（衣壳抗原（VCA），），淋巴细胞识别膜抗原淋巴细胞识别膜抗原(LYDMA）o人体感染人体感染EBV后能诱生后能诱生抗抗EBNA抗体，抗抗体，抗EA抗体，抗抗体，抗V
4、CA抗抗体及抗体及抗MA抗体。抗体。o抗抗MA抗原的抗体能中和抗原的抗体能中和EBV。o上述体液免疫系统能阻止外源性病毒感染，却上述体液免疫系统能阻止外源性病毒感染，却不能消灭病毒的不能消灭病毒的潜伏感染潜伏感染。o细胞免疫细胞免疫(如如T淋巴细胞的细胞毒反应淋巴细胞的细胞毒反应)对病毒活化的对病毒活化的“监视监视”和和清除转化的清除转化的B淋细胞起关键作用。淋细胞起关键作用。四、免疫性四、免疫性五、五、EBVEBV所致疾病所致疾病谱谱p一一)急急性性EB病病毒毒感感染染 唯唯一一由由病病毒毒直直接接引引起起的的疾疾病病。儿儿童童多多见见，重症，重症预预后不佳，急性起病，病程后不佳，急性起病，
5、病程1月内，主要包括：月内，主要包括：1 传传染性染性单单核核细细胞增多症（胞增多症（infectious mononucleosis,IM）IM+噬噬血血淋淋巴巴细细胞胞增增生生症症 (EBV+HLH)，重重症症IM,爆爆发发性性IM,致致死死性性IM 2 急性重型急性重型EB感染感染+噬血淋巴噬血淋巴组织细组织细胞增生症胞增生症（HLH）p二二）慢慢性性活活动动性性EBV感感染染（chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV）发发病病1月以上月以上p三三）EBV 相相关关淋淋巴巴组组织织细细胞胞增增殖殖性性症症（Epstein-Barr
6、viurs-associated lymphoproliferative disorders,EBV+LPD）发发病病3月以上月以上 系系统统性表性表现现，多器官受，多器官受损损并并渐渐加重加重 包括：包括：p1 1）.EBV+BEBV+B细细胞胞-LPD-LPD:淋淋巴巴瘤瘤样样肉肉芽芽肿肿，EBV+EBV+免免疫疫缺缺陷陷相相关关LPD,LPD,CAEBV-BCAEBV-B细细胞胞型型，老老年年性性EBV+LPD;EBV+LPD;p2).EBV+T/NK2).EBV+T/NK细胞细胞-LPD-LPD:CAEBV-T/NKCAEBV-T/NK细胞型细胞型，种痘样水疱病，蚊叮超敏反应等；，种痘
7、样水疱病，蚊叮超敏反应等；p按发展进程分三级：按发展进程分三级：1 1级级 增生性疾病增生性疾病 2 2级级 交界性疾病交界性疾病 3 3级级 肿瘤性疾病肿瘤性疾病p四）明确命名的四）明确命名的EB相关相关肿肿瘤：瘤：局部局部发发病病渐渐波及全身波及全身 结结外外NK/T淋淋巴巴细细胞胞瘤瘤，侵侵袭袭性性NK细细胞胞白白血血病病，霍霍奇奇金金淋淋巴巴瘤瘤，burkitt淋淋巴巴瘤瘤，胃胃腺腺癌癌，肺肺癌癌，乳乳癌癌，大大肠癌肠癌，胸腺瘤，胆管癌，平滑肌瘤，肝肉瘤等，胸腺瘤，胆管癌，平滑肌瘤，肝肉瘤等 五五)其它疾病其它疾病 恶性组织细胞增生症恶性组织细胞增生症 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 川
