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1、ACS疾病和长期抗血小板治疗疾病和长期抗血小板治疗的病理基础的病理基础杭州市第一人民医院杭州市第一人民医院 王振东王振东病理特点决定病理特点决定ACS极高易损性极高易损性易损性斑块易损性斑块血小板聚集血小板聚集血栓形成血栓形成血管局部血管局部冠脉树冠脉树全身系统全身系统全冠脉易损性全冠脉易损性易损性病人易损性病人易损性斑块是导致易损性斑块是导致ACS的病理基础的病理基础正常正常.斑块破裂斑块破裂.斑块侵蚀斑块侵蚀.钙化结节斑块钙化结节斑块易损性斑块的易损性斑块的3种主要组织学亚型：种主要组织学亚型：伴有血栓性并发症可能性大和进展快的所有类型的动脉粥样硬化斑块均伴有血栓性并发症可能性大和进展快的
2、所有类型的动脉粥样硬化斑块均为为易损性斑块易损性斑块(Vulnerable Plaque)。Naghavi M,Libby P,Falk E,et al.Circulation.2003;108(14):1664-72.ACS患者往往存在全冠脉易损性患者往往存在全冠脉易损性血管内超声血管内超声血管造影血管造影尸检结果尸检结果众多患者的众多患者的冠脉中存在多个冠脉中存在多个易损性斑块易损性斑块Mann et al.Heart.1999.Burke et al.N Engl J Med.1997.炎症因子检测炎症因子检测(MPO*)Goldstein et al.N Engl J Med.2000
3、.Nissen et al.Am J Med.2002.Rioufol et al.Circulation.2002.Buffon et al.N Engl J Med.2002.Naghavi M,Libby P,Falk E,et al.Circulation.2003;108(14):1664-72.*MPO=中性粒细胞髓过氧化物酶易损性病人新概念的建立揭示易损性病人新概念的建立揭示ACS高易损总负荷高易损总负荷易损性病人易损性病人易损性斑块易损性斑块易损性血液易损性血液易损性心肌易损性心肌易于形成血栓易于发生致命性心律失常血栓性并发症可能性大和进展快Naghavi M,Libby P,
4、Falk E,et al.Circulation.2003;108(14):1664-72.Naghavi M,Libby P,Falk E,et al.Circulation.2003;108(14):1772-8.长期长期易损性斑块的形成与发展易损性血液急性期急性期急性发作前急性发作前ACS的持续病理进程的持续病理进程斑块破裂/侵蚀血栓形成血栓形成后急性演变长期内皮功能障碍、炎症反应多个破裂斑块和血栓的持续存在其他因素ACS病程病程血小板参与血小板参与ACS病理各个环节病理各个环节Gawaz M,Langer H,May AE.J Clin Invest.2005;115(12):3378
5、-84.血小板是启动动脉粥样硬化斑块形成的基石血小板是启动动脉粥样硬化斑块形成的基石血小板活化后，粘附于内皮细胞，并分泌CD40L、IL-1刺激内皮细胞分泌，同时趋化白细胞形成炎症环境，致动脉粥样硬化斑块形成血小板活化增加斑块及血液易损性血小板活化增加斑块及血液易损性催化血液凝固血管收缩血块收缩血小板活化血小板活化粘附、聚集释放颗粒分泌细胞因子刺激内皮细胞趋化白细胞激活SMC易形成血栓血栓性并发症可能性大和进展快周玉杰,葛均波,韩雅玲.防栓抗栓现代治疗策略.人民卫生出版社.2006.Badimn L,Vilahur G,Padr T.Rev Esp Cardiol.2009;62(10):11
