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1、第三章第三章 药物的药物的杂质杂质检检查查第一节第一节 概述概述第二节第二节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法第三节第三节 特殊杂质特殊杂质的的检查方法检查方法第三章第三章1第一节第一节 概述概述第三章第三章一一.药物的纯度概念与要求药物的纯度概念与要求1.药物的纯度与杂质药物的纯度与杂质2.药物的纯度：指药物的纯净程度。药物的纯度：指药物的纯净程度。药物的杂质：任何影响药品纯度的物质。药物的杂质：任何影响药品纯度的物质。2n2.控制药物中杂质的意义控制药物中杂质的意义n研究发现，药物在临床使用中产生的不良反应除了与研究发现，药物在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有
2、时也药品中存在的杂药品本身的药理活性有关外，有时也药品中存在的杂质也有很多关系。质也有很多关系。n例如：青霉素类抗生素例如：青霉素类抗生素-聚合物聚合物-引起的过敏反应引起的过敏反应n所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全，所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全，合理的限度范围之内，将关系到药品的质量可控性和合理的限度范围之内，将关系到药品的质量可控性和安全性安全性3第三章第三章第一节第一节 概述概述评定药物的纯度：综合考虑药物的评定药物的纯度：综合考虑药物的性状、性状、杂质检查杂质检查和含量测定。和含量测定。杂质检查杂质检查 是控制药物纯度非常重是控制药物纯度非常重要的方面。
3、要的方面。药物的纯度检查也称为杂质检查。药物的纯度检查也称为杂质检查。4第一节第一节概概述述3.药用规格与试剂规格药用规格与试剂规格共同点：共同点：均规定所含杂质的均规定所含杂质的种类种类和和限量限量.不同点：不同点：a.符合纯度要求的药品为药用规格符合纯度要求的药品为药用规格,主要从主要从b.用药用药安全安全、有效有效和对药物和对药物稳定性稳定性等方面等方面c.考虑考虑,只有合格品和不合格品只有合格品和不合格品.5第三章第三章第一节 概 述药物的纯度要求b.化学试剂的规格化学试剂的规格是从杂质可能引是从杂质可能引起的化学变化对起的化学变化对使用的影响使用的影响加以规定加以规定,它不考虑杂质对
4、生物体的生理作用及毒它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用副作用.化学试剂化学试剂一般分为一般分为4 4个等级个等级基准基准试剂、优级纯或特种试剂试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色光谱纯、色谱纯谱纯)、分析纯和化学纯、分析纯和化学纯6第三章第三章第一节 概 述例如：硫酸钡（例如：硫酸钡（BaSO4）试剂规格试剂规格 对酸溶性钡盐不做检查对酸溶性钡盐不做检查.检查：检查：氯化物、铁、灼烧失重等氯化物、铁、灼烧失重等药用规格药用规格 如存在酸溶性如存在酸溶性钡盐则导致钡盐则导致 医疗事故医疗事故.检查：检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等酸溶性钡盐、重金属、砷盐等 化学试剂不能代替药品使用化学试剂不
5、能代替药品使用7第三章第三章第一节第一节概概述述二二.杂质的来源与种类杂质的来源与种类药品质量标准中杂质系指在按照国家有药品质量标准中杂质系指在按照国家有关药品监督管理部门依法批准的规定工艺和关药品监督管理部门依法批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原料带入的杂质，或者贮存过程中产生的杂原料带入的杂质，或者贮存过程中产生的杂质。质。杂质的主要来源：杂质的主要来源：生产过程中引入生产过程中引入贮存过程中产生贮存过程中产生8第一节第一节概概述述5.合成工艺中使用的设备、器皿可能合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属、砷盐等。引入重金属、砷盐
6、等。1.合成工艺中未反应完全的原料、合成工艺中未反应完全的原料、合成中间体、副产物等；合成中间体、副产物等；2.生产制剂中原辅料带入的杂质生产制剂中原辅料带入的杂质3.低效、无效以及有毒异构体和多晶型低效、无效以及有毒异构体和多晶型4.残留的试剂及有机溶剂；残留的试剂及有机溶剂；（一）一）生产过程中引入的杂质生产过程中引入的杂质9第三章第三章第一节第一节概概述述例：例：阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得+乙酰化不完全乙酰化不完全水杨酸水杨酸(杂质杂质)10第三章第三章制剂过程中可能产生新物质制剂过程中可能产生新物质如：如：制备过程中加热灭菌制备过程中加热灭菌盐酸普鲁卡因注射剂