8、崎病川崎病 肾小球肾炎、肾病综合征、肾小球肾炎、肾病综合征、病毒性心肌炎、心包炎、病毒性心肌炎、心包炎、急性特发性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血急性特发性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血 多发性硬化症、多发性硬化症、病毒性脑炎、格林病毒性脑炎、格林-巴利综合征、巴利综合征、呼吸系统感染等疾病。呼吸系统感染等疾病。慢性活慢性活动动性性EBEB病毒感染病毒感染(CAEBV)CAEBV)o慢性活慢性活动动性性EBEB病毒感染病毒感染是一种少是一种少见见的的发发生在无明确免疫缺陷个体生在无明确免疫缺陷个体的的综综合征合征，临临床表床表现现多种多多种多样样，其病理改，其病理改变变几乎可涉及到各个器几乎
9、可涉及到各个器官。官。o主要表主要表现现：EBVEBV感染后出感染后出现现慢性或复慢性或复发发性性传单样传单样症状症状，伴随，伴随EBVEBV抗抗体的异常改体的异常改变变或或病毒病毒载载量的升高量的升高。o病程中可出病程中可出现严现严重的或致死的并重的或致死的并发发症。在症。在亚亚洲国家洲国家(日本日本)多多见见(重重型型)，西方国家少，西方国家少见见（轻轻/中中）。）。CAEBV发发病机制病机制o尚不清楚。异常的病毒复制和受尚不清楚。异常的病毒复制和受EBVEBV感染感染细细胞的偏离正胞的偏离正常常轨轨迹的增生可能是迹的增生可能是该该病的双重病因。病的双重病因。1.1.病毒本身病毒本身2.2
10、.机体免疫机体免疫 CAEBVCAEBV患者患者EBVEBV特异性特异性CTLCTL的功能是下降的的功能是下降的3.3.EBVEBV感染淋巴感染淋巴细细胞的克隆性胞的克隆性4.4.EBVEBV感染的感染的细细胞胞类类型型 CAEBVCAEBV的的发发病关病关键键是是EBVEBV感染感染T TNKNK细细胞，且感染胞，且感染细细胞克隆增生。胞克隆增生。CAEBV临临床表床表现现1.1.发热发热(92.7(92.7):):可呈可呈现现低低热热、中等度、中等度热热及高及高热热，合并，合并HLHHLH时时常常高常常高热热不退不退2.2.肝肝脏肿脏肿大大(79.3(79.3)，脾，脾脏肿脏肿大大(73.
11、2(73.2)；3.3.肝功能异常肝功能异常(67.1(67.1)，血小板减少症，血小板减少症(45.1(45.1)；4.4.贫贫血血(43.9(43.9)；5.5.淋巴淋巴结结病病(40.2(40.2)；6.6.蚊虫蚊虫过过敏敏(32.9(32.9)：主要表主要表现为现为蚊虫叮咬后局部皮肤的蚊虫叮咬后局部皮肤的红红斑、水疱及斑、水疱及溃溃疡疡形成，并且伴有高形成，并且伴有高热热；7.7.皮疹皮疹(25.6(25.6)，皮肤牛痘，皮肤牛痘样样水疱水疱(9.8(9.8)；8.8.腹泻腹泻(6.1(6.1)及及视视网膜炎网膜炎(4.9(4.9)。9.9.其中其中4242的患者曾有的患者曾有过过IM
12、IM或或类类似似IMIM症状症状合并症合并症p噬血淋巴噬血淋巴细细胞增生症胞增生症(HLH)(24.4(24.4):):表表现为现为高高热热、肝脾、肝脾淋巴淋巴结肿结肿大、黄疸、肝功能异常、血大、黄疸、肝功能异常、血细细胞减少及凝血病，胞减少及凝血病，骨髓及淋巴骨髓及淋巴结结中可中可发现发现吞噬吞噬红细红细胞及有核血胞及有核血细细胞的胞的现现象。象。p心肌炎、冠脉瘤心肌炎、冠脉瘤(21(21)，肝，肝脏脏衰竭衰竭(18(18)，恶恶性淋巴瘤性淋巴瘤(16(16)，间质间质肺炎肺炎(12(12)，CNSCNS浸浸润润(7(7)，还还可并可并发肾发肾功能不全功能不全,唾液腺炎，葡萄膜炎等。唾液腺炎