6、61-78.Libby P,Theroux P.Circulation 2005;111(25);3481-8.血小板在血小板在ACS急性期血栓形成中起关键作用急性期血栓形成中起关键作用周玉杰,葛均波,韩雅玲.防栓抗栓现代治疗策略.人民卫生出版社.2006.Pollack CV Jr,Goldberg AD.J Emerg Med.2008;34(4):417-28.胶原胶原胶原胶原暴露暴露暴露暴露 组织组织组织组织因子因子因子因子血栓血栓血栓血栓斑块破裂斑块破裂斑块破裂斑块破裂内皮损伤内皮损伤内皮损伤内皮损伤血管收缩血管收缩血管收缩血管收缩血小板血小板血小板血小板活化活化活化活化血小板血小板
7、血小板血小板粘附、聚集、释放粘附、聚集、释放粘附、聚集、释放粘附、聚集、释放凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶IIaIIa凝血酶原凝血酶原凝血酶原凝血酶原II II凝血凝血凝血凝血瀑布瀑布瀑布瀑布纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白PF3PF3血流减慢血流减慢血流减慢血流减慢血块收缩血块收缩血块收缩血块收缩坚固坚固坚固坚固血小板参与血栓形成后的急性演变，血小板参与血栓形成后的急性演变，增加增加ACS疾病不稳定性疾病不稳定性血栓演变的影响因素：局部-基质暴露程度-局部血流紊乱-狭窄的程度系统-血小板活化-血栓形成/溶解平衡不稳定动态变化血栓溶解血栓形成溶解/修复溶解/重
8、构再通下游栓塞不完全阻塞完全阻塞Camm AJ.The ESC textbook of cardiovascular medicine.2006.急性期后急性期后ACS的病理基础仍持续存在的病理基础仍持续存在罪犯病罪犯病变/斑斑块非罪犯病非罪犯病变/罪犯病罪犯病变外斑外斑块内皮功能障碍：内皮功能障碍：斑块愈合缓慢斑块愈合缓慢血栓残留血栓残留病变进展病变进展支架置入支架置入溶栓后溶栓后PTCA后后血小板血小板活化、聚集活化、聚集血栓形成血栓形成ACS患者常伴有多个易损和破裂斑块，总易损负荷高，存在患者常伴有多个易损和破裂斑块，总易损负荷高，存在长期再发风险长期再发风险溶栓后罪犯病变愈合缓慢溶栓后
9、罪犯病变愈合缓慢Van Belle E,Lablanche JM,Bauters C,et al.Circulation.1998;97:2633.血管镜检查距MI发作时间MI后1个月总体情况1-10天11-30天斑块性质(不稳定)复杂+溃烂形态(%)黄色(%)467665815479血栓残留存在比例(%)突向管腔(%)7936754377-血管镜检查血管镜检查AMI患者梗死相关斑块的演变情况患者梗死相关斑块的演变情况(N=56)，72%行溶栓治疗行溶栓治疗MI发作发作1月内斑块不稳定性仍呈上升趋势月内斑块不稳定性仍呈上升趋势至至MI发作发作1个月，仍有个月，仍有54%斑块呈复杂形态，斑块呈复
10、杂形态，79%为黄色斑块，血为黄色斑块，血栓残留率高达栓残留率高达77%DES术后术后2年仍存在内皮覆盖不全及血栓年仍存在内皮覆盖不全及血栓患者比例(%)患者比例(%)血管镜下新生内膜未覆盖血管镜下新生内膜未覆盖(0级级)*比例比例血管镜下腔内血栓演变血管镜下腔内血栓演变Takano M,Yamamoto M,Xie Y,et al.Heart.2007;93(12):1533-6.P=0.29P=0.51*分为0-2级：0-支架梁完全未覆盖；1-薄新生内膜覆盖，支架梁仍可见；2-支架梁不可见，被完全覆盖罪犯病变外破裂斑块罪犯病变外破裂斑块13个月愈合率仅个月愈合率仅30%罪犯病变外破裂斑块数
11、为罪犯病变外破裂斑块数为1.67处处/人人(1-4处处)平均随访平均随访13个月个月，罪犯病变外破裂斑块完全愈合，罪犯病变外破裂斑块完全愈合*率仅率仅30%，其中仍有，其中仍有47%为黄为黄色斑块；提示，斑块愈合非常缓慢，且愈合斑块的重复破裂不能排除色斑块；提示，斑块愈合非常缓慢，且愈合斑块的重复破裂不能排除血管镜所见基线情况(罪犯病变外破裂斑块n=50）平均随访13个月情况愈合斑块(n=15)非愈合斑块(n=35)血栓红色(%)灰白(%)9656400-1001783斑块黄色(%)裂隙(%)碎瓣(%)溃烂(%)92441812470009746116罪犯病变外斑块未行任何介入治疗，ASA+噻