7、盐酸普鲁卡因注射剂 进一步脱羧转化进一步脱羧转化对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 苯胺苯胺 引起毒性反应引起毒性反应第一节第一节概述概述11第三章第三章第一节第一节概概述述(1)贮存的条件不当贮存的条件不当(2)包装不当包装不当(二）二）贮藏过程中引入的杂质贮藏过程中引入的杂质12第三章第三章第一节第一节概概述述13第三章第三章第一节第一节概概述述例例2：四环素在酸性条件下可发生差向异构四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应化反应,生成差向四环素生成差向四环素(毒性高、活性低毒性高、活性低)14第三章第三章第一节第一节概概述述v药药品品质质量量标标准准中中的的杂杂质质不不包包括括变变更更生生产产工工艺
8、艺或或变变更更原原辅辅料料而产生的新的杂质；而产生的新的杂质；v不不包包括括掺掺入入或或污污染染的的外外来来物物质质注意的几点问题15第三章第三章按来源可分为按来源可分为一般杂质一般杂质 指指在在多多种种药药物物的的生生产产和和贮贮存存过过程中容易引入的杂质程中容易引入的杂质.如：酸、碱、水分、氯化物、砷盐等。如：酸、碱、水分、氯化物、砷盐等。特殊杂质特殊杂质 指在指在特定特定药物的生产和贮藏过药物的生产和贮藏过程中引入的杂质，包括：程中引入的杂质，包括：化学反应的前化学反应的前体、中间体、付产物和降解产物等体、中间体、付产物和降解产物等。（三）杂质的种类三）杂质的种类16第三章第三章第一节第
9、一节概概述述 必须重视异构体和多晶必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的型对药物有效性和安全性的影响影响.控制药物中低效、无控制药物中低效、无效以及具有毒性的异构体和效以及具有毒性的异构体和多晶型。多晶型。17按理化性质分为按理化性质分为n1.有机杂质有机杂质n工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这里杂质的化学知的、挥发性的或不挥发性的。由于这里杂质的化学结构一般与活性成分相似或具渊源关系，故通常又称结构一般与活性成分相似或具渊源关系，故通常又称为有关物质。为有关物质。n2.无机杂质无机杂质n指在原料
10、药剂制剂生产或传递中产生的杂质，这些杂指在原料药剂制剂生产或传递中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其他残留的金属、无机盐、助滤剂、化剂、重金属、其他残留的金属、无机盐、助滤剂、活性碳等。活性碳等。18n3.残留溶剂n指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。n4.对映异构体19第三章第三章1杂质限量杂质限量 在在不不影影响响药药物物疗疗效效、稳稳定定性性及及不不发发生生毒毒性性的的前前提提下下,药药物物中中所所含含杂质的最大允许量杂质的最大允许量.百分之几表示百分之几表示(%)百万分之几表示百万分之几表
11、示(ppm)限量表示方限量表示方法法三三.杂质的限量杂质的限量20第三章第三章2杂质限量检查方法杂质限量检查方法v对照法对照法v灵敏度法灵敏度法v比较法比较法杂质限量的控制方法分为：限量杂质限量的控制方法分为：限量检查法，杂质含量测定法（外标检查法，杂质含量测定法（外标法）法）21操作操作:平行原则平行原则.管管2（对照管）（对照管）管管1（样品管）（样品管）第三章第三章取一定量被检取一定量被检杂质的标准溶液杂质的标准溶液与一定量与一定量供试品供试品在在相同条件相同条件下处理后下处理后,比较反应结果比较反应结果,判断供试液中所含杂质是否符合规定判断供试液中所含杂质是否符合规定.（1）对照法）对
12、照法22 在供试品溶液中加入一定量的试在供试品溶液中加入一定量的试剂剂,在试验条件下反应在试验条件下反应,不得出现正反不得出现正反应，判断供试品中杂质是否符合规定。应，判断供试品中杂质是否符合规定。第三章第三章 如：纯化水中氯化物的检查如：纯化水中氯化物的检查 5滴 1mL（2）灵敏度法）灵敏度法23 取一定量供试品取一定量供试品,在规定条件下测定在规定条件下测定待检杂质的参数（吸光度，薄层斑点，峰待检杂质的参数（吸光度，薄层斑点，峰面积等）面积等）与规定限量比较与规定限量比较,判断供试品判断供试品中杂质限量是否符合规定中杂质限量是否符合规定.第三章第三章（3）比较法）比较法24例：肾上腺素中
13、酮体的检查例：肾上腺素中酮体的检查 第三章第三章供试品液供试品液(2.0mg/ml)盐酸溶液盐酸溶液样品样品 (0.05mol/L)A A310nm310nm规定：规定：A A310nm310nm0.050.0525例如：对照法写成：例如：对照法写成：3限量计算公式限量计算公式第三章第三章26n对于制剂，杂质限量表示为标示百分含对于制剂，杂质限量表示为标示百分含量，如盐酸普鲁卡因注射液中，对氨基量，如盐酸普鲁卡因注射液中，对氨基苯甲酸的限量是不低于标示量的苯甲酸的限量是不低于标示量的1.2%。27注意注意:单位是否统一单位是否统一 供试品取量部分还是整体供试品取量部分还是整体 已知其中三个量可