13、，葡萄膜炎等。p另有主要表另有主要表现为现为激素依激素依赖赖的炎症性的炎症性肠肠病的病的报报道。道。五、五、实验实验室室检查检查(一般一般检查检查)(1)(1)外周血象外周血象：外周血：外周血一系或多系减少一系或多系减少，其中以，其中以HB(71.1%)HB(71.1%)和和PLT(50%PLT(50%以以上上)减少多减少多见见。(2)(2)肝功能：肝功能：转转氨氨酶酶升高升高(90(90以上以上)。其他。其他较较常常见见的有高胆的有高胆红红素血症素血症(主要是主要是间间接胆接胆红红素升高素升高为为主主)、白蛋白降低、高甘油三、白蛋白降低、高甘油三酯酯血症。血症。(3)(3)凝血功能：凝血功能
14、：有凝血功能障碍有凝血功能障碍时时表表现为现为PTPT延延长长、APTTAPTT延延长长、纤维纤维蛋白蛋白原下降、原下降、D-D-二聚体升高等。二聚体升高等。(4)(4)骨髓骨髓检查检查：多数骨髓象正常多数骨髓象正常。如并。如并发发HLHHLH，有明，有明显组织细显组织细胞增多伴胞增多伴噬血噬血现现象。象。五、五、实验实验室室检查检查(一般一般检查检查)(5)(5)影像学影像学检查检查：X X线线胸片胸片检查检查可可见间质见间质性改性改变变、胸腔、胸腔积积液。腹部液。腹部B B超可超可发现发现腹腔腹腔积积液、胆囊壁增厚和液、胆囊壁增厚和肾脏肾脏增大。增大。头颅头颅CTCT、磁共振表、磁共振表现
15、为现为陈陈旧性或活旧性或活动动性感染灶，有性感染灶，有脑实质脑实质出血、萎出血、萎缩缩、水、水肿肿，白，白质质和灰和灰质质有局灶性有局灶性损损害，髓鞘形成障碍和害，髓鞘形成障碍和脑实质钙脑实质钙化等表化等表现现。(6)6)组织组织病理学病理学检查检查：针对针对受累器官受累器官(尤其是淋巴尤其是淋巴结结和肝和肝脏脏)进进行行组织组织病病理学理学检查检查非常重要，可除外非常重要，可除外恶恶性性肿肿瘤，瘤，还还可以找到病原体感染的可以找到病原体感染的证证据。据。五、五、实验实验室室检查检查(病毒学病毒学检查检查)oEBVEBV血清学抗体血清学抗体检测检测五、五、实验实验室室检查检查(病毒学病毒学检查
16、检查)五、五、实验实验室室检查检查(病毒学病毒学检查检查)pEBV-DNAEBV-DNA、RNARNA检测检测:(1)(1)PCRPCR测测定外周血血定外周血血浆浆中中EBVEBV游离游离DNADNA拷拷贝贝数即病毒数即病毒载载量量较较EBVEBV抗体滴抗体滴度度对临对临床床诊诊断及病情断及病情监测监测更有意更有意义义。该该指指标标10102 2.5.5 拷拷贝贝数数u ug g DNADNA作作CAEBVCAEBV的的诊诊断断标标准准。病毒。病毒载载量量还还与疾病的与疾病的严严重度及死亡率呈重度及死亡率呈正相关正相关。(2)(2)在活在活检组织检组织中中(肝肝脏脏、淋巴、淋巴结结和和脑脑等等
17、)原位原位杂杂交交检测检测含含EBVEBV编码编码小小RNARNA的的细细胞胞(EBERsEBERs)，即，即EBER-lEBER-l阳性阳性细细胞胞(3)Southern(3)Southern杂杂交在交在组织组织或外周血中或外周血中检测检测出出EBV-DNAEBV-DNA。(4)(4)用免疫用免疫组组化和化和(或或)免疫印迹法在受累免疫印迹法在受累组织组织中可中可检测检测到潜伏蛋白到潜伏蛋白或或的的产产物。物。六、六、诊诊断断标标准准OkanoOkano等等20052005年提出了年提出了CAEBVCAEBV的的诊诊断建断建议议指南（日本）：指南（日本）：(1)(1)持持续续或或间间断断IM