12、氯匹定/西洛他唑治疗至少6个月。*斑块完全愈合的定义为新生内膜覆盖及血栓和复杂斑块(表面不规则，包括裂隙、碎瓣和溃烂)消失Takano M,Inami S,Ishibashi F,et al.J Am Coll Cardiol.2005;45(5):652-8.罪犯病变外破裂斑块罪犯病变外破裂斑块1年内愈合尤其缓慢年内愈合尤其缓慢Takano M,Inami S,Ishibashi F,et al.J Am Coll Cardiol.2005;45(5):652-8.破裂斑块愈合率(%)P=0.044PROSPECT研究：非罪犯病变与罪犯病变的长期研究：非罪犯病变与罪犯病变的长期再发风险相当，
13、尤其在发病后第再发风险相当，尤其在发病后第1年年697例例ACS患者，给予成功的患者，给予成功的PCI和完善的后续治疗，平均随访和完善的后续治疗，平均随访3.4年年，观，观察主要不良心血管事件察主要不良心血管事件*。结果显示，罪犯病变。结果显示，罪犯病变(原始治疗部位原始治疗部位)与非罪犯病与非罪犯病变导致再发事件的概率变导致再发事件的概率相当相当(12.9%vs.11.6%)其中，近其中，近60%再发事件均发生于随访再发事件均发生于随访第第1年年所有再发事件罪犯病变相关再发事件非罪犯病变相关再发事件不确定来源13.2%7.9%6.4%0.9%(年)主要不良心血管事件比例(%)*指心源性死亡、
14、心脏骤停、MI、或因不稳定心绞痛或心绞痛恶化住院Stone GW,Maehara A,Lansky AJ,et al.N Engl J Med.2011;364(3):226-35.PROSPECT研究，是一项前瞻性分析ACS冠状动脉粥样硬化自然进程的研究Jackson SP,Schoenwaelder SM.Nat Rev Drug Discov.2003;2(10):775-89.ACS长期抗血小板治疗至关重要长期抗血小板治疗至关重要血小板的活化和血小板的活化和药物作用机制药物作用机制抗血小板药物可抗血小板药物可通过不同作用机通过不同作用机制协同起效制协同起效长期抗血小板治疗有助于破裂斑块
15、愈合长期抗血小板治疗有助于破裂斑块愈合14例患者，有罪犯病变外破裂斑块例患者，有罪犯病变外破裂斑块28 处，所有患者给予长期他汀和处，所有患者给予长期他汀和抗抗血小板治疗（血小板治疗（ASA+氯吡格雷氯吡格雷9个月，并个月，并ASA 13例及氯吡格雷例及氯吡格雷 1例持例持续单药治疗）续单药治疗），平均，平均IVUS随访时间随访时间22个月，个月，50%斑块愈合。斑块愈合。破裂斑块愈合率50%P=0.0001Rioufol G,Gilard M,Finet G,et al.Circulation.2004;110(18):2875-80.IVUS检测右冠脉第二节段对比，随访19个月证实斑块愈合
16、长期抗血小板治疗可预防斑块进展长期抗血小板治疗可预防斑块进展IVUS随访随访22个月显示，个月显示，ASA+氯吡格雷双联治疗氯吡格雷双联治疗9个月，总体斑块负个月，总体斑块负荷有降低趋势，管腔狭窄改善荷有降低趋势，管腔狭窄改善13%(P=0.056)，其余斑块未出现进展。，其余斑块未出现进展。基线随访基线随访Rioufol G,Gilard M,Finet G,et al.Circulation.2004;110(18):2875-80.61%58%29%22%IVUS检测右冠脉第二节段对比，随访21个月斑块虽未愈合，但未出现进展P=0.056CURE：氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月