14、计算另一个量已知其中三个量可计算另一个量第一节第一节概概述述杂质的限量杂质的限量第三章第三章28例例1.1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对照品溶液对照品溶液:标准标准NaClNaCl溶液溶液(1010 gClgCl-/ml)/ml)方法：取方法：取5.0ml5.0ml同法操作比较同法操作比较,浊度不得更大浊度不得更大.计算：氯化物限量是多少计算：氯化物限量是多少(%)(%)？第一节第一节概概述述杂质的限量杂质的限量第三章第三章29规定：含重金属规定：含重金属百万分之五百万分之五(5ppm)(5ppm)计算：应取标准铅溶液计算：应取标准铅溶液(10(10 gPb/ml)g
15、Pb/ml)多少多少mlml？例例2.葡萄糖中重金属的检查葡萄糖中重金属的检查第三章第三章方法方法：30一一氯氯化化物物检检查查法法第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 1.原理原理 利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应酸银反应,生成氯化银白色浑浊液生成氯化银白色浑浊液,与一与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较的氯化银浑浊程度比较,浊度不得更大浊度不得更大.Cl-+Ag+H+AgCl第三章第三章312操作方法操作方法样品管对照管 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章葡萄糖中氯化物检查
16、葡萄糖中氯化物检查1.0mL用水稀释至用水稀释至50mL6.0mL0.60g0.01%(浓度：浓度：10 gCl/ml)一一氯氯化化物物检检查查法法32 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查3.3.结果观察方法结果观察方法 黑色的背景上黑色的背景上 自上而下的观察自上而下的观察对照管样品管334注意事项及讨论注意事项及讨论1)平行试验平行试验2)加稀硝酸的目的加稀硝酸的目的3)氯化物的最适检测浓度范围氯化物的最适检测浓度范围4)放置放置5min的目的的目的5)供试品溶液有色时的处理方法供试品溶液有色时的处理方法6)有机药物中有机氯杂质有机药物中有机氯杂质7)排除主药的干扰排除主药的干扰
17、第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章34供试品溶液有色时的处理方法供试品溶液有色时的处理方法内消色法内消色法如氯法齐明（棕红色）中氯化物的检查如氯法齐明（棕红色）中氯化物的检查.第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章 除去样品除去样品中的氯中的氯35n在碱性溶液中加热使水解，使有机氯杂质形成氯化物，再依法检查。药物中有机氯杂质药物中有机氯杂质36排除主药的干扰n碘中氯化物和溴化物的检查碘中氯化物和溴化物的检查n取本品取本品1.0g，置乳钵中，分次加水，置乳钵中，分次加水40ml研细研细后，过滤，过滤中加少量锌粉使褪色；分取溶后，过滤，过滤中加少量锌粉使褪色；分
18、取溶液液10ml，依次缓缓加氨试液，依次缓缓加氨试液5ml与硝酸银试与硝酸银试液液5ml，放置，放置5分钟，过滤，滤液移至分钟，过滤，滤液移至50ml纳纳氏比色管中，加水使成氏比色管中，加水使成40ml，滴加硝酸使遇，滴加硝酸使遇石蕊试纸显中性反应后，再加硝酸石蕊试纸显中性反应后，再加硝酸1ml与水适与水适量使成量使成50ml，与对照液比较，不得更浓。，与对照液比较，不得更浓。37 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二重重金金属属检检查查法法重重金属系指在实验条件下能与硫金属系指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质质.如：如：Ag、Pb
19、、Hg等等.重金属存在影响药物的稳定性及重金属存在影响药物的稳定性及安全性安全性.铅易在体内积蓄中毒铅易在体内积蓄中毒,以以Pb为代表为代表.第三章第三章1.重金属的概念重金属的概念38 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二重重金金属属检检查查法法 适用于溶于水、稀酸和乙醇的适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物药物.第三章第三章第一法第一法硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法39 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二重重金金属属检检查查法法1原原理理混悬液混悬液混悬液混悬液40 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查甲管乙管丙管2操作方法操作方法41n判断结果：判断结果：n当丙管的颜色不