18、IM样样症状症状(2)(2)异常的异常的EBVEBV抗体滴度，抗体滴度，抗抗VCAVCA和抗和抗EAEA的抗体滴度升高的抗体滴度升高和和(或或)受累受累组织组织和外周和外周血中血中检测检测到到EBVEBV基因基因组组的升高的升高(3)(3)慢性疾病无法用其他疾病解慢性疾病无法用其他疾病解释释的。的。诊诊断断CAEBVCAEBV必必须满须满足上述所有指足上述所有指标标，并且在疾病，并且在疾病过过程中可以出程中可以出现现噬血淋巴噬血淋巴组织组织细细胞增生症、胞增生症、T TNKNK淋巴增殖性疾病或淋巴瘤，某些患者表淋巴增殖性疾病或淋巴瘤，某些患者表现为现为皮肤皮肤损损害。害。指南中不再指南中不再强
19、强调调病程大于病程大于6 6个月。指出抗个月。指出抗EBVEBV抗体抗体(抗抗VCAVCA和抗和抗EA)EA)增高，但增高，但VCA-IgGlVCA-IgGl：640 640 和和 EA-IgG1 EA-IgG1：160160 即可，同即可，同时时推荐了推荐了检测组织检测组织、外周、外周血中血中EBV-DNAEBV-DNA、RNARNA和和组织组织病理学、免疫学等病理学、免疫学等实验实验室方法室方法七、治七、治疗疗1.1.应应用阻碍用阻碍DNADNA多聚多聚酶酶合成的合成的药药物：物：如阿昔洛如阿昔洛韦韦、阿糖腺苷、更昔洛、阿糖腺苷、更昔洛韦韦、类类固醇等以抑制病毒复制。固醇等以抑制病毒复制。
20、2.2.细细胞因子胞因子：具有抗病毒作用及抗：具有抗病毒作用及抗肿肿瘤活性；增瘤活性；增强强杀伤细杀伤细胞和胞和NKNK细细胞的活性，有助于恢复患儿的免疫功能，清除胞的活性，有助于恢复患儿的免疫功能，清除EBVEBV及及EBVEBV感染感染细细胞，胞，对对免疫缺陷者可免疫缺陷者可选选用用3.3.肾肾上腺皮上腺皮质质激素或丙种球蛋白激素或丙种球蛋白4.4.抗抗肿肿瘤瘤药药物物5.5.早期早期积积极治极治疗疗并并发发症症七、治七、治疗疗6.6.免疫重建：免疫重建：骨髓移植骨髓移植为彻为彻底治底治疗疗本病的根本方法，但治本病的根本方法，但治疗疗相关毒相关毒性大，性大，对对化化疗疗失失败败者有效。者有
21、效。7.7.单单克隆抗体治克隆抗体治疗疗 输输注自体注自体EBVEBV特异性特异性CTLCTL细细胞取得了一定效果，被胞取得了一定效果，被认为认为是安全、有效的治是安全、有效的治疗轻疗轻中度中度CAEBVCAEBV的治的治疗疗方法。方法。8.8.肝脾明肝脾明显肿显肿大大时时，治，治疗疗将有一定将有一定难难度。度。对对脾功能亢脾功能亢进进引起全血引起全血细细胞减少或肝功能障碍不断胞减少或肝功能障碍不断进进展展时时，脾切除脾切除术术可望改善全身状可望改善全身状态态。目前尚无令人目前尚无令人满满意的治意的治疗疗措施，最好的治措施，最好的治疗疗是控制疾病是控制疾病进进展展,尚未形成尚未形成规规律性的治律性的治疗疗策略策略 。八、八、预预后后 无无论论成人或儿童，成人或儿童，CAEBVCAEBV预预后均不好，尤其是后均不好，尤其是出出现严现严重合并症特重合并症特别别是血小板减少者及是血小板减少者及发发病年病年龄龄在在8 8岁岁以上者以上者预预后更差，半数以上从首后更差，半数以上从首发发症状出症状出现现后后5 5年内因年内因严严重并重并发发症死亡。症死亡。病例