17、较单用ASA显著降低不同治疗策略的ACS患者终点事件*发生率CURE.Fox KAA,et al.Circulation.2004;110(10):1202-8.药物治疗血运重建 *终点事件：心血管死亡、心梗、卒中CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者。研究结果显示：氯吡格雷治疗12个月，显著降低不同治疗策略的ACS患者终点事件发生率ASA+氯吡格雷ASA+安慰剂ASA+氯吡格雷ASA+安慰剂累积风险发生率累积风险发生率 累积风险发生率累积风险发生率 PCICABG ASA+氯吡格雷ASA+安慰剂ASA+安慰剂随访时间（月）随访
18、时间（月）随访时间（月）随访时间（月）累积风险发生率累积风险发生率 累积风险发生率累积风险发生率 随访时间（月）随访时间（月）随访时间（月）随访时间（月）ASA+氯吡格雷ASA：阿司匹林300.2015.008.008支架置入后，氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月的患者，死亡、心梗发生率显著低于提前停用氯吡格雷者Faxon DP,et al.Circ Cardiovasc Interv.2012;5:372-380.一项美国研究入组29175名PCI治 疗 患 者，其 中14925（51%）名患者置入DES，14250（49%）名患者置入BMS，旨在研究双抗治疗1年后的获益。研究结果包括
19、复合死亡终点或急性心梗，重新 诊 断 为 需 接 受 血 运 重 建（PCI、CABG）、缺血性卒中、大出血住院。患者被分成2组：阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小 板 治 疗 12个 月 组（n=10095），12个月时停用氯吡格雷改为阿司匹林单药治疗组（n=19080）研究结果显示：相比氯吡格雷治疗12个月的患者，继续使用氯吡格雷治疗12个月以上的患者心梗、死亡发生率显著降低。该研究并未发现延长氯吡格雷治疗会增加大出血发生率 氯吡格雷使用12个月 氯吡格雷使用12个月 发生率（%）发生率（%）DES死亡BMS死亡DES死亡或心梗BMS死亡或心梗时间（月）时间（月）30%27%15%12%300.
20、2015.008.0142014年11月AHA年会公布：双联抗血小板治疗里程碑研究DAPT研究结果Mauri L,et al.NEJM.2014 Dec 4;371(23):2155-66.DES置入后双联抗血小板治疗12个月与30个月比较300.2015.008.015DAPT 实验设计25682例患者排除：2816例患者置入BMS22866例患者置入DES排除：5261例不合格患者 7644例合格但没有被随机化的患者9961例 患 者在 12个 月 时被随机化RASA+噻吩吡啶（n=5020）ASA+安慰剂（n=4941）双联抗血小板治疗DAPT研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲研究，旨
21、在评估支架置入后12个月至30个月双联抗血小板治疗的有效性和安全性。主要疗效终点为随机化治疗期间（12-30个月）支架内血栓累积发病率和主要不良心脑血管事件（复合死亡、心梗或卒中）。主要安全终点为同一时期内中重度出血发生率（根据GUSTO评估标准），出血同时采用BRAC评估标准。研究入组25682名患者，12个月时，共计9961名患者被随机分配到ASA+噻吩吡啶组（n=5020）和ASA+安慰剂组（n=4941）。GUSTO：闭塞动脉链激酶和组织型纤溶酶原激活剂全球应用标准BRAC：出血学术研究联合会标准随访至30个月Mauri L,et al.NEJM.2014 Dec 4;371(23):