20、浅于甲管时，乙管的颜色当丙管的颜色不浅于甲管时，乙管的颜色不得深于甲管。不得深于甲管。n当丙管的颜色浅于甲管时，应取样按第二当丙管的颜色浅于甲管时，应取样按第二法重新检查法重新检查。n如在甲管中滴加稀焦糖溶液或其它无干扰如在甲管中滴加稀焦糖溶液或其它无干扰的有色溶液，仍不能使颜色一致时，应取的有色溶液，仍不能使颜色一致时，应取样按第二法检查。样按第二法检查。42 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查3.结果观察：结果观察：对照管样品管43 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二重重金金属属检检查查法法标准铅溶液浓度标准铅溶液浓度硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液溶液的溶液的pH供试品溶
21、液有颜色时的处理供试品溶液有颜色时的处理干扰物的排除方法干扰物的排除方法第三章第三章4讨论讨论44 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二重重金金属属检检查查法法标准铅溶液浓度标准铅溶液浓度适宜目视比色的浓度范围适宜目视比色的浓度范围:每每27ml溶液中含溶液中含10g20g相当于：相当于：铅标准溶液含铅标准溶液含Pb2+10 g/ml：12ml第三章第三章45 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二重重金金属属检检查查法法硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液H2S试液：恶臭和毒性试液：恶臭和毒性；不稳定；不稳定；易被空气氧化而析出硫；浓度难以控制易被空气氧化而析出硫；浓度难以控制.第
22、三章第三章改用硫代乙酰胺为显色剂改用硫代乙酰胺为显色剂（95版版药典）药典）硫代乙酰胺在实验条件下水解硫代乙酰胺在实验条件下水解产生产生H2S,与重金属离子反应与重金属离子反应.46 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二重重金金属属检检查查法法pH在在3.03.5时时,呈色较完全呈色较完全.酸度增大酸度增大,呈色变浅甚至不呈色呈色变浅甚至不呈色.第三章第三章溶液的溶液的pH对于金属离子与硫化对于金属离子与硫化氢呈色影响较大氢呈色影响较大.溶液的溶液的pH47 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二重重金金属属检检查查法法供试品溶液有颜色时的处理供试品溶液有颜色时的处理第三章第
23、三章a.外调色法外调色法b.内消色法内消色法48 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二重重金金属属检检查查法法干扰物的排除方法干扰物的排除方法干扰：弱酸性溶液中干扰：弱酸性溶液中Fe3+氧化氧化H2S析出析出S,产生混浊影响检查产生混浊影响检查.供试品中微量高价供试品中微量高价Fe3+存在存在第三章第三章如：如：葡萄糖酸亚铁中重金属的检查葡萄糖酸亚铁中重金属的检查.排除：排除：加入加入抗坏血酸抗坏血酸使使Fe3+还原为还原为Fe2+.49 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二重重金金属属检检查查法法1.原理原理供试品先炽灼破坏后供试品先炽灼破坏后,使有机结使有机结合的重金属
24、游离合的重金属游离,再按再按第一法第一法检查检查.第三章第三章第二法第二法 炽灼后硫代乙酰胺法炽灼后硫代乙酰胺法适用于含芳环、杂环以及不溶适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇的有机药物于水、稀酸、乙醇的有机药物.50 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二重重金金属属检检查查法法2.操作操作第三章第三章缓缓炽灼缓缓炽灼放冷放冷H2SO40.5-1.0ml供试品供试品炭化炭化加热加热HNO3500-600H2SO4除尽除尽放冷放冷完全灰化完全灰化蒸干蒸干HCl2ml水水15ml中性中性甲管甲管蒸干蒸干氨试液氨试液按照第一法操作按照第一法操作51n供试品试液供试品试液蒸干蒸干加醋酸盐
25、缓冲液加醋酸盐缓冲液+水水微热溶解后微热溶解后移至乙管移至乙管n加标准铅溶液加标准铅溶液+水水乙管乙管n甲管显示的颜色不得深于乙管甲管显示的颜色不得深于乙管52 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二重重金金属属检检查查法法a.H2SO4炭化使有机结合的金属释放；炭化使有机结合的金属释放；并成硫酸盐并成硫酸盐第三章第三章3.讨论讨论b.HNO3使得到残渣进一步氧化，使得到残渣进一步氧化，破坏完全；要除尽氧化氮。破坏完全；要除尽氧化氮。c.炽灼温度严格控制：炽灼温度严格控制：500-600；d.HCl使使重金属变成可测定的盐酸盐。重金属变成可测定的盐酸盐。53 第二节第二节 一般杂质的检
26、查一般杂质的检查二二重重金金属属检检查查法法e.NH3T.S（用酚酞）中和多余的盐用酚酞）中和多余的盐酸；酸；第三章第三章3.讨论讨论f.含钠盐或氟的有机药物在炽灼时含钠盐或氟的有机药物在炽灼时改用铂坩埚或硬质玻璃改用铂坩埚或硬质玻璃(玛瑙玛瑙)蒸蒸发皿发皿.如：盐酸氟奋乃静中重金属检查如：盐酸氟奋乃静中重金属检查54 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二重重金金属属检检查查法法 第三章第三章第三法第三法 硫化钠法硫化钠法显色剂黄棕黑1.原理原理55 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二重重金金属属检检查查法法 适用于难溶于稀酸但能溶于适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液的药物
27、碱性溶液的药物 如：磺胺类与巴比妥类药物如：磺胺类与巴比妥类药物第三章第三章56 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查二二重重金金属属检检查查法法 3.讨论讨论Na2S对玻璃有腐蚀性对玻璃有腐蚀性,久置产生絮状物久置产生絮状物,应临用新应临用新配配.第三章第三章2.方法方法57 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查(二二)白田道夫法白田道夫法(一一)古蔡氏法古蔡氏法(三三)Ag-DDC法法第三章第三章三三砷砷盐盐检检查查法法58 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查三三砷砷盐盐检检查查法法(一一)古蔡氏法（古蔡氏法（Gutzeit）1.原原理理试纸试纸砷斑砷斑新生态的新生态的
28、H59 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章C三三砷砷盐盐检检查查法法2.2.装置装置测砷瓶测砷瓶A导气管导气管B具孔塞具孔塞CAB6080mm60 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查3操作操作供标61 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查4.讨讨论论1)试剂的作用试剂的作用a.KI的作用的作用还原剂：还原剂：As5+As3+第三章第三章三三砷砷盐盐检检查查法法 As5+生成生成AsH3的反应速度的反应速度As3+,KI使使As5+As3+,增大增大AsH3的生成速度的生成速度.62 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章三三砷砷盐盐检检查查法法
29、.(As5+As3+)加快反应速度加快反应速度b.酸性SnCl2的作用63第三章第三章 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查三三砷砷盐盐检检查查法法.将将I2再还原为再还原为I-，促进促进AsH3不断不断生成生成+I-稳定的络离子稳定的络离子+64 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章三三砷砷盐盐检检查查法法H2阻碍酸与锌粒反应阻碍酸与锌粒反应Zn超电压超电压0.70vSn超电压超电压0.50vSnCl2.SnCl2与与Zn粒表面形成粒表面形成Zn-Sn齐齐起去极化作用起去极化作用,使氢气均匀而使氢气均匀而连续地发生连续地发生.65 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质
30、的检查第三章第三章三三砷砷盐盐检检查查法法c.PbAcPbAc2 2棉花的作用棉花的作用 排除硫化物的干扰排除硫化物的干扰66 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查a.供试品是硫化物供试品是硫化物,亚硫酸盐亚硫酸盐,硫代硫酸盐硫代硫酸盐排除方法：加入浓硝酸处理排除方法：加入浓硝酸处理第三章第三章2)干扰物的排除干扰物的排除三三砷砷盐盐检检查查法法67 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查Fe3+能消耗还原剂能消耗还原剂(KI、SnCl2),并能并能氧化砷化氢氧化砷化氢.排除方法排除方法：先加酸性：先加酸性SnCl2试液使试液使Fe3+Fe2+第三章第三章三三砷砷盐盐检检查查法法b.