22、2155-66.300.2015.008.016DAPT 涉及的支架类型与用药方案DES类型：西罗莫司洗脱支架、佐他莫司洗脱支架、紫杉醇洗脱支架、依维莫司洗脱支架用药方案：噻吩吡啶类：氯吡格雷75mg/天，或普拉格雷10mg/天（60kg以下患者5mg/天）阿司匹林：75-162mg/天Mauri L,et al.NEJM.2014 Dec 4;371(23):2155-66.300.2015.008.018DAPT 入组患者特征两组患者基线特征相似Mauri L,et al.NEJM.2014 Dec 4;371(23):2155-66.300.2015.008.017研究结果显示：DAPT
23、治疗30个月与12个月相比能够使支架内血栓发生率降低71%（0.4%vs 1.4%，P0.001）DAPT30个月较12个月显著降低支架内血栓达71%累积风险（%）登记后时间（月）DAPT12个月DAPT30个月1.4%HR 0.29,95%CI(0.17,0.48)P0.0010.4%71%Mauri L,et al.NEJM.2014 Dec 4;371(23):2155-66.300.2015.008.019研究结果显示：DAPT治疗30个月与12个月相比可进一步减少主要不良心脑血管事件（MACCE）达29%（4.3%vs 5.9%，P0.001）。中重度出血为30个月组2.5%vs.1
24、2个月组1.6%，P=0.001DAPT30个月较12个月进一步减少MACCE风险达29%登记后时间（月）DAPT12个月DAPT30个月5.9%4.3%HR 0.71,95%CI(0.59,0.85)P0.001MACCE：主要严重心脑血管事件累积风险（%）29%Mauri L,et al.NEJM.2014 Dec 4;371(23):2155-66.300.2015.008.020研究结果显示：DAPT治疗30个月与12个月相比可进一步减少主要不良心脑血管事件（MACCE）达29%（4.3%vs 5.9%，P0.001）。中重度出血为30个月组2.5%vs.12个月组1.6%，P=0.0
25、01。GUSTO定义的严重出血无显著增加 单向 P=0.70为非劣性DAPT 12-30个月出血终点出血并发症继续噻吩吡啶治疗（n=4710）安慰剂（n=4649）GUSTO：闭塞动脉链激酶和组织型纤溶酶原激活剂全球应用标准；BRAC：出血学术研究联合会标准Mauri L,et al.NEJM.2014 Dec 4;371(23):2155-66.300.2015.008.021指南推荐的ACS抗血小板治疗方案指南推荐的抗血小板治疗药物 抗血小板治疗为指南推荐的ACS治疗方案之一 如无禁忌症，ACS患者应在阿司匹林基础上联用P2Y12受体抑制剂（I,B）1,2P2Y12受体抑制剂替格瑞洛普拉格
26、雷氯吡格雷1.Amsterdam EA,et al.J Am Coll Cardiol.2014 Dec 23;64(24):e139-228.2.OGara PT,et al.J Am Coll Cardiol.2013;61:e78-140.300.2015.008.023Amsterdam EA,et al.J Am Coll Cardiol.2014 Dec 23;64(24):e139-228.针对UA/NSTEMI患者 如无禁忌证，所有NSTE-ACS患者应在阿司匹林基础上联用P2Y12受体抑制剂维持治疗至少12个月。P2Y12受体抑制剂包括：-氯吡格雷：首负荷剂量300mg，之后75mg/天维持治疗-替格瑞洛：首负荷剂量180mg，之后90mg/次，2次/天维持治疗 对于阿司匹林过敏或胃肠道不耐受患者，使用氯吡格雷代替2014AHA/ACC NSTE-ACS 指南300.2015.008.024OGara PT,et al.J Am Coll Cardiol.2013;61:e78-140.针对STEMI患者行PCI后，应给予阿司匹林+P2Y12受体抑制剂双联抗血小板治疗至少12个月 P2Y12受体抑制剂包括：-氯吡格雷：75mg/天-普拉格雷：10mg/天-替格瑞洛：90mg/次，2次/天2013ACCF/AHA STEMI 指南300.2015.008.025