31、供试品是铁盐供试品是铁盐(Fe3+)68 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查c.供试品是环状结构的有机药物供试品是环状结构的有机药物形成共价键结合的砷化物形成共价键结合的砷化物解决方法解决方法：进行有机破坏：进行有机破坏酸破坏法或碱破坏法酸破坏法或碱破坏法第三章第三章三三砷砷盐盐检检查查法法69 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查碱破坏法碱破坏法a加入氢氧化钙加入氢氧化钙500-600 C灼烧灼烧例：酚磺酞例：酚磺酞b加入无水碳酸钠碱融加入无水碳酸钠碱融例：苯甲酸钠例：苯甲酸钠第三章第三章三三砷砷盐盐检检查查法法酸破坏法酸破坏法加稀硫酸与溴化钾溴试液加稀硫酸与溴化钾溴试液例：葡
32、萄糖中砷盐检查例：葡萄糖中砷盐检查70 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查3)古蔡氏古蔡氏法特点法特点优点：灵敏度高优点：灵敏度高(1 gAs)缺点：缺点：Sb干扰（干扰（100 g无干无干扰）扰）第三章第三章三三砷砷盐盐检检查查法法71 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章三三砷砷盐盐检检查查法法(二二)白田道夫法白田道夫法对含锑药物中砷盐的检查对含锑药物中砷盐的检查不能不能用古蔡氏法用古蔡氏法,需需用白田道夫法用白田道夫法.72 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章三三砷砷盐盐检检查查法法1.原原理理2As 3+3SnCl2+6HCl 2As +
33、3SnCl4+6H+棕棕褐色褐色SnCl2在在HCl中能将砷盐还原为棕中能将砷盐还原为棕褐色的褐色的胶态砷胶态砷,与一定量的标准砷溶与一定量的标准砷溶液按同法处理后进行比较液按同法处理后进行比较,判断供试判断供试品中砷盐的限量品中砷盐的限量.73 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查2.白田道夫法的特点白田道夫法的特点优点：优点：不受不受Sb干扰干扰缺点：缺点：灵敏度低灵敏度低20 gAs2O3/10ml加入少量加入少量HgCl2,灵敏度提高灵敏度提高至至2 gAs2O3（1.5 gAs）/10ml.第三章第三章三三砷砷盐盐检检查查法法74 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查(三
34、三)二乙基二硫代氨基甲酸银法二乙基二硫代氨基甲酸银法(Ag-DDC法法)silverdiethyldithiocarbamate第三章第三章本法不仅用于砷盐的限量检查本法不仅用于砷盐的限量检查,而且而且可用作微量砷盐的含量测定可用作微量砷盐的含量测定.75 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查第三章第三章1.原原 理理第一步第一步：同：同古蔡氏法古蔡氏法生成生成砷化氢砷化氢第二步第二步：砷化氢还原砷化氢还原Ag-DDC溶液溶液,产生产生红色红色的的胶胶态银态银.目视比色法目视比色法仪器分析仪器分析510nmAgDDC溶液溶液76 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查2.Ag-DDC
35、法的特点法的特点a灵敏度高灵敏度高0.5 gAs/30mlb可目视或仪器测定可目视或仪器测定,还可定量还可定量cSb干扰小（干扰小（500g）第三章第三章三三砷砷盐盐检检查查法法77 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四铁铁盐盐检检查查法法第一法第一法 硫氰酸盐法硫氰酸盐法1.原理原理铁盐在铁盐在盐酸酸性溶液盐酸酸性溶液中与中与硫氰酸铵硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁生成红色可溶性硫氰酸铁配离子配离子,与一定量标准铁溶液用同与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜色进行比较法处理后所呈的颜色进行比较.第三章第三章78 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查四四铁铁盐盐检检查查法法第三
36、章第三章2.操作操作4ml25mld.HCl 30%硫氰酸铵硫氰酸铵过过硫酸铵硫酸铵50mgH2O50mlH2O样品样品标准溶液标准溶液?供试液管与对照液管颜色供试液管与对照液管颜色不一致怎么办不一致怎么办?79 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查六六炽炽灼灼残残渣渣检检查查法法1、炽灼残渣定义、炽灼残渣定义有机药物挥发性无机药物炭化分解高温炽灼非挥发性无机杂质的硫酸盐80 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查2.方法方法缓缓加热缓缓加热放冷放冷H2SO40.5-1.0ml供试品供试品炭化炭化700800H2SO4除尽除尽干燥器干燥器称重称重完全灰化完全灰化700800干燥器干燥
37、器称重（恒重）称重（恒重）0.5hr81 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查恒重：恒重：两次炽灼的重量差异两次炽灼的重量差异 0.3mg,炽灼至恒重的第二次称重炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼应在继续炽灼30分钟后进行。分钟后进行。残渣残渣%=100%灰分供试品灰分灰分=残渣及坩埚重残渣及坩埚重-空坩埚重空坩埚重82n问题：如果残渣需进行重金属检查问题：如果残渣需进行重金属检查需加热温度是多少？需加热温度是多少？83 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查七七干干燥燥失失重重1、定义：药物在规定条件下，经、定义：药物在规定条件下，经干燥后所减失的量。干燥后所减失的量。干燥至恒重：
38、两次干燥后的重量差异干燥至恒重：两次干燥后的重量差异 0.3mg,第二次称重应在实验条件下第二次称重应在实验条件下继续干燥继续干燥1hr后进行。后进行。减失重量减失重量供试品重供试品重100%干燥失重干燥失重84 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查七七干干燥燥失失重重2、干燥失重的内容物干燥失重的内容物：水分、挥发性：水分、挥发性物质等。物质等。3、测定方法、测定方法1)常压恒温干燥法：常压恒温干燥法：一般烘箱，一般烘箱，105干燥至恒重。适用干燥至恒重。适用于受热稳定的药物。于受热稳定的药物。85 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查七七干干燥燥失失重重 2)干燥剂干燥法：干燥
39、剂干燥法：3)常用干燥剂：变色硅胶、常用干燥剂：变色硅胶、P2O5、硫酸适用于受热分解或易挥发硫酸适用于受热分解或易挥发的药物。的药物。3)减压干燥法与恒温减压干燥法：用减减压干燥法与恒温减压干燥法：用减压干燥器、恒温减压干燥箱。压干燥器、恒温减压干燥箱。适用于适用于mp较低，受热不稳定，水分较低，受热不稳定，水分难除掉。难除掉。86 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 在程序控制温度的情况下在程序控制温度的情况下,测定测定物质的物理、化学变化与温度关系物质的物理、化学变化与温度关系的一类仪器分析方法的一类仪器分析方法.研究药物的多晶型、纯度、热研究药物的多晶型、纯度、热稳定性等稳定性
40、等 七七干干燥燥失失重重4)热分析法热分析法87 (一一)热重分析法（热重分析法（TGATGA）(二二)差示热分析法（差示热分析法（DTADTA）(三三)差示扫描量热法（差示扫描量热法（DSCDSC）88 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查八八水水分分测测定定法法Ch.P收载测定药物水分方法有：收载测定药物水分方法有：费休氏法和甲苯测定法费休氏法和甲苯测定法费休氏法可准确测定药物中的费休氏法可准确测定药物中的结晶水、吸附水和游离水。结晶水、吸附水和游离水。应用具有应用具有内酰胺和酰胺内酰胺和酰胺结构的药物及有引湿性的药物。结构的药物及有引湿性的药物。891.原理：原理：2.计算计算供试
41、品水分的含量供试品水分的含量90A-供试品所消耗费休氏试液的体积（供试品所消耗费休氏试液的体积（ml）B-为空白所消耗费休氏试液的体积（为空白所消耗费休氏试液的体积（ml）F-为每为每1ml费休氏液相当于水的重量费休氏液相当于水的重量（mg）W-为供试品的重量为供试品的重量91讨论：讨论：1.1.费休氏试液中无水吡啶、无水甲费休氏试液中无水吡啶、无水甲醇的作用。醇的作用。2.2.加入无水吡啶能定量地吸加入无水吡啶能定量地吸收产物收产物HIHI和和SOSO3 3使反应向正方向进使反应向正方向进行行;无水甲醇使硫酸酐吡啶稳定无水甲醇使硫酸酐吡啶稳定922.F2.F值用一定量的水标定值用一定量的水标
42、定;3.3.终点指示终点指示:碘颜色的变化（淡黄碘颜色的变化（淡黄红棕色），永停滴定法红棕色），永停滴定法93 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 九九残残留留溶溶剂剂测测定定法法药物中的残留溶剂系指在原料药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程使用的，但在工艺过程中未备过程使用的，但在工艺过程中未能除去的有机溶剂。能除去的有机溶剂。Ch.P2005采用采用GC法检查法检查残留有机溶剂残留有机溶剂94对三类有机溶剂规定了限量对三类有机溶剂规定了限量1 1、色谱条件：、色谱条件：采用的色谱柱：填充柱采用的色谱柱：填充柱 毛细管柱毛细管柱
43、95检测器：检测器：火焰离子化检测器（火焰离子化检测器（FID)FID)电子捕获检测器电子捕获检测器(ECD)(ECD)前者是常用的，对含碳氢的有机化合物；前者是常用的，对含碳氢的有机化合物；后者对含卤素的残留溶剂。后者对含卤素的残留溶剂。962.2.系统适应性实验系统适应性实验理论板数：填充柱大于理论板数：填充柱大于10001000 毛细管柱大于毛细管柱大于50005000分离度大于分离度大于1.51.5重复性重复性:n=5:n=5，内标法内标法 RSD 5RSD 5 外标法外标法 RSD 10RSD 1097 第二节第二节 一般杂质的检查一般杂质的检查 八八有有机机残残留留溶溶剂剂1)溶液
44、直接进样法溶液直接进样法2)毛细管顶空进样法毛细管顶空进样法3)毛细管顶空进样程序升温法毛细管顶空进样程序升温法v适用于挥发性大的组分；适用于挥发性大的组分；v样品处理简单，可避免供试品中非样品处理简单，可避免供试品中非挥发性组分对色谱柱的污染。挥发性组分对色谱柱的污染。3.进样方法：进样方法：98恒温水浴样品瓶99 第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查第三章第三章特殊杂质特殊杂质是指在该药物生产和贮藏过程中是指在该药物生产和贮藏过程中,根据其生产方法、工艺条件及药物本根据其生产方法、工艺条件及药物本身结构性质可能引入的身结构性质可能引入的特有杂质特有杂质.阿司匹林阿司匹林水杨酸水杨酸盐酸普
45、鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液对氨基对氨基苯甲酸苯甲酸100特殊杂质的检查法特殊杂质的检查法二、光谱分析法二、光谱分析法一、色谱分析法一、色谱分析法 第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查三、物理分析法三、物理分析法四、化学分析法四、化学分析法101色谱法色谱法(一一)薄层色谱法薄层色谱法(TLC)(二二)高效液相色谱法高效液相色谱法(HPLC)(三三)气相色谱法气相色谱法(GC)（四）毛细管电泳法（四）毛细管电泳法（HPCE）一色色谱谱法法 第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查102根据药物与杂质对吸附剂的根据药物与杂质对吸附剂的吸附或对展开剂的解析能力不吸附或对展开剂的解析能力不同同(R
46、f值的差异值的差异),加以分离和检加以分离和检查查.一色色谱谱法法 第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查(一一)薄层色谱法薄层色谱法(TLC)103 一色色谱谱法法 第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查本法灵敏、简便、快速；本法灵敏、简便、快速；不需特殊的设备、费用低；不需特殊的设备、费用低；分离和鉴定同步进行分离和鉴定同步进行.1.TLC法特点法特点104 一色色谱谱法法我国药典我国药典2005年版一部年版一部1146个品种中薄层色谱鉴别方法个品种中薄层色谱鉴别方法1532项。项。第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查1052.2.薄层色谱法应用薄层色谱法应用1)1)杂质对照品法杂质对照
47、品法适用于杂质已知并有杂质适用于杂质已知并有杂质对照品的情况对照品的情况.方法方法根据杂质限量根据杂质限量,取供试品取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液溶液和一定浓度的杂质对照品溶液,分别点于同一薄层板上展开分别点于同一薄层板上展开,定位后定位后进行检查进行检查.第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查 一色色谱谱法法106例：盐酸左旋咪唑中的例：盐酸左旋咪唑中的“噻噻唑盐酸盐唑盐酸盐”检查检查供试品溶液：取本品配成供试品溶液：取本品配成0.10g/ml杂质对照品溶液：杂质对照品溶液：0.50mg/ml吸取上述两种溶液各吸取上述两种溶液各0.5l点于同一硅胶点于同一硅胶G板板展开剂：甲苯甲醇冰
48、醋酸展开剂：甲苯甲醇冰醋酸(45:8:4)显色剂：碘蒸汽显色剂：碘蒸汽判断：供试品中与对照品相应的斑点判断：供试品中与对照品相应的斑点 对照品斑点对照品斑点 第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查一色色谱谱法法107 第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查 一色色谱谱法法适用于杂质的结构不能确定或适用于杂质的结构不能确定或无杂质对照品的情况无杂质对照品的情况.要求供试品与所验杂质对显色要求供试品与所验杂质对显色剂所显颜色相同，灵敏度接近。剂所显颜色相同，灵敏度接近。2)2)供试品溶液自身稀释对照法供试品溶液自身稀释对照法108例：双氢青蒿素中例：双氢青蒿素中“有关物质有关物质”检检查查供试液供
49、试液:用三氯甲烷配成：用三氯甲烷配成：20mg/ml对照液对照液:0.4mg/ml(供试液稀释供试液稀释50倍倍)判断判断:供试液的杂质斑点数供试液的杂质斑点数 1个个,且供试液的杂质斑点颜色且供试液的杂质斑点颜色 对照液主对照液主斑点颜色斑点颜色.第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查1093).3).杂质对照法与供试品溶液自身稀释对杂质对照法与供试品溶液自身稀释对照法并用照法并用 当当药物中存在多个杂质，已知杂质有药物中存在多个杂质，已知杂质有对照品，未知杂质可用供试品溶液自身稀对照品，未知杂质可用供试品溶液自身稀释对照法。释对照法。110 选用质量符合规定的与供试选用质量符合规定的与供试
50、品相同的药物作为对照品品相同的药物作为对照品.第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查4)标准药物对照法标准药物对照法 一色色谱谱法法无无适合的杂质对照品；适合的杂质对照品；杂质斑点颜色与主成分斑点杂质斑点颜色与主成分斑点的颜色有差异，难以判断限量。的颜色有差异，难以判断限量。111 第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查供试液供试液:0.10g/ml（供试品）供试品）对照液对照液:0.10mg/ml(氢溴酸加兰他敏）氢溴酸加兰他敏）判断判断:供试液的杂质斑点供试液的杂质斑点 对照液主对照液主斑点的数目与颜色斑点的数目与颜色.例：氢溴酸加兰他敏中其他生例：氢溴酸加兰他敏中其他生物碱的检查物碱